3н-тіазоло[4,5-b]хінаксолін-2-он, що проявляє антиексудативну дію

Реферат: 3H-тіазоло[4,5-b]хінаксолін-2-он N N H N S O що проявляє антиексудативну дію. UA 90961 U (54) 3Н-ТІАЗОЛО[4,5-b]ХІНАКСОЛІН-2-ОН, ЩО ПРОЯВЛЯЄ АНТИЕКСУДАТИВНУ ДІЮ UA 90961 U UA 90961 U 5 10 15 20 Корисна модель стосується нових хімічних сполук і фармації, зокрема одержання біологічно активних речовин, а саме 3H-тіазоло[4,5-b]хінаксолін-2-ону, що проявляє антиексудативну дію, і може бути використаний в клінічній медицині як нестероїдний протизапальний лікарський засіб. Об'єднання потенціалу двох пріоритетних в медичній хімії гетеросистем (тіазолідинової і хінаксолінової) в одну "матрицю", можна розглядати як системний підхід до пошуку "лікоподібних" молекул. Для тіазоло[4,5-6]хінаксолінів встановлено широкий спектр фармакологічної активності, включаючи протиамебну [1], протизапальну, знеболювальну [2], антибактерійну [3] та антифунгіцидну [4], тому безумовно, що пошук нових лікарських засобів серед вказаного класу сполук є перспективним і актуальним напрямком. Сполука, що заявляється, та її властивості в літературі не описані. В медичній практиці застосовуються нестероїдні протизапальні лікарські засоби, похідні різних класів хімічних речовин, наприклад бутадіон, ібупрофен, аспірин, індометацин та ін. [5]. Зокрема, вольтарен як лікарський засіб за силою протизапальної і анальгетичної дії переважає аспірин, бутадіон та ібупрофен. За ефективністю при ревматизмі та хворобі Бехтерева він не поступається преднізолону та індометацину. Проте вольтарен викликає побічні ефекти: болі в епігастральній області, блювоту, діарею, алергічні реакції. При довготривалому застосуванні характерна ульцерогенна дія і зміни в картині крові. Засіб має протипоказання при виразці 12палої кишки і в перші 3 місяці вагітності. В молекулі об'єкта, що заявляється, міститься тіазолідиновий гетероцикл, тому близьким за складом і будовою до заявленої сполуки є похідне тіазолу - лікарський нестероїдний протизапальний засіб - хлотазол [5] формули: HO Cl N S 25 30 N H Cl Cl . Однак цей лікарський засіб має ряд недоліків, зокрема при його застосуванні спостерігаються шкірно-алергічні реакції, які проходять при відміні хлотазолу. Ще одним недоліком цього препарату є помірна протизапальна, анальгетична і антипіретична активність, що зумовлює обмежене застосування хлотазолу в клініці запальних станів. В основу корисної моделі поставлена задача створення нового нестероїдного протизапального засобу, що має покращені властивості та не викликає побічних явищ. Поставлена задача вирішується синтезом 3Н-тіазоло[4,5-b]хінаксолін-2-ону загальної формули: N N H N S O, 35 40 45 50 що проявляє антиексудативну дію. Синтезована сполука є сірим кристалічним порошком, добре розчинним у ДМФА, ДМСО, розчинах лугів та не розчинним у воді. Для доказу складу і структури синтезованої сполуки були використані відомі фізико-хімічні методи, зокрема ПМР-спектроскопія та елементний аналіз. Одержані результати свідчать про відповідність синтезованої сполуки заявленій. Заявлений 3H-тіазоло[4,5-b]хінаксолін-2-он одержують з високим виходом взаємодією 5ізонітрозо-4-імінотіазолідону-2 з ортофенілендіаміном у середовищі ацетатної кислоти. Антиексудативна активність досліджуваної речовини вивчалась за відомою методикою [6] на карагеніновій моделі запального набряку лапи білого щура. Зазначений експеримент був проведений на нелінійних білих щурах обох статей. Запальний набряк викликали ін'єкцією в асептичних умовах 0,1 мл 2 % розчину карагеніну під апоневроз підошви задньої кінцівки щура. Наявність запальної реакції встановлювали за зміною об'єму кінцівки онкометричним методом до початку досліду та через 4 год. після введення флогогенного агенту. За 0,5 год. до ін'єкції розчину карагеніну тваринам внутрішньочеревно вводили досліджувані речовини в дозі 100 мг/кг маси тварини. Для порівняння в аналогічних умовах вивчали антиексудативний ефект відомих лікарських засобів в середньотерапевтичних дозах: бутадіон - 50 мг/кг, ібупрофен - 50 мг/кг. 1 UA 90961 U 5 Токсикометричні дослідження синтезованої сполуки вивчали за відомою методикою [6]. Речовину вводили в дозах 500, 800, 1000, 1500 мг/кг маси тварини, при одноразовому парентеральному введенні суспензії речовини білим мишам обох статей. Як контроль використовували групу тварин, яким було введено воду очищену. За тваринами спостерігали впродовж 14 днів. У результаті проведених токсикометричних досліджень встановлено, що значення LD 50 дозволяє віднести синтезовану сполуку до V класу безпеки, тобто за ступенем токсичності і небезпеки вона відповідає вимогам до лікарських засобів. Одержані експериментальні результати представлені в Таблиці. 10 Таблиця Фармакологічна активність синтезованих сполук та еталонних препаратів Сполука або еталонний лікарський засіб Бутадіон Ібупрофен N 15 20 25 30 35 40 LD50, мг/кг Показник пригнічення запальної реакції, % 45 40 100 N Доза, мг/кг 50 50 320 48 H N S O Таким чином, сполука, що заявляється, проявляє стійку антиексудативну активність, яка переважає в експерименті відомі нестероїдні протизапальні лікарські засоби при низькому токсикометричному профілі. Для розуміння запропонованої корисної моделі нижче наведено приклад одержання 3Hтіазоло[4,5-b]хінаксолін-2-ону. Синтез 3H-тіазоло[4,5-b]хінаксолін-2-ону. До 0,05 моль 5-ізонітрозо-4-імінотіазолідону-2 додають еквімолярну кількість ортофенілендіаміну та 40 мл ацетатної кислоти. Суміш ретельно перемішують та обережно нагрівають на сітці з оберненим холодильником, спостерігаючи її саморозігрівання. Через 5 хв. проходить екзотермічна реакція з виділенням газів. Обережне нагрівання підтримують протягом 30 хв. Після цього суміш нагрівають на киплячій водяній бані ще 15 хв., охолоджують і виливають у 10-кратний об'єм води. Випадає голкодібний осад. Його висушують спочатку на повітрі, а потім у сушильній шафі при Т 90 °C. Перекристалізовують з ацетатної кислоти. Вихід 60 %. Ттопл. 318 °C. Брутто формула C9H5N3OS. Знайдено, %: N - 20,77; S - 15,71. Вирахувано, %: N - 20,68; S - 15,78. 1 Спектр Н ЯМР (ДМСО-d6, 400 МГц): 7,51 (к, 2Н, J 3,2 Гц, Аr), 7,70 (к, 2Н, J 3,2 Гц, Аr), 9,96 (с, 1H, NH). Джерела інформації: 1. Abid M. Synthesis, characterization and antiamoebic activity of 1-(thiazolo[4,5-b]qmnoxaline-2yl)-3-phenyl-2-pyrazoline derivatives / M. Abid, A. Azam // Bioorg. Med. Chem. Let.-2006. - Vol. 16. P. 2812-2816. 2. Abu-Hashem A.A. Synthesis of some new pyrimido[2',r:2,3]thiazolo[4,5-b]quinoxaline derivatives as anti-inflammatory and analgesic agents / A.A. Abu-Hashem, M.A. Gouda, F.A. Badria // Eur. J. Med. Chem.-2010. - Vol. 45. -P. 1976-1981'. 3. Khan S.A. Synthesis, characterization and in vitro antibacterial activity of new steroidal thiazolo quinoxalines / S.A. Khan, K. Saleem, Z. Khan // Eur. J. Med. Chem.-2007. - Vol. 42. - P.103-108. 4. Antifungal activity of thiazolo[4,5-b]qumoxaline-2-thiones / G.M. Petrova, V.N. Charushin, N.G. Shcherbakova [et al.] // Pharmaceut. Chem. J.-1988. -Vol. 21.-P. 518-520. 5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. В двух томах. Т.1 - Изд. 13-е, новое. Харьков: Торсинг, 1998. - 560с. 6. Стефанов О.В. Доклінічні дослідження лікарських засобів /Методичні рекомендації. - Київ: Авіцена, 2001. - 527с. 45 2 UA 90961 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 3H-тіазоло[4,5-b]хінаксолін-2-он N 5 N H N S O, що проявляє антиексудативну дію. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3