Четвертинні солі 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]-3-(n-алкілметилциклогексиламоній)-2-пропанолу
Номер патенту: 109201
Опубліковано: 27.07.2015
Автори: Короткий Юрій Васильович, Дронова Марія Леонідівна, Смертенко Олена Аронівна, Вринчану Ніна Олексіївна
Формула / Реферат
Четвертинні солі 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]-3-(N-алкілметилциклогексиламоній)-2-пропанолу
,
де R - СН3, Hal - I (III); R - С6Н5СН2, Hal - Сl (IV).
Текст
Реферат: Винахід належить до органічної хімії та медицини, конкретно до нових похідних четвертинних солей 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]-3-(N-алкілметилциклогексиламоній)-2-пропанолу, формули: OH + O N Hal R , де R - СН3, Hal - I (III); R - С6Н5СН2, Hal - Сl (IV), які виявляють антимікробну дію. UA 109201 C2 (12) UA 109201 C2 Запропоновані сполуки за рівнем актибактеріальної активності переважають препарат порівняння хлорамфенікол, а за широтою спектра антимікробної дії - ванкоміцин та флуконазол. OH + O N R Hal UA 109201 C2 Винахід належить до органічної хімії, конкретно до похідних четвертинних солей 1-[4(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]-3-(N-алкілметилциклогексиламоній)-2-пропанолу, з загальною формулою OH + O N Hal R 5 10 15 20 25 30 де R - СН3, Hal-I (III); R - С6Н5СН2, Hal - Сl (IV), які виявляють антимікробні властивості. Запропоновані нові речовини, їх властивості, структура та спосіб одержання в літературі не описані. Проблема терапії інфекційних захворювань стоїть надзвичайно гостро, незважаючи на значні успіхи сучасної медицини у її вирішенні. Це обумовлено, головною мірою, появою не чутливих до хіміотерапевтичних засобів штамів мікроорганізмів. Крім того, останнім часом збільшується кількість інфекцій, викликаних нетиповими збудниками. Ці фактори зумовлюють необхідність подальшого розвитку антимікробних засобів, у тому числі розробки нових сполук з виразною інгібуючою дією. Найближчими аналогами за фармакологічною дією є антибіотик хлорамфенікол - [R-(R*,R*)]2,2-диxлop-N-[2-гiдpoкcи-1-(гiдpoкcимeтил)-2-(4-нiтpoфеніл)етил]ацетамід, флуконазол - 2-(2,4дифторфеніл)-1,3-біс(1н, -1,2,4-триазол-1-іл)-2-пропанол, ванкоміцин - (1S, 2R, 18R, 19R, 22S, 25R, 28R, 40S)-48-{[(2S, 3R, 4S, 5S, 6R)-3-{[(2S, 4S, 5S, 6S)-4-аміно-5-гідрокси-4,6диметилоксан-2-іл]окси}-4,5-дигідрокси-6-(гідроксиметил)оксан-2-іл]окси}-22-(карбамоїлмeтил)5,15-диxлopo-2,18,32,35,37-пeнтaгiдpoкcи-19-[(2R)-4-мeтил-2-(мeтиламіно)пентаамідо]20,23,26,42,44-пентаоксо-7,13-діокса-21,24,27,41,43пентаазоктацикло[26.14.2.23,6.214,17.18,12.129,33.010,25.034,39]пентаконта3,5,8(48),9,11,14,16,29(45),30,32,34,36,38,46,49-пентадекаєн-40-карбоксильна кислота, які широко застосовуються в клініці для лікування інфекцій грибкової та бактеріальної етіології [1, 2]. Задача винаходу - пошук нових речовин, які виявляють антибактеріальну та антифунгальну активність з наступним створенням на їх основі лікарського засобу для терапії хвороб, спричинених мікроорганізмами. Рішення поставленої задачі досягається синтезом солей 1-[4-(1,1,3,3тетраметилбутил)феноксі]-3-(N-алкілметилциклогексиламоній)-2-пропанолу. Зазначені речовини одержують наступним шляхом: OH O + HN O O (I) N (II) OH CH3I O + N I (III) OH C6H5CH2Cl O (IV) 35 1 + N Cl . UA 109201 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 1-[4-(1,1,3,3-Тетраметилбутил)феноксі]-2,3-епоксипропан (І) в спиртовому розчині взаємодіє з N-метилциклогексиламіном, даючи аміноспирт (II), який обробляють при нагріванні в ізопропанолі з галоїдними алкілами (СН3І, С6Н5СН2Сl), одержуючи кінцеві продукти (III, IV). Винахід ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Загальна методика одержання четвертинних солей 1-[4-(1,1,3,3тетраметилбутил)феноксі]-3-(N-алкілметилциклогексиламоній)-2-пропанолу (III, IV) Суміш 2,62 г (0,01 моль) епоксиду (І) та 1,24 г (0,011 моль) N-метилциклогексиламіну в 5 мл ізопропанолу гріють на водяній бані 8 годин. Реакційну суміш випаровують в вакуумі, залишок розчиняють в 5 мл ізопропанолу, додають 10 % надлишок відповідного алкілгалогеніду (СН 3І, С6Н5СН2Сl) гріють на водяній бані 10 годин, ізопропанол та надлишок галоїдного алкілу випаровують в вакуумі. Залишок кристалізують з суміші ацетон/діетиловий етер. 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(N-диметилциклогексиламоній)-2-пропанолйодид (III). Вихід - 3,635 г (64 %). Ттопл. - 114-116 °C. Вираховано, %: С - 59,15; Н - 7,80; I-24,95 %; N-2,46. Знайдено, %: С - 59,13; Н - 7,82; I-24,90 %; N-2,40. ПМР спектр (ДМСО-d6, м. ч. ТМС):0,67 с (9Н, С(СН 3)3); 1,28 с (6Н, 2хСН3); 1,69 с (2Н, СН2); 1,14-2,20 м (10 Н, циклогексилу), 3,05 д (6Н, N(CH 3)2); 3,48 м (3Н, CH2NCH); 3,91-3,95 м (2Н, ОСН2); 4,42 м (1Н, СН); 5,71 д (1Н, ОН); 6,87 д, 7,29 д (4Н, С6Н4). 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(N-метил, N-бензилциклогексиламоній)-2пропанолхлорид (IV). Вихід - 4,01 г (80 %). Ттопл. - 238-241 °C. Вираховано, %: С - 74,15; Н - 9,63; Сl-7,05; N-2,78. Знайдено, %: С - 74,10; Н - 9,60; Сl-7,02; N-2,75. ПМР спектр (ДМСО-d6, м.ч. ТМС): 0,68 с (9Н, С(СН3)3); 1,30 с (6Н, 2хСН3); 1,69 с (2Н, СН2); 1,10-2,20 м (10 Н, циклогексилу), 2,93 с, 3,04 с (3Н, N-CH3); 2,75 м, 3,19 м, 3,71 м (3Н, CH2N-CH); 3,96 м (2Н, ОСН2); 4,41 м (1Н, СН); 4,62 м (2Н, CH 2Ph); 6,02 м, 6,19 м (1H, ОН); 6,86 д, 7,28 д (4Н, С6Н4). Приклад 2. Протимікробна активність похідних четвертинних солей 1-[4-(1,1,3,3тетраметилбутил)феноксі-3]-(N-алкілметилциклогексиламоній)-2-пропанолу. Антимікробну активність сполук та препаратів порівняння оцінювали за показником мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) - найменшої концентрації, при якій пригнічується ріст мікроорганізмів. Дослідження антибактеріальної та протигрибкової дії сполук проводили in vitro методом серійних розведень у рідкому поживному середовищі відносно до умовно-патогенних мікроорганізмів Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida utilis ATCC 22023. Сполуки розчиняли у 10 % розчині диметилсульфоксиду і досліджували в діапазоні концентрацій 50-0,09 мкг/мл. 5 Мікроорганізми вносили у розчини сполук у кількості 10 колонієутворюючих одиниць на 1 мл 6 (бактерії) та 10 грибних елементів на 1 мл (гриби). Культивування проводили при температурі 37 °C протягом 18-20 год. (бактерії) та при 35 °C протягом 24 год. (гриби). Наявність та відсутність росту оцінювали візуально за ступенем мутності середовища у порівнянні з контролем [3, 4]. Отримані дані наведено в таблиці. Таблиця Протимікробна активність похідних четвертинних солей 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]3-(N-алкілметилциклогексиламоній)-2-пропанолу та препаратів порівняння (III, IV). Сполука, препарат IIІ (192) IV (193) Хлорамфенікол [1] Ванкоміцин [1] Флуконазол [2] Е. соlі >20,0 >20,0 2,0-8,0 не діє не діє S. aureus 1,25 1,25 2,0-8,0 0,5-2,0 не діє 2 МІК, мкг/мл P. aeruginosa >20,0 >20,0 не діє не діє не діє С. utilis 0,9 1,85 не діє не діє 1,25 UA 109201 C2 5 10 15 20 Отримані дані свідчать, що сполуки III та IV пригнічують ріст та розмноження золотистого стафілококу та представника дріжджоподібних грибів - С. utilis. МІК відносно S. aureus складає 1,25 мкг/мл, відносно С. utilis-0,9 мкг/мл (сполука III) та 1,85 мкг/мл (сполука IV). Відносно до золотистого стафілококу сполуки практично не поступаються активності препарату порівняння ванкоміцину (МІК - 0,5-2 мкг/мл) та переважають активність хлорамфеніколу (МІК - 2-8 мкг/мл). Ступінь вираженості антифунгального ефекту сполук відносно дріжджоподібних грибів практично не поступається такому препарату порівняння як флуконазол (МІК 0,9 мкг/мл, 1,85 мкг/мл та 1,0-16,0 мкг/мл відповідно). Таким чином, четвертинні солі 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]-3-(Nалкілметилциклогексиламоній)-2-пропанолу виявляють широкий спектр антимікробної дії пригнічують ріст та розмноження грибів та грампозитивних бактерій і за широтою спектра та рівнем активності не поступаються або мають переваги перед референтними препаратами. Джерела інформації: 1. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания МУК 4.2.1890-04 // Клин, микробиол. и антимикроб, химиотерап.-2004. Т. 6, № 4. - С. 306-359. 2. Buchta V. In Vitro Activities of 3-(Halogenated Phenyl)-5-Acyloxyraethyl-2,5-Dihydrofuran-2ones against Common and Emerging Yeasts and Molds / V. Buchta, M. Pour, P. Kubanov // Antimicrob. Agents Chemother.-2004. - Vol. 48, № 3. - P. 873-878. 3. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. - М.: 2002.-375 с. 4. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. - М.: ООО Бином. - Пресс, 2004. - 440с. 25 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Четвертинні солі 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]-3-(N-алкілметилциклогексиламоній)-2пропанолу OH + O N Hal R , 30 де R - СН3, Hal - I (III); R - С6Н5СН2, Hal - Сl (IV). Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3
ДивитисяДодаткова інформація
Автори англійськоюVrynchanu Nina Oleksiivna
Автори російськоюВринчану Нина Алексеевна
МПК / Мітки
МПК: C07C 211/62, C07C 209/16, C07C 215/72, A61K 31/14, C07C 217/54, C07C 209/20, C07C 217/32, C07C 215/68
Мітки: 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]-3-(n-алкілметилциклогексиламоній)-2-пропанолу, четвертинні, солі
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/5-109201-chetvertinni-soli-1-4-1133-tetrametilbutilfenoksi-3-n-alkilmetilciklogeksilamonijj-2-propanolu.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Четвертинні солі 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]-3-(n-алкілметилциклогексиламоній)-2-пропанолу</a>
Попередній патент: Пристрій для транспортування і очистки коренебульбоплодів
Наступний патент: 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(n-бензилгексаметиленіміній)-2-пропанол хлорид
Випадковий патент: Двигун з зовнішнім підводом теплоти