1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(n-бензилгексаметиленіміній)-2-пропанол хлорид

Реферат: Винахід належить до органічної хімії та медицини, конкретно до 1-[4-(1,1,3,3тетраметилбутил)фенокси]-3-(N-бензилгексаметиленіміній)-2-пропанол хлориду, формули: OH O + N Cl , який виявляє антимікробну дію. Запропонована сполука за рівнем активності та широтою спектра дії (антибактеріальна та антифунгальна) значно переважає препарати порівняння цефтазидим, лінезолід та флуконазол (відносно S. aureus та C. utilis) (Таб. 1). UA 109202 C2 (12) UA 109202 C2 UA 109202 C2 Винахід належить до органічної хімії, конкретно до нових похідних арилалкоксіамінопропанолу, а саме до 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фeнoκcи]-3-(Nбeнзилгексаметиленіміній)-2-пропанол хлориду формули: OH + N O 5 10 15 20 Cl , який виявляє антимікробні властивості. Запропонована нова речовина, її властивості, структура та спосіб одержання в літературі не описані. Швидке зростання кількості резистентних штамів збудників інфекційних захворювань, їх розповсюдження та поява хвороб, спричинених новими мікроорганізмами, свідчать про недостатню ефективність сучасної антибіотикотерапії. Одним із шляхів вирішення проблеми є пошук сполук з виразною антибактеріальною та антифунгальною дією та створення на їх основі нових протимікробних засобів. Найближчими аналогами за фармакологічною дією є антибіотик цефтазидим - (6R, 7R, Z)-7(2-(2-амінотіазол-4-іл)-2-(2-карбоксипропан-2-ілоксііміно)ацетамідо)-8-оксо-3-(піридиніум-1ілметил)-5-тіа-1-аза-біцикло[4.2.0]окт-2-ен-2-карбоксилат, флуконазол - 2-(2,4-дифторфеніл)1,3-біс(1н, -1,2,4-триазол-1-іл)-2-пропанол, лінезолід - Ν-[[(5S)-3-[3-фтοр-4-(4-морфолініл)феніл]2-оксо-5-оксазолідиніл]метил]ацетамід, які широко застосовуються в клініці для лікування інфекцій грибкової та бактеріальної етіології [1, 2]. Задача винаходу - пошук нових речовин, які виявляють антибактеріальну та антифунгальну активність з наступним створенням на їх основі лікарського засобу для терапії хвороб, спричинених мікроорганізмами. Рішення поставленої задачі досягається синтезом 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3(N-бензилгексаметиленіміній)-2-пропанол хлориду за схемою: OH O + HN O N O (I) (II) OH ClCH2Ph O + N Cl (III) 25 30 35 . 1-[4-(1,1,3,3-Тетраметилбутил)фенокси]-2,3-епоксипропан (І) в спиртовому розчині взаємодіє з гексаметиламіном, даючи аміноспирт (II), який обробляють при нагріванні в ізопропанолі хлористим бензилом, одержуючи кінцеву сполуку (III). Винахід ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Синтез 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(N-бензилгексаметиленіміній)2-пропанол хлориду. Суміш 2,62 г (0,01 моль) епоксиду (І) та 1,09 г (0,011 моль) гексаметиленаміну в 5 мл ізопропанолу гріють на водяній бані 6-8 год. Реакційну суміш випаровують в вакуумі, залишок розчиняють в 5 мл ацетонітрилу, додають 1,39 г (0,011 мл) хлористого бензилу, гріють на водяній бані 10 год. Реакційну суміш випаровують в вакуумі і кристалізують із суміші ацетон діетиловий етер. Вихід 3,41 г (70 %). Ттопл. 204-206 °C. Вираховано, %: С - 73,81; Η - 9,49; Cl-7,26; Ν - 2,86. 1 UA 109202 C2 5 10 15 20 Знайдено, %: С - 73,67; Η - 9,51; Cl-7,23; Ν - 2,78. ПМР спектр (CDCl3, м. ч., ТМС):0,70 с (9Н, С(СН3)3); 1,33 с (6Н, (СН3)2); 1,70 с (2Н, СH2); 1,512,00 м (8Н, (СH2)4 гексаметіленаміну); 3,45-3,80 м (6Н, N(СН2)3); 3,94 м (2Н, ОСH2); 4,23 м (1H, СН); 4,90 д, 5,18 д (2Н, СH2Рh): 5,05 м (1Н, ОН); 6,80 д, 7,25 д (4Н, С6Н4); 7,45 м, 7,75 д (5Н, С6Н5). Приклад 2. Протимікробна активність 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(Nбензилгексаметиленіміній)-2-пропанол хлориду. Антимікробну активність сполуки та препаратів порівняння оцінювали за показником мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) - найменшої концентрації, при якій пригнічується ріст мікроорганізмів. Дослідження антибактеріальної та протигрибкової дії сполуки проводили in vitro методом серійних розведень у рідкому поживному середовищі выдносно умовно-патогенних мікроорганізмів Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853, Candida utilis ATCC 22023, Candida albicans NCTC 885/653. Сполуку розчиняли у 10,0 % розчині диметилсульфоксиду і досліджували в діапазоні 6 концентрацій 20-0,015 мкг/мл. Мікроорганізми вносили у розчини сполук у кількості 10 колонієутворюючих одиниць на 1 мл (бактерії) та 106 грибних елементів на 1 мл поживного середовища. Культивування проводили при температурі 37 °C протягом 18-20 год. (бактерії) та при 35 °C протягом 24 год. (гриби). Наявність або відсутність росту оцінювали візуально за ступенем мутності середовища у порівнянні з контролем. Отримані дані наведено в таблиці. Таблиця Протимікробна активність 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3- (Nбензилгексаметиленіміній)-2-пропанол хлориду та препаратів порівняння МІК, мкг/мл P. S. Е. С. С. aerugiaureus соlі utilis albicans nosa Сполука, препарат 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3бензилгексаметиленіміній)-2-пропанол хлорид (III) Цефтазидим [1] Лінезолід [1] Флуконазол [2] 25 30 35 40 (N 1,25 15,6 31,2 2,5 1,0