1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(n-бензил-4-метилпіперидиній)-2-пропанолу хлорид

Реферат: Винахід належить до органічної хімії та медицини, конкретно до нової речовини 1-[4-(1,1,3,3тетраметилбутил)фенокси]-3-(N-бензил-4-метилпіперидиній)-2-пропанолу хлорид, яка виявляє антимікробну дію. UA 104048 C2 (12) UA 104048 C2 Запропонована сполука за рівнем антимікробної дії переважає стандартні препарати: ванкоміцин, тетрациклін, цефуроксим. OH O + N CH2Ph Cl UA 104048 C2 Винахід належить до органічної хімії, конкретно до нових похідних арилоксіамінопропанолу, а саме до 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(N-бензил-4-метилпіперидиній)-2-пропанолу хлориду формули: OH O N 15 20 25 30 35 Cl CH2Ph 5 10 + , який виявляє антимікробні властивості. Запропонована нова речовина, її властивості, структура та спосіб одержання в літературі не описані. Для боротьби з бактеріальними інфекціями в медицині використовують антибіотики та антимікробні препарати. Не дивлячись на своєчасне застосування антибактеріальних та антифунгальних препаратів, кількість захворювань, обумовлених патогенними мікроорганізмами, не зменшується. Одна з головних причин їх недостатньої активності формування резистентності у збудників. Необхідно підкреслити, що ці препарати мають побічні ефекти (гепатотоксична дія, вплив на серцево-судинну систему, алергічні реакції) [1, 2, 3]. Вищесказане свідчить про необхідність пошуку нових антимікробних та антифунгальних засобів з високою активністю та широким спектром специфічної дії. Найближчими аналогами за фармакологічною дією є антибіотик ванкоміцин [3S[3R*,6S*(S*),7S*, 22S*,23R*,26R*,36S*,38аS*]]-3-(2-аміно-2-оксоетил)-44-[[2-О-(3-аміно-2,3,6тридезокси-3-С-метил-б-L-ліксогексопіранозил)-β-D-глюкопіранозил]окси]-10,19-дихлоро2,3,4,5,6,7,23,24,25,26,36,37,38,38а-тетрадекагідро-7,22,28,30,32-пентагідрокси-6-[[4-метил-2(метиламіно)-1-оксопентил]аміно]-2,5,24,38,39-пентаоксо-22Н-8,11:18,21-діетено-23,36імінометано)-13,16:31,35-диметено-1Н, 16Н-[1,6,9]-оксадіазациклогексадецино[4,5-m][10,2,16]бензоксадіазациклотетракозин-26-карбонова кислота та тетрациклін - (4S, 4aS, 5aS, 6S, 12аS)4-диметиламіно-1,4,4а, 5,5а, 6,11,12а-октагідро-3,6,10,12,12а-пентагідрокси-6-метил-1,11діоксонафтацен-2-карбоксаміду гідрохлорид, цефуроксим (6R, 7R)-3{[(амінокарбоніл)окси]метил}-7-{[(22)-2-(2-фурил)-2-(метоксііміно)ацетил]аміно}-8-оксо-5-тіа-1азабіцикло[4.2.0]окт-2-ене-2-карбоксилат [4, 5], які широко застосовуються в клініці для лікування інфекцій бактеріальної етіології. Задача винаходу - пошук нових сполук, які мають значну антимікробну та антифунгальну активність для створення ефективного препарату для лікування та профілактики інфекційних хвороб. Рішення поставленої задачі досягається синтезом 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3(N-бензил-4-метилпіперидиній)-2-пропанолу хлориду. Зазначену сполуку одержують за наступною схемою: (I) (II) CICH 2Ph Cl (III) 40 45 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-2,3-епоксипропан (І), який синтезовано за методикою [6], реагує в ізопропанолі при нагріванні з 4-метилпіперидином з утворенням відповідного арилоксіамінопропанолу (II), який далі обробляють при нагріванні в ацетонітрилі надлишком хлористого бензилу, отримуючи кінцеву сполуку (III). Винахід ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Синтез 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(N-бензил-4метилпіперидиній)-2-пропанолу хлориду 1 UA 104048 C2 5 10 15 20 25 Суміш 2,62 г (0,01 моль) епоксиду (II) та 1,09 г (0,011 моль) 4-метилпіперидину в 5 мл ізопропанолу гріють на водяній бані 6-8 год. Реакційну суміш випаровують в вакуумі, залишок розчиняють у 10 мл ацетону, додають 1,38 (0,011 моль) хлористого бензилу, гріють на водяній бані 10 год. Реакційну суміш випаровують в вакуумі, залишок кристалізують з суміші ацетон/діетиловий етер. Вихід 2,85 г (58,5 %). Т.пл. 124-126 °C. Вирахувано %: С - 73,81; Н - 9,49; Сl-7,26; N-2,86. Знайдено %: С - 73,78; Н - 9,45; Сl-7,21; N-2,81. ПМР спектр (ДМСOd6, ТМС, м. ч.) 0,67 с (9Н, 3 х СН3), 1,02 м (3Н, СН3), 1,30 с (6Н, 2 х СН3), 1,72-2,05 м (5 Н, (СН2)2СН піперидину), 3,28-3,6 м (6Н, N(CH2)3), 3,94 м, 4,02 м (2H, ОСН2), 4,66 м (1Н, СН), 4,78 д, 4,88 д (2Н, CH2Рh), 6,32 д (1H, ОН), 6,87 д, 7,29 д (4Н, С 6Н4), 7,53 м, 7,66 м (5Н, С6Н5). Приклад 2. Антимікробна активність 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(N-бензил-4метилпіперидиній)-2-пропанолу хлориду Дослідження антибактеріальної та антифунгальної дії вказаної сполуки проводили in vitro методом серійних розведень у рідкому соєво-казеїновому поживному середовищі (бактерії) та середовищі Сабуро (гриби). Тест-об'єктами слугували: Staphylococcus aureus ATCC 25923, Escherichia coli ATCC 25922, Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853, Candida albicans NCTC 885/653. Сполуки розчиняли у фізіологічному розчині NaCl і досліджували в концентрації 10,00,00075 мкг/мл. Препарати порівняння розчиняли у воді. Мікроорганізми вносили в робочі 5 6 розчини в кількості 10 колонієутворюючих одиниць (КУО) на 1 мл (бактерії) та 10 грибних елементів на 1 мл поживного середовища. Мікроорганізми культивували в термостаті при 37 °C протягом 18-20 год. (бактерії) та при 3436 °C протягом 24 год. (гриби). Антимікробну дію сполуки та препаратів порівняння вивчали за показником мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) - найменша концентрація, при якій візуально не реєструється ріст мікроорганізмів. Отримані дані наведені в табл. Таблиця Антимікробна дія 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3(N-бензил-4-метилпіперидиній)-2-пропанолу хлориду МІК, мкг/мл Сполука, препарат S. aureus E. coli P. aeruginosa III 0,39 3,12 12,5 Цефуроксим 0,5-2,0 2,0-8,0 не діє Ванкоміцин 0,5-2,0 не діє не діє Тетрациклін 0,12-1,0 0,5-2,0 8,0-32,0 30 35 40 45 С. albicans 0,39 не діє не діє не діє Отримані результати свідчать, що 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(N-бензил-4метилпіперидиній)-2-пропанолу хлорид за рівнем антибактеріальної дії відносно грампозитивних (S. aureus) бактерій переважає дію цефуроксиму, ванкоміцину, тетрацикліну МІК 0,39 мкг/мл; 0,5-2,0 мкг/мл, 0,5-2,0 мкг/мл, 0,12-1,0 мкг/мл відповідно (табл.). Відносно грамнегативних бактерій (E. coli) сполука III за рівнем антибактеріальної активності наближається до цефуроксиму та тетрацикліну - МІК 3,12 мкг/мл; 2,0-8,0 мкг/мл, 0,5-2,0 мкг/мл відповідно (табл.). Сполука III виявляє антифунгальну активність (відносно C. albicans) на відміну від препаратів порівняння, що виявляють мононаправлену дію. Так, МІК сполуки, що заявляється, відносно дріжджоподібних грибів складає 0,39 мкг/мл. Таким чином, 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)фенокси]-3-(N-бензил-4-метилпіперидиній)-2пропанолу хлорид виявляє широкий спектр антимікробної активності: пригнічує ріст та розмноження бактерій та грибів і за широтою спектра та рівнем активності має переваги перед препаратами порівняння ванкоміцином, тетрацикліном, цефуроксимом. Джерела інформації: 1. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. - М.: 2002. - 375 с. 2. Стан здоров'я населення України та санітарно-епідеміологічна ситуація // Щорічна доповідь. - 2005 p. Під ред. Ю.В. Поляченко. - Київ: - Ін-т громад. здоров'я, 2006. - 225 с. 3. Сергеев А.Ю., Сергеев Ю.В. Грибковые инфекции. Руководство для врачей. - М: ООО Бином-прес, 2004. - 440 с. 2 UA 104048 C2 5 4. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания. МУК 4.2.1890-04/ Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2004. - Т. 6, № 4. - С. 306-341. 5. Климко Н.Н. Новые препараты для лечения инвазивных микозов/ Климко Н.Н., Веселов А.В.// Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия. - 2003. - Т. 5, № 4. - С. 342353. 6. R. Henning, R. Lattrell, H.S. Gerhards, H. Leven / J. Medical Chemistry.-1987. - V. 30. - P. 814819. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 1-[4-(1,1,3,3-Тетраметилбутил)фенокси]-3-(N-бензил-4-метилпіперидиній)-2-пропанолу формули: OH O 15 + N Cl CH2Ph . Комп’ютерна верстка Л. Ціхановська Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3 хлорид