Гідрохлориди 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]-3-алкіламіно-2-пропанолу

Реферат: Винахід належить до органічної хімії, конкретно до тетраметилбутил)феноксі]-3-алкіламіно-2-пропанолу формули OH O H N . HCl R , де R - циклогексил (III), аліл (IV), циклопентил (V), які виявляють антимікробну дію. гідрохлоридів 1-[4-(1,1,3,3 UA 109720 C2 (12) UA 109720 C2 Запропоновані сполуки виявляють як широкий спектр антимікробної дії - пригнічують ріст грибів та грампозитивних бактерій, так і мононаправлену активність, і мають переваги перед референтними препаратами. UA 109720 C2 Винахід належить до органічної хімії, конкретно до нових похідних арилоксіаміно пропанолу, а саме до гідрохлоридів 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]-3-алкіламіно-2-пропанолу загальної формули OH H N O . HCl R , 5 10 15 20 де R - циклогексил (III), аліл (IV), циклопентил (V). Запропоновані нові речовини, їхні властивості, структури та спосіб одержання в літературі не описані. Відомо, що для боротьби з бактеріальними інфекціями в медицині використовують різні протимікробні засоби та антибіотики. Застосування антибіотиків досить часто викликає ускладнення. Крім того, у деяких мікроорганізмів виникла резистентність до антимікробних засобів (флуконазол), що робить пошук нових сполук антимікробної дії актуальним. Як препарати порівняння вибрано антибіотики цефаклор, лінезолід та синтетичний препарат флуконазол [1, 2, 3, 4]. Задачею винаходу є пошук нових речовин, які мають антимікробну активність для створення ефективних засобів боротьби з мікробною інфекцією. Рішення поставленої задачі досягається синтезом гідрохлоридів 1-[4-(1,1,3,3тетраметилбутил)феноксі]-3-алкіламіно-2-пропанолу. Зазначені речовини одержують наступним шляхом: OH O + H2NR O H N R O I II OH HCl H N O R . HCl III - V , 25 30 35 40 45 де R - циклогексил (III), аліл (IV), циклопентил (V). 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]-2,3-епоксипропан (І) взаємодіє з відповідними первинними амінами з утворенням 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]-3-алкіламіно-2пропанолів (II), які далі обробляють насиченим спиртовим розчином хлористого водню, одержуючи кінцеві сполуки (III-V). Винахід ілюструється наступними прикладами. Приклад 1. Загальна методика синтезу гідрохлоридів 1-[4-(1,1,3,3тетраметилбутил)феноксі]-3-алкіламіно-2-пропанолу (III-V). Суміш 2,62 г (0,01 моль) епоксиду, (0,011) моль відповідного аміну (циклогексиламін, аліламін, циклопентиламін) в 10 мл ізопропанолу гріють на водяній бані 10 годин. Реакційну суміш випаровують в вакуумі, залишок обробляють насиченим розчином хлористого водню в ізопропанолі, додають 10 мл діетилового етерк і залишають на 10 годин при температурі +5+8 °C. Осад фільтрують, промивають сухим діетиловим етером, висушують. 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]-3-циклогексиламіно-2-пропанол гідрохлорид (III). Вихід 2,60 г (65,3 %). Т.топл. 178-180 °C. Відраховано. %: С - 69,40; Η - 10,13; Сl-8,90; N-3,51. Знайдено, %: С - 69,42; Η - 10,11; Сl-8.86; N-3,47. ПМР спектр (ДМСО-d6, м.ч. ТМС): 0,66 с (9Н, С(СН3)3); 1,29 с (6H, С(СН3)2); 1,15-1,40 м (6Н, (СH2)3 циклогексану); 1,68 с (2Н, СH2); 1,57-1,80 м (2Н циклгексану); 2,05 м (2Н, циклогексану); 3,00-3,13 м, 3,43 м (3Н, CH2NCH), 3,94 м (2Н, ОСН2); 4,19 м (1Н, СН); 5,85 д (1Н, ОН); 6,83 д, + 7,30 д (4Н, С6Н4); 8,62 м, 8,87 м (2Н, N H2). 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]-3-аліламіно-2-пропанол гідрохлорид (IV). Вихід 2,8 г (78,9 %). Т.топл. 137-139 °C. 1 UA 109720 C2 5 10 15 20 25 Вираховано, %: С - 67,67; H-9,65; Сl-9.98; N-3,94. Знайдено, %: С - 67,59; H-9,61; Сl-10,02; N-3,89. ПМР спектр (ДМСО-d6, м.ч. ТМС): 0,67 с (9Н, С(СН 3)3); 1,29 с (6Н, С(СН3)2); 1,68 с (2H, СН2); 3,00-3,13 м (2Н, CH2N), 3,94 м. 3,96 м (4H, ОСH2, N-CH2); 4,21 м (1Н, СН); 5,19 д, 5,30 д (4Н, СH=СН2); 5,79 м (1Н, СН=СН2); 5,90 д (1H, ОН); 6,83 д, 7,30 д (4Н, С6Н4); 8,64 м, 8,89 м (2Н, + N H2). 1-{4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]-3-циклопентиламіно-2-пропанол гідрохлорид (V). Вихід 2,76 г (72 %). Т.топл. 169-171 °C. Вираховано, %: С - 68,81; Η – 9,97; Cl-9,23; Ν - 3,64. Знайдено, %: С - 68,77; Η - 9.95; Cl-9,22; Ν - 3,64. ПМР спектр (ДМСО-d6, м.ч. ТМС): 0,67 с (9Н, С(СН 3)3); 1,29 с (6Н, С(СН3)2); 1,68 с (2Н, СН2); 1,50 м, 1,98 м (8H, (СН2)4 циклопентилу), 2,95-3,12 м, 3,45 м (3Н, (CH2)NCH), 3,96 м (2Н, ОСН2); + 4,23 м (1H, СН); 5,88 с (1Н, ОН); 6,82 д, 7,30 д (4Н, С6Н4), 8,89 с, 9,22 с (2H, N H2). Приклад 2. Протимікробна активність гідрохлоридів 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]3-алкіламіно-2-пропанолу (III-V). Антимікробну активність сполук та препаратів порівняння оцінювали за показником мінімальної інгібуючої концентрації (МІК) - найменшої концентрації, при якій пригнічується ріст мікроорганізмів. Дослідження антибактеріальної та протигрибкової дії сполук проводили in vitro методом серійних розведень у рідкому поживному середовищі по відношенню до умовно-патогенних мікроорганізмів Staphylococcus aureus АТСС 25923, Escherichichia coli АТСС 25922, Pseudomonas aeruginosa АТСС 27853 та Candida albicans NCTC 885/653. Сполуку розчиняли у 10,0 % розчині диметилсульфоксиду і досліджували в діапазоні концентрацій 20-0,015 мкг/мл. 5 Мікроорганізми вносили у розчини сполук у кількості 10 колонієутворюючих одиниць на 1 мл 6 (бактерії) та 10 грибних елементів на 1 мл. Культивування проводили при температурі 37 °C протягом 18-20 год. (бактерії) та при 35 °C протягом 24 год. (гриби). Наявність або відсутність росту оцінювали візуально за ступенем мутності середовища у порівнянні з контролем. Отримані дані наведено в таблиці 1. 30 Таблиця 1 Протимікробна активність сполук гідрохлоридів 1-[4-(1,1,3,3-тетраметил бутил)феноксі]-3алкіламіно-2-пропанолу (III-V) та препаратів порівняння Сполука, препарат III IV V Цефаклор [1] Лінезолід [1] Флуконазол [2] 35 40 45 S. aureus 5,0 5,0 12,5 20,0 >20 >20,0 >20,0 1,56 >20,0 20,0 3,1 не діє не діє 1,0 Дані табл. 1 свідчать, що сполука III інгібує ріст та розмноження грампозитивних бактерій (S. aureus) та дріжджоподібнпх грибів (С. albicans), МІК по відношенню до стафілококу складає 5,0 мкг мл, по відношенню до С. albicans-3,1 мкг/мл. За показником МІК відносно золотистого стафілококу сполука практично не поступається цефалоспориновому антибіотику - цефаклору. Особливістю дії сполуки є наявність антифунгального ефекту, який не зареєстровано у цефаклору. Сполука за спектром антимікробної дії має переваги перед офіцінальними препаратами ліпезолідом та флуконазолом, які проявляють тільки антибактеріальну та антифунгальну активність відповідно. У сполуки IV зареєстровано мононаправлену дію, речовина пригнічує ріст та розмноження тільки грампозитивних бактерій, МІК по відношенню до золотистого стафілококу складає 5,0 мкг/мл. За рівнем активності відносно S. aureus сполука практично не поступається препаратам порівняння - цефаклору та лінезоліду. Мононаправлена (тільки по відношенню до грампозитивних бактерій) дія антибіотиків має велике значення для клінічної антибіотикотерапії, оскільки інгібуючий ефект таких засобів направлений на вузький спектр збудників. Препарати з вузьким спектром активності призначають після ідентифікації збудника та визначення його 2 UA 109720 C2 5 10 15 20 25 чутливості до антибіотиків. Перевагою таких препаратів є те, що при використанні таких засобів симптоми дисбактеріозу не будуть реєструватись, або будуть виражені в слабкій мірі. В теперішній час в медичній практиці використовується обмежена кількість препаратів з вузьким спектром дії, окрім цього формування резистентності у мікроорганізмів обмежує їх застосування. Сполука V проявляє активність по відношенню до Е.соlі (МІК - 1,56 мкг/мл) та С. albicans (МІК - 3,1 мкг/мл). За рівнем інгібуючого впливу відносно кишкової палички сполука не поступається препарату порівняння цефаклору, а за широтою спектра має переваги перед ліпезолідом (останній не активний по відношенню до грамнегативних бактерій) та флуконазолом (тільки антифунгальна дія). Таким чином, сполука IV проявляє антибактеріальну дію відносно грампозитивних мікроорганізмів, V - антибактеріальний ефект відносно грамнегативних бактерій, III широкий спектр антимікробної дії, пригнічує ріст дріжджоподібних грибів та грампозитивних бактерій і за широтою спектру має переваги перед препаратами порівняння. Таким чином, гідрохлориди 1-[4-(1,1,3,3-тетраметил бутил)феноксі]-3-алкіламіно-2пропанолу (III-V) виявляють як широкий спектр антимікробної дії - пригнічують ріст грибів та грампозитивних бактерій, так і мононаправлену активність, і мають переваги перед препаратами порівняння. Джерела інформації: 1. Определение чувствительности микроорганизмов к антибактериальным препаратам. Методические указания МУК 4.2.1890-04 // Клин. микробиол. и антимикроб, химиотерап. - 2004. - Т. 6, № 4. - С. 306-359. 2. Buchta V. In Vitro Activities of 3-(Halogenated Phenyl)-5-Acyloxymethyl-2,5-Dihydrofuran-2ones against Common and Emerging Yeasts and Molds / V. Buchta, M. Pour, P. Kubanovб // Antimicrob. Agents Chemother. - 2004. - Vol. 48, № 3. - P. 873-878. 3. Компендиум. Лекарственные препараты (под ред. В.Н. Коваленко, А.П. Викторова). - К.: Морион. 2010. - С. 1654, 1734. 4. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии / под ред. Страчунского Л.С., Белоусова Ю.Б., Козлова С.Н. - М.: 2002. – 374 с. 30 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Гідрохлорид формули 1-[4-(1,1,3,3-тетраметилбутил)феноксі]-3-алкіламіно-2-пропанолу 35 OH O H N . HCl R , де R - циклогексил (III), аліл (IV), циклопентил (V). Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3 загальної