Спосіб одержання гідрохлориду 5-етоксі-2-етилтіобензімідазолу фармакопейної чистоти

Спосіб одержання гідрохлориду 5-етоксі-2етилтіобензімідазолу фармакопейної чистоти, що включає конденсацію 4-етокси-1,2-фенілендіаміну з етилксантогенатом калію при підвищеній температурі з наступним алкілуванням одержаного 5етокси-2-меркаптобензімідазолу бромистим етилом до гідроброміду 5-етоксі-2етилтіобензімідазолу, переводом його в основу під дією лугу, обробкою основи соляною кислотою з утворенням гідрохлориду 5-етоксі-2етилтіобензімідазолу з наступною очисткою його кристалізацією із розведеної соляної кислоти в присутності активованого вугілля, який відрізняється тим, що як вихідну речовину використовують 4-етокси-1-нітро-2-амінобензол, який відновлюють воднем на нікелі Ренея в середовищі ізопропілового спирту при температурі 20-60°, тиску 1-10 атм, масовому співвідношенні вихідна речовина:розчинник:каталізатор 1:3:0,07 до 4-етокси1,2-фенілендіаміну, одержану реакційну масу охолоджують до 15-25°С, відфільтровують каталізатор, розчин діаміну без виділення із реакційної маси зразу вводять в реакцію циклізації з етилксантогенатом калію у водно-ізопропанольному розчині при температурі 80-85°С з витримкою протягом 4-5 год., при молярному співвідношенні реагентів 1:1,1÷1,25 і масовим співвідношенням етилксантогенату калію - води - ізопропанолу 1:2,8-3:0,75 з наступним розведенням гарячої (6080°С) реакційної маси гарячою (60-80°С) водою (77,5 масових частин), нейтралізацією її при цій температурі 33 %-ною оцтовою кислотою до рН 5-6, 2 (19) 1 3 Винахід належить до органічної хімії, способу одержання фармакопейного препарату - гідрохлориду 5-етоксі-2-етилтіобензімідазолу (препарат "Томерзол", що має стреспротекторну та антигіпоксичну дію [1]. Відомий спосіб одержання цього препарату [1] передбачає використання як вихідної речовини 4етокси-1,2-фенілендіаміну, який при взаємодії з сірковуглецем в лужному середовищі перетворюють в 5-етокси-2-меркаптобензімідазол. Останній алкілюють бромистим етилом. Одержаний гідробромід 5-етоксі-2-етилтіобензімідазолу без виділення із реакційної маси переводять в основу 5етоксі-2-етилтіобензімідазолу дією гідроксиду калію. Далі основу обробляють розчином соляної кислоти при кип’ятінні, одержаний гідрохлорид 5етоксі-2-етилтіобензімідазолу виділяють із реакційної маси після її охолодження. Очистку кінцевого продукту здійснюють його кристалізацією із розчину соляної кислоти з додаванням активованого вугілля. Одержують аналітично чистий препарат з виходом 29% в перерахунку на 4-етокси-1,2фенілендіамін. Наведена лабораторна методика одержання гідрохлориду 5-етоксі-2-етилтіобензімідазолу придатна тільки для напрацювання препарату в невеликих кількостях. Використання ж її для укрупненого напрацювання (дослідних партій) неможливе за декількох причин. По-перше, вихідний продукт - 4-етокси-1,2фенілендіамін промисловістю не випускається. Це нестійка речовина і в невеликих кількостях її одержують їй наведеною в літературі методикою [2] відновленням 4-етокси-1-нітро-2-амінобензолу цинком в лужному середовищі. Розробка нами технологічного процесу, що основується на цій методиці, не привела до успіху. Утворення в реакційній масі великої кількості неорганічного шламу дуже затрудняє фільтрацію цієї маси, що приводить до розкладання більшої частини 4-етокси-1,2-фенілендіамїну, що утворився, до смолоподібних речовин, які ще більше ускладнюють фільтрацію. Виділити потрібний діамін із фільтрату не вдається. Використання одержаного розчину на наступній стадії без виділення діаміну, як це описано в роботі (2), призводить до одержання 5-етокси-2-меркаптобензімідазолу з низьким виходом (15-17%), що не вигідно для виробництва. По-друге, в роботах (1) та (2) для ціклізації 5етокси-1,2-фе-нілендіаміну використовують сірковуглець у лужному середовищі. Останній є сильнодіючою отруйною, пожежо- та вибухонебезпечною речовиною, потребує особливих умов його придбання, зберігання та застосування, через це використання його в умовах виробництва небажано. По-третє, одержаний за методикою (1) гїдрохлорид 5-етокси-2-етилтіобензімїдазолу задовільняє вимогам кваліфікації чистий для аналізу, однак не відповідає за чистотою показникам якості фар 62552 4 макопейної статті на нього. Задачею винаходу є розробка технології промислового способу одержання гідрохлориду 5етокси-2-етилтіобензімідазолу фармакопейної чистоти. Задача досягається тим, що як вихідну речовину використовують 4-етокси-1-нітро-2амінобензол, який відновлюють воднем на нікелі Ренея в середовищі ізопропилового спирту при температурі 20-60°С, тиску 1-10атм., масовому співвідношенні вихідна речовина-розчинниккаталізатор 1:3:0,07 до 4-етокси-1,2фенілендіамїну, одержану реакційну масу охолоджують до 15-25°С,відфільтровують каталізатор, розчин діаміну без виділення із реакційної маси зразу вводять в реакцію циклізації з етилксантогенатом калію у водно-ізопропанольному розчині при температурі 80-85°С з видержкою протягом 45год., при молярному співвідношенні реагентів 1:1,11,25 і масовим співвідношенням етилксантогенату калію-води-ізопропанолу 1:2,8-3:0,75 з послідуючим розведенням гарячою (60-80°С) реакційної маси гарячою (60-80°С) водою (7-7,5 масових частин), нейтралізацією її при цій температурі 33%-ною оцтовою кислотою до рН5-6, охолодженням реакційної маси до 10-15°С фільтрацією, промивкою осаду 1мас. часткою води, одержаний технічний 5-етокси-2-меркаптобензімідазол, не висушуючи, очищають розчиненням його при 2030°С в 4,6%-ному розчині їдкого натрію з додаванням активованого вугілля при масовому співвідношенні продукт-розчин-вугілля 1:5:0,15, витримують масу при перемішуванні 1год., відфільтровують вугілля, розчин підкислюють 33%-ною оцтовою кислотою до рН5-6 ,осад фільтрують промивають водою, висушують при 50-60°С, вводять у взаємодію з бромистим етилом в середовищі етилового спирту при температурі 50-70°С і молярному співвідношенні вихідних речовин 1:1,21,3 протягом 4 год., перевіряють повноту проходження реакції (масова частка непрореагувавшого 5-етокси-2-меркаптобензімідазолу не повинна перевищувати 0,5% у перерахунку на гідробромід 5-етокси-2-етилтіобензімідазолу, що утворився), відганяють надлишок бромистого етилу і спирту у вакуумі при температурі в масі не вище 70°С, гідробромід 5-етоксибензїмідазолу,що утворився, переводять в основу шляхом розчинення його у 25%-ному водному спирті при 4045°С, нейтралізації розчину 20%-ним розчином гідроксиду натрію при перемішуванні, охолоджують масу до 20-25°С, фільтрують, осад промивають водою, отриману вологу основу 5-етокси-2етилтіобен-зімідазолу заливають розчином 3,6%ної соляної кислоти, нагрівають при перемішуванні до повного розчинення продукту при 80-85°С, додають активоване вугілля і витримують 1год. в тих же умовах при масовому співвідношенні продуктрозчинник-вугілля 1=4,8:0,3, масу гарячу фільтрують, розчин охолоджують до 10-15°С при перемішуванні, осад гідрохлориду 5-етокси-2етилтіобензімідазола відділяють і очищають пере 5 62552 6 кристалізацією із 0,36%-ної соляної кислоти з доНа стадії одержання і очистки гідрохлориду 5даванням вугілля при масовому співвідношенні етоксі-2-етилтіобензімідазолу розчинення вихідних продукт-розчинник-вугілля 1:6,4-6,5:0,28-0,3, темречовин слід проводити при температурі 80-85°С пературі в масі при розчиненні -80-85°С, темперазамість 100-105°С [1], оскільки в киплячих солянотурі в масі при виділенні -10-15°С з послідуючою кислих розчинах кінцевий продукт частково розкпромивкою кінцевого продукта охолодженою до ладається, що призводить до незадовільної якості 10°С 0,36%-ною соляною кислотою і висушуваночищеного препарату. ням його при 20-30°С до постійної маси. Розроблена технологія дозволяє одержувати Відновлення проводиться при помірних темфармакопейно чистий препарат з більш високим пературах до залишкового вмісту вихідного нітровиходом (36%, рахуючи 4-етокси-1-нітро-2продукту не більше 0,5%(контроль методом тонамінобензол) порівняно з [1] (29%, рахуючи на 4кошарової хроматографії на пластинках силуфол етокси-1,2-фенілендіамін, тобто без врахування UV-254). Використання на цій стадії очищеної вивтрат на стадії відновлення). хідної речовини, застосування м'яких умов, відноПриклад 1. 5-Етоксі-2-етилтіобензімідазол та 3 влення та контроль закінчення реакції забезпечує його гідрохлорид. В колбу ємністю 2дм завантаодержання 4-етокси-1,2-фенїлендіаміну у розчині жують 205г 4-етокси-1-нітро-2-амінобензолу, 600г ізопрапонолу лише з незначними кількостями доізопропілового спирту та 15г нікелю Ренея. Відкамішок (близько 1-2%). Розчин швидко відфільтрочують із колби повітря і подають водень до тих пір, вують від каталізатора і зразу ж вводять в реакцію поки він перестане поглинатись реагентом, при циклізації. цьому температуру реакційної маси підтримують Як циклізуючий реагент нами використовуєть20-60°С. Після закінчення поглинання водню пробу ся етиловий ксантогенат калію, який випускається реакційної суміші аналізують на вміст вихідної репромисловістю, що спрощує виробництво на цій човини (не більше 0,5% від завантаженої кількості стадії та забезпечує високий вихід циклічного пронітросполуки). При задовільному аналізі масу оходукту 5-етокси-2-меркаптобензімідазолу - 72%, в лоджують до 15-20°С і фільтрують. До фільтрату перерахунку на 4-етокси-1-нітро-2-амінобензол. фазу ж додають розчин 216,5г етилового ксантоВстановлено, що використання технічного 5генату калію в 160мл води, нагрівають до 80-85°С і етокси-2-меркаптобензімідазолу на стадії алкілювидержують при цій температурі 4-5год. Перевівання призводить до одержання технічного гідрохряють повноту проходження реакції в пробі реаклориду 5-етокси-2-етилтіобензімідазолу, який не ційної маси. Із одержаного розчину калієвої солі 5вдається очистити до фармакопейної чистоти одетокси-2-меркаптобензімідазола виділяють основу норазовою кристалізацією. Повторна кристалізація підкисленням реакційної маси оцтовою кислотою. призводить до зниження виходу продукту (біля Масу при перемішуванні охолоджують до +10°С, 65% замість 82%). В зв’язку з цим ми розробили осад фільтрують, промивають 200мл води в кілька простий спосіб очистки 5-етокси-2заходів і віджимають. Одержують 210г вологого меркаптобензімідазолу шляхом обробки водних продукту з вмістом сухої речовини 157,5г, що розчинів його натрієвої солі вугіллям при кімнатній складає 72% в перерахунку на 4-етокси-1-нітро-2температурі з наступним осадженням його із розамінобензол. чин} оцтовою кислотою. Втрати продукту при цьоВологий 5-етокси-2-меркаптобензімідазол за3 му становлять лише 10-13%. Застосування для ливають 1,0дм 4,6%-ного розчину їдкого натрію, алкілування очищеного 5-етокси-2перемішують масу до повного розчинення продукмеркаптобензімідазолу дозволяє одержати фарту, додають 23г вугілля "Norit" і продовжують пемакопейно чистий препарат після однієї кристаліремішування 0,5год. при температурі 20-25°С. Зазації гідрохлориду з високим виходом (82% в петим масу фільтрують, до фільтрату додають при рерахунку на технічний вихідний гідрохлорид). перемішуванні 220г 33%-ної оцтової кислоти (до На стадії алкілювання встановлено, що оптиРН5-6), охолоджують до 10°С , видержують 1год. мальною температурою проведення реакції є темпри перемішуванні і фільтрують. Осад промивають пература 50-70°С, оскільки кип’ятіння розчину приводою і висушують при 50-60°С. Одержують 135г зводить до утворення забарвленого продукту (87% в перерахунку на завантажений технічний алкілування і отриманий з нього технічний гідрохпродукт) чистого 5-етокси-2лорид 5-етоксі-2-етилтіобензімідазолу не вдається меркаптобензімідазолу у вигляді дрібнокристалічочистити однократною кристалізацією до фарманого порошку білого або жовтуватого кольору з копейної чистоти. Та ж причина зумовила необхідмасовою часткою основної речовини не нижність виділення із реакційної маси гідроброміду 5че 95%. етоксі-2-етилтіобензімідазолу. Суспензію 135г 5-етокси-2Ще одним важливим параметром, який необмеркаптобензімідазолу, 100г бромистої о етилу в 3 хідно контролювати на цій стадії, є залишкова кі0,28дм етилового спирту нагрівають до 50°С і лькість 5-етокси-2-меркаптобензімідазолу в реаквидержують при перемішуванні 4 год., поступово ційній масі, яка після видержки не повинна підвищуючи температуру до 70°С. Після закінченперевищувати 0,5% в перерахунку на технічний ня видержки перевіряють повноту проходження гідробромід. У противному разі вдається очистити реакції в пробі реакційної маси. Масова доля дотехнічний гідрохлорид до потрібної чистоти тільки мішки вихідного 5-етокси-2-меркаптобензімідазолу з використанням органічного розчинника, що прине повинна перевищувати 0,5% в перерахунку на водить до суттєвого зниження виходу кінцевого технічний гідробромід 5-етоксі-2продукту (50-55% замість 82%, в перерахунку на етилтіобензімідазолу. При задовільному аналізі технічний гідрохлорид). відганяють надлишок бромистого етилу та етило 7 62552 8 вий спирт у вакуумі при температурі реакційної меркаптобензімідазол. Одержаний після очистки маси не вище 70°С, а гідробромід , що залишився, гідрохлорид 5-етоксі-2-егилтіобензімідазолу не розчиняють в 780г 25%-ного водного спирту при задовольняв вимогам фармстатті за показниками: 40°С і поволі нейтралізують при перемішуванні 60г вміст основної речовини (нижче 99,0%), прозорість 20%-ного розчину їдкого натрію при тій же темпеі забарвленість розчину. ратурі в масі. Охолоджують масу до 20-25°С , виПриклад 3. Синтез проведено за методиками держують ще 0,5год. при перемішуванні для струкприкладу 1, за виключенням того, що алкілювання турування осаду, фільтрують і осад на фільтрі проводили при кип’ятінні реакційної маси. Одерпромивають два рази водою. Одержують 160г вожаний препарат не задовольняє вимогам фармслогої основи 5-етоксі-2-етилтіобензімідазолу (117г таттіза тими ж показниками, що наведені в прикв перерахунку на сухий продукт, що складає 77% ладі 2. виходу, рахуючи на 5-етокси-2Приклад 4. Синтез проведено за методиками меркаптобензімідазол). прикладу 1, за виключенням того, що одержаний 3 Одержану вологу основу заливають 0,56дм на стадії алкілування гідробромід переводили в 3,6%-ної соляної кислоти, нагрівають масу при основу за методикою [1], тобто не виділяючи його перемішуванні до 80-85°С і видержують до повноіз реакційної маси. Одержаний кінцевий продукт не го розчинення продукту. Затим додають в колбу задовольняв вимогам фармстатті за показниками 35г вугілля "Norit" і витримуюіь в тих же умовах забарвленість і прозорість. 1год. Масу гарячою фільтрують, вугілля на фільтрі Приклад 5. Синтез проведено за методиками промивають гарячою (80-85°С) 3,6%-ною соляною прикладу 1, за виключенням того, що використокислотою. Фільтрат при перемішуванні охолоджувують гідробромід з вмістом 5-етокси-2ють до 10-15°С, видержують 1год., фільтрують, меркаптобензімідазолу більше ніш 0,5% (0,63 осад на фільтрі промивають 0,2дм розчину 1,0%). Одержаний препарат не відповідав вимогам 0,36%-ної соляної кислоти. Одержують 178г волофармстатті за показником "Домішки". гого гідрохлориду 5-етоксі-2-етилтіобензімідазолу Приклад 6. Синтез проведено за методиками (124,6г в перерахунку на сухий продукт) з масовою прикладу і за виключенням того, що одержання часткою основної речовини в сухому продукті 95гідрохлориду та його очистку проводили із кипля97%. Вихід гідрохлориду - 92,6% від взятої основи. чих солянокислих розчинів. Препарат не задовоОдержаний вологий гідрохлорид заливають льняв вимогам фармстатті за показниками: вміст 3 0,8дм 0,36%-ної соляної кислоти, додають 35г основної речовини (нижче 99,0%), прозорість і завугілля " Norit", нагрівають при перемішуванні до барвленість розчину. 80-85°С і витримують в цих умовах 1год. Масу фіТехнологія одержання препарату "Томерзол", льтрують гарячою, вугілля на фільтрі промивають що пропонується, випробувана на дослідних устагарячою 0,36%-ною соляною кислотою, фільтрат новках в умовах цеху. Напрацьовано більше 30кг охолоджують при перемішуванні до 10-15°С, випрепарату для проведення його клінічних дослідержують 1год. і фільтрують. Осад на фільтрі джень. В даний час закінчені його клінічні випробупромивають охолодженою 0,36%-ною соляною вання, розроблені дві лікарські форми та проекти кислотою і висушують при 20-30°С до постійної фармстатей на них і субстанцію. маси. Отримують 100г гідрохлориду 5-етоксі-2На основі приведеної методики на ОП ІОХ етилтіобензімідазолу у вигляді білого кристалічноНАН України розроблено технологічний регламент го продута (кристалогідрат з 1 молем води), котодержання субстанції препарату "Томерзол". рий відповідає вимогам фармстатті. Вихід 82% в Література перерахунку на технічний гідрохлорид, або 36% в 1. Патент України 21967. Офіц. бюл. "Промисперерахунку на 4-етокси-1-нітро-2-амінобензол. лова власність" №2, 1998р. Приклад 2. Синтез проведено за методиками 2. L.Spircr, Rocznicichem..,28, 455 (1954); С. А. прикладу 1, за виключенням того, що в реакцію 1956, 50, 311. циклізації вводили неочищений 5-етокси-2 Комп’ютерна верстка Т. Чепелева Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601