Застосування n,n’-(етан-1,2-діїл)біс(хінолін-2-карбоксаміду) як засобу з гіпоглікемічною дією

Реферат: Винахід належить до галузі фармації та медицини, а саме до синтетичних засобів із гіпоглікемічною дією, та стосується застосування N,N'-(етан-1,2-діїл)біс(хінолін-2-карбоксаміду) як засобу з гіпоглікемічною дією. UA 110252 C2 (12) UA 110252 C2 UA 110252 C2 5 10 15 20 Винахід належить до фармації та медицини, а саме до синтетичних засобів із гіпоглікемічною дією. Поширеність цукрового діабету, в тому числі 2 типу, постійно зростає. Це захворювання посідає важливе місце в структурі смертності населення та серед причин порушення працездатності та погіршення якості життя. Асортимент пероральних цукрознижувальних засобів на сьогодні представлений бігуанідами (метформін), похідними сульфонілсечовини (глібенкламід, глімепірид та ін.), інгібіторами альфа-глюкозидази (акарбоза), тіозалідіідіонами (розиглітазон), репаглинідом та ексенатидом. Перелічені засоби мають низку недоліків, до яких можна віднести не завжди достатню широту терапевтичної дії, ризик гіпоглікемії, побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту (насамперед печінки), алергійні реакції. Тому пошук нових гіпоглікемічних засобів слід вважати важливою проблемою сучасної фармації та медицини. У сучасному лікуванні цукрового діабету 2 типу застосовується препарат групи бігуанідів метформін [1]. Його використовують для монотерапії або в комбінації з похідними сульфонілсечовини, а іноді й при цукровому діабеті 1 типу (сумісно з інсуліном). Проте метформіну притаманні такі побічні ефекти як диспепсія (нудота, зниження апетиту, метеоризм, діарея, металевий присмак у роті), порушення функції печінки, лактатоацидоз, мегалобластна анемія та алергічні реакції (еритема, свербіж, шкірні висипання) [1]. Задачею винаходу є розширення арсеналу засобів з гіпоглікемічною дією за рахунок застосування відомої хімічної сполуки за новим призначенням для зниження підвищеного вмісту глюкози в крові, що сприяє можливості індивідуалізації фармакотерапії цукрового діабету. Поставлена задача вирішується таким чином, що як лікувальний засіб з гіпоглікемічною дією використовують N,N'-(етан-1,2-діїл)біс(хінолін-2- карбоксамід). Ця сполука формули O H N N N H N O 25 30 35 40 45 50 in vitro має протипухлинні властивості шляхом посилення апоптозу та активації каспази-3 [2]. Інформація щодо впливу N, N'-(етан-1,2- діїл)біс(хінолін-2-карбоксаміду) на обмін вуглеводів, в т.ч. щодо гіпоглікемічної дії, у літературі відсутня. Авторами вперше було виявлено гіпоглікемічну дію N,N'-(eтaн-1,2-діїл)біс(хінолін-2карбоксаміду). Винахід пояснюється прикладом. Приклад 1. Досліджено вплив заявленого засобу на вміст глюкози в крові гіперглікемічиих тварин (щурів-самців масою 200-220 г) з алоксановою моделлю цукрового діабету. Для моделювання цукрового діабету щурам після 24-годинної депривації їжі вводили алоксан моногідрат (Sigma, США) одноразово підшкірно в дозі 150 мг/кг у вигляді 5 % розчину в ацетатному буфері, рН 4,5 [3]. Контрольним інтактним тваринам замість алоксану вводили еквівалентний об'єм ізотонічного розчину натрію хлориду. Через 10 діб, коли вміст глюкози в крові тварин, яким уводили алоксан, перевищував 11 ммоль/л (глікемію контролювали в пробах крові, які брали, і кінчика хвоста, глюкозооксидазним методом за допомогою стандартних наборів "Реагент"), щурів розділили на такі групи: 1) інтактний контроль (n=10) - щурам уводили внутрішньочеревинно ізотонічний розчин натрію хлориду. 2) тварини групи модельної патології із алоксановим цукровим діабетом (n=7), яким також уводили внутрішньочеревинно ізотонічний розчин натрію хлориду. 3) тварини з алоксановим цукровим діабетом (n=5), яким уводили внутрішньочеревинно суспензію N,N (етан-1,2-діїл)біс(хінолін-2-карбоксаміду), стабілізовану Твіном-80, у дозі 1,5 мг/кг. 4. Тварини з алоксановим цукровим діабетом (n=5), яким уводили внутрішньочеревинно розчин препарату порівняння метформіну, доза 100 мг/кг. 5. Тварини з алоксановим цукровим діабетом (n=5), яким уводили внутрішньочеревинно суспензію N,N'-(етан-1,2-діїл)біс(хінолін-2-карбоксаміду), стабілізовану Твіном-80, у дозі 1,5 мг/кг, та через 20 хв. розчин субстанції метформіну в дозі 100 мг/кг, що дозволяло оцінити характер взаємодії цих препаратів. При виборі дози метформіну керувались даними літератури [4]. Напередодні вивчення впливу досліджуваних препаратів на вміст глюкози в крові тварин на 12 год. залишали без їжі. До введення досліджуваних речовин та через 1,5 год. після введення 1 UA 110252 C2 5 брали проби крові з кінчика хвоста, в яких фотоколориметрично визначали вміст глюкози глюкозооксидазним методом. Кількісні дані піддавали статистичній обробці з використанням критерію t Ст'юдента для визначення міжгрупових відмінностей та парного критерію І Вілкоксона для визначення внутрішньогрупових відмінностей динаміки вмісту глюкози в крові [5]. Результати наведено в табл. Таблиця Вплив N,N'-(етан-1,2-діїл)біс(хінолін-2-карбоксаміду), метформіну та їх комбінації на вміст глюкози в крові щурів з алоксановою моделлю цукрового діабету, М±m Глюкоза крові, ммоль/л № п/п Умови досліду, група тварин N вихідний через 1,5 год. зміни, % 1 Інтактний контроль 10 4,22±0,33 Модельна патологія 2 7 20,35*2,59* 19,52±3,31* -4,08 (алоксановий діабет) Алоксановий діабет + N,N'3 (етан-1,2-диїл)біс(хінолін-25 19,35±3,71* -57,2 8,29±2,70# карбоксамід), 1,5 мг/кг Алоксановий діабет + 4 5 20,28±4,12* -37,1 12,75±2,64* метформін, 100 мг/кг Алоксановий діабет + N,N'(етан-1,2-диїл)біс(хінолін-25 5 18,51±2,05* -67,4 6,04±2,26* карбоксамід) (1,5 мг/кг) + метформін, 100 мг/кг Примітка. Статистично значущі відмінності (р