Октил-2-(5-(4-метоксифеніл)-1н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетамідат, що проявляє гіпоглікемічну активність

Реферат: Заявляється октил-2-(5-(4-метоксифеніл)-1H-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетамідат, що проявляє гіпоглікемічну активність. Галузь застосування: фармація, медицина та ветеринарія. Синтезована сполука відрізняється тим, що октил-2-(5-(4-метоксифеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)ацетамідат в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу містить 4-метоксифенільний замісник, та при С3 атомі ядра 1,2,4-триазолу октилацетімідатний залишок, введення якого в структуру триазолового циклу підвищує гіпоглікемічну дію. UA 111050 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 Винахід стосується фармації, медицини та ветеринарії, і може бути використаним у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряді похідних 1,2,4-триазолу, які проявляють виражену гіпоглікемічну дію. При відсутності патології, у здорової людини, підшлункова залоза виробляє гормон інсулін, який доставляє всередину клітин глюкозу, розчинену в крові. При цукровому діабеті глюкоза не може самостійно проникнути в клітину і залишається в крові як непотрібний елемент. Існують два типи цукрового діабету. В обох випадках суть захворювання зводиться до підвищення концентрації глюкози (цукру в крові). Цукровий діабет 1 типу пов'язаний з дефіцитом інсуліну: його виробляється мало або зовсім немає. Зустрічається в 10-15 % випадків. Підшлункова залоза не справляється зі своїми функціями: кількість синтезованого гормону не переробляє кількість глюкози, що надходить і рівень цукру в крові підвищується. При цьому типі діабету інсулінотерапія потрібна завжди. При цукровому діабеті 2 типу виробляється достатня кількість інсуліну, буває навіть більше норми. Але гормон виявляється практично не потрібним, тому що тканини організму втрачають до нього чутливість. У цьому випадку інсулін використовується рідко - тільки при важкому перебігу, коли інші ліки не допомагають. Лікарі виділяють також так званий "прихований діабет", який можна виявити лише за допомогою спеціального аналізу, і потенційний, коли до нього є схильність. Подібне трапляється при ожирінні, несприятливій спадковості і при надлишковій масі тіла при народженні (від 4 кг і вище). Сьогодні на практиці використовується 5 основних груп пероральних цукрознижуючих засобів. До них належать похідні сульфонілсечовини, несульфонілсечогінні постпрандіальні секретогени інсуліну, метформін, акарбоза, глітазони. Найчастіше хворим на цукровий діабет II типу призначають препарати сульфонілсечовини. Опрацьована літературна база свідчить, що похідним 1,2,4-триазолу притаманні цукрознижуючі властивості, які властиві нестероїдним протизапальним засобам з виразною цукрознижуючою дією, але перевага їх складається в тому, що вони мають низьку гостру токсичність та майже не призводять до побічної дії. До списку найбільш популярних синтетичних цукрознижуючих засобів похідних сульфонілсечовини належать гліклазид, глідіазінамід, глібенкламід, глімепірид. Слід зазначити, що застосування вищевказаних засобів може призвести до небажаних побічних ефектів: гіпоглікемії, диспепсичних розладів шлунка (в тому числі блювання та діарея), апластичної та гемолітичної анемії, також багатьох видів алергічних реакцій. Крім того вони мають низку протипоказань до застосування, таких як гіперчутливість (в тому числі до сульфаніламідних препаратів та до тіазидних діуретичних засобів), порушення функції щитовидної залози, порушення функцій нирок та печінки. Найбільш близьким аналогом речовини, що заявляється, по фармакологічному ефекту є Глібенкламід, що має високу цукрознижуючу активність [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - XIII.: Торсинг, 1998. - Т. 2. - 23 с.], він широко застосовується в медичній практиці і має формулу: O Cl O NH O OCH3 45 50 O S NH N H . Даний лікарський засіб має цукрознижуючу дію, однак, даний препарат протипоказаний хворим, що мають високу чутливість до компонентів глібенкламіду. Також протипоказаний даний препарат хворим з печінковою і нирковою недостатністю. Прототипом для речовини, що заявляється, є 3-((2-хлоретил)тіо)-5-(4-метоксифеніл)-1Н1,2,4-триазол, що виявляє цукрознижувальну активність [Патент України на корисну модель № 97633 МПК (2015.01), C07D 249/00, А61K 31/41 (2006.01), піперидин-1-іум 3-((2-хлоретил)тіо)-5(4-метоксифеніл)-1Н-1,2,4-триазол, що виявляє цукрознижувальну активність - 2015. - № 6] і має формулу: N H3C NH O N 1 Cl S . UA 111050 C2 5 10 15 Суттєві ознаки прототипу і корисної моделі, що збігаються, є такі: - Присутність в молекулах обох сполук шестичленного циклу з вираженими ароматичними властивостями; - Наявність триазольного гетероциклу, заміщеного в 3 положенні. - Присутність метоксигрупи при фенільному заміснику в пара-положенні. - Молекули даних речовин містять атоми вуглецю, що мають ступінь окиснення -3, -2 і -1. - Наявність двовалентного атому сульфуру. - Присутність карбонільної групи в обох сполуках. Але прототип у порівнянні зі сполукою, що заявляється, виявляє менші показники цукрознижуючої активності. В основу винаходу поставлено задачу створення нової малотоксичної та високоефективної сполуки, що може знайти своє застосування як оригінальний лікарський засіб в ряду 5(метоксифеніл)-1,2,4-триазолів і має виражену цукрознижуючу дію. Синтезована сполука відрізняється тим, що октил-2-(5-(4-метоксифеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3ілтіо)ацетамідат в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу містить 4-метоксифенільний замісник, та при С3 атомі ядра 1,2,4-триазолу октилацетімідатний залишок, введення якого в структуру триазолового циклу підвищує гіпоглікемічну дію: N H3C NH O N S H2 C NH C O 20 25 30 35 40 45 50 55 Сполуку, що заявляється, отримують взаємодією 2-(5-(4-метоксифеніл)-1Н-1,2,4-триазол-5ілтіо)ацетонітрилу та безводного октанолу в середовищі хлороформу при насиченні током сухого хлористого водню до двомольного привісу. Приклад: В колбі Бунзена, на бічну трубку якої була одягнена хлоркальцієва трубка, містився розчин 0,01 моль 2-(5-(4-метоксіфеніл)-1H-1,2,4-триазол-3-ілтіо) ацетонітрилу в 15 мл хлороформу і 25 мл абсолютного спирту. Колба закривалася пробкою, через яку до дна проходила скляна трубка, що з'єднується з осушувальними стаканами. Суміш охолоджувалася в ексикаторі, заповненому льодом до температури -5 °C, і через неї пропускався струм сухого хлористого водню, приріст ваги якого зрештою становив 2 моль з надлишком на 1 моль відповідного 2-(5-(4метоксифеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо) ацетонітрилу. Після закінчення насичення хлористим воднем реакційну суміш залишали в холодильній камері при температурі 0 °C. На другу добу випадали кристали сіро-зеленого кольору, розчинні в органічних розчинниках і погано розчинні у воді. Речовину промивали діетиловим ефіром, висушували. Для аналізу речовини були перекристалізовані з етанолу. Знайдено, %: С - 60,53; Н - 7,48; N-14,67; S-8,47. C19H28N4O2S. Вирахувано, %: С - 60,61; Н - 7,50; N-14,88; S-8,51. Індивідуальність синтезованої речовини було встановлено за допомогою ультрависокоефективної рідинної хроматографії, молекулярну масу за допомогою моноквадрупольного мас-детектора. ПМР спектри сполуки, що заявляється, відповідають розрахунковим даним. Можливу гіпоглікемічну активність нової речовини оцінювали за змінами концентрації глюкози крові тварин після її одноразового введення. Як тест-система були використані щури-самці лінії Wistar, масою 180-200 г, які утримувались в стандартних умовах віварію. Тварини були розділені на групи по 6 піддослідних у кожній (n=6). Скринінг проводили на тваринах, які протягом тижня отримували стандартний корм з достатньою кількістю вуглеводів, так як виразність цукрознижуючого ефекту препаратів у інтактних тварин також залежить від характеру харчування. Для того, щоб виключити вплив їжі на всмоктування досліджуваної речовини, їх залишали голодними протягом ночі. Речовину, що досліджується, вводили перорально за допомогою зонда у вигляді водного розчину або тонкодисперсної водної емульсії, стабілізованої твіном-80, у випадку нерозчинності сполуки в воді. Доза кожної сполуки складала 1/10 від її молекулярної маси. Визначення глюкози в крові проводилось з використанням експрес-аналізатора глюкометра "Gamma mini". Проби крові для аналізу брали із хвостової вени до та через 2, 4, 6, 8 годин після введення речовини. Для проведення експерименту також були сформовані контрольна група тварин, які отримували плацебо - воду дистильовану в еквівалентній кількості, та групу, якій вводили 2 UA 111050 C2 цукрознижуючий препарат, похідне сульфонілсечовини 3 покоління - глімепірид (4 мг/кг), що максимально наближається до нових речовини за структурою, (табл.) Таблиця через 2 через 4 через 6 через 8 до Статистичні год. після год. після год. після год. після Назва введеної сполуки введення параметри введення введення введення введення сполуки сполуки сполуки сполуки сполуки Контроль (вода дистильована) % 100 95,05 100,54 100,54 96,76 3-((2-хлоретил)тіо)-5-(4% 100 70,26 55,23 48,37 46,73 метоксифеніл)-1Н-1,2,4Δ% -24,79 -44,69 -52,17 -50,03 триазол Октил-2-(5-(4-метоксифеніл)% 100 65,38 52,33 28,12 24,75 1Н-1,2,4-триазол-3Δ% -29,67 -48,21 -72,42 -72,01 ілтіо)ацетамідат № п/п 1 2 3 5 Сполука, що заявляється (табл. 1), проявила гіпоглікемічну активність, знижуючи цукор у крові лабораторних тварин на 72,01 % у порівнянні з контрольною групою, та на 21,98 % у порівнянні з прототипом. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 10 Октил-2-(5-(4-метоксифеніл)-1Н-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетамідат, що проявляє гіпоглікемічну активність: N H3C NH O N S H2 C NH C O . Комп’ютерна верстка Г. Паяльніков Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3