Застосування 5-(феноксиметил)-4-феніл-3-(пентилтіо)-4н-1,2,4-триазолу як активної основи лікарських засобів жарознижуючої дії

Реферат: Винахід належить до застосування 5-(феноксиметил)-4-феніл-3-(пентилтіо)-4H-1,2,4-триазолу як активної основи для лікарських засобів, що проявляють жарознижуючу активність. Галузь застосування: фармація, медицина та ветеринарія. Технічний результат: високі показники жарознижуючої активності, нескладна методика отримання, забезпечується доступність реактивів для синтезу, стійкість при зберіганні. UA 113124 C2 (12) UA 113124 C2 N O C H2 N N S C5H11 UA 113124 C2 5 10 15 20 Винахід належить до фармації, медицини та ветеринарії, та може бути використаний у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряді похідних 1,2,4-триазолу, і застосований для фармакокорекції гострих гарячкових станів запального ґенезу, що супроводжуються больовим синдромом. Жарознижуючі лікарські засоби використовуються для лікування патологічних станів, що супроводжуються гіпертермією, лихоманкою. Сучасна медицина використовує значний арсенал жарознижуючих лікарських засобів. Великий сегмент ринку займають нестероїдні протизапальні засоби з жарознижуючою, протизапальною та анальгетичною активністю. Однак при їх застосуванні слід враховувати ризик побічних реакцій (гостро-, нефрон-, нейрон-, гепатотоксичність, шкірні прояви, гіперчутливість. Також загально відомим є те, що протизапальні та аналгетичні властивості притаманні похідним 1,2,4-триазолу, які на відміну від нестероїдних протизапальних засобів мають нижчі показники гострої токсичності та майже не призводять до побічної дії. Найбільш популярними синтетичними жарознижуючими засобами є похідні саліцилової кислоти (саліцилат натрію, ацетилсаліцилова кислота, саліциламід, метилсаліцилат), піразолону (антипірин, амідопірин, анальгін, бутадіон), аніліну (фенацетин, парацетамол). Однак застосування вищевказаних лікарських засобів може призвести до небажаних побічних ефектів, таких як нудота, блювання, диспепсія, головний біль, запаморочення тощо. Найбільш близьким аналогом речовини, що заявляється, по фармакологічному ефекту є кислота ацетилсаліцилова, що виявляє жарознижувальну активність (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - XIII.: Торсинг, 1998. Т. 1. 592 с. (С. 165-168)), вона широко застосовується в медичній практиці і має формулу: O OH C O C CH3 O 25 . Даний лікарський засіб має жарознижуючу дію, однак застосування даного препарату у випадку шлунково-кишкових захворювань (ульцерогенна дія), портальної гіпертензії, а також високої чутливості до компонентів кислоти ацетилсаліцилової протипоказано. Прототипом для речовини, що заявляється, є 5-(феноксиметил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3тіол, що виявляє жарознижувальну активність (Пат. України № 93524; Заявл. 24.03.2014; Опубл. 10.10.2014, Бюл. № 19) і має формулу: N O 30 35 40 45 C H2 N N SH . Суттєві ознаки прототипу і винаходу, що збігаються, є такі: - присутність в молекулах обох сполук шестичленного циклу з вираженими ароматичними властивостями; - наявність в обох молекулах ядра 1,2,4-триазолу; - молекули даних речовин містять атоми вуглецю, що мають ступінь окиснення -3, -2 і -1; - наявність в структурі молекул двовалентного атому Оксигену; - наявність в положенні 5 ядра 1,2,4-триазолу феноксиметильного радикалу; - наявність в обох молекулах речовин двовалентного атому Сульфуру; Але прототип у порівнянні зі сполукою, що заявляється, виявляє менші показники жарознижуючої активності. В основу винаходу поставлена задача створення нової малотоксичної та високоефективної сполуки, що може знайти своє застосування як оригінальний лікарський засіб в ряду 1,2,4триазолів і проявляє виражену жарознижуючу дію. Поставлена задача вирішується тим, що 5-(феноксиметил)-4-феніл-3-(пентилтіо)-4H-1,2,4триазол в положенні 3 ядра 1,2,4-триазолу містить 3-тіопентильний радикал: 1 UA 113124 C2 N O 5 10 15 20 25 30 35 40 C H2 N N S C5H11 Сполуку, що заявляється, отримують алкілуванням відповідного 5-(феноксиметил)-4-феніл4H-1,2,4-триазол-3-тіолу за допомогою 1-бромпентану в середовищі метанолу. До розчину, утвореного нагріванням суміші 2,83 г (0,01 моль) 5-(феноксиметил)-4-феніл-4H1,2,4-триазол-3-тіолу і 30 мл метанолу додають 0,4 г (0,01 моль) водного розчину натрію гідроксиду та 1,2 мл 1-бромпентану. Реакційну суміш кип'ятять 4 години. Випаровують, перекристалізовують з етанолу. Вихід складає 3,28 г (92,7 % в розрахунку на 5-(феноксиметил)4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-тіол). Біла кристалічна речовина з Т пл. 58-60 °C (з етанолу), мало розчинна у воді, розчинна в органічних розчинниках. Знайдено, %: С - 67,85; Η - 6,47; Ν - 11,90; S-9,08. C20H23N3OS. Вирахувано, %: С - 67,96; Η - 6,56; Ν - 11,89; S-9,07. 1 Сигнали протонів H ЯМP спектра (δ, м. ч.): 0,84 (3Н, т, -СН3); 1,35 (2Н, м, -СН2-СН3); 0,865,32 (2Н, м, інші -СН2-); 6,97-7,55 (5Н, м, -С6Н5). Кількісне визначення сполуки, що заявляється, проводили спектрофотометричним методом. Методика проведення експерименту: 2,50 мл 1 % (або 1,00 мл 2,5 %) розчину 5(феноксиметил)-4-феніл-3-(пентилтіо)-4H-1,2,4-триазолу вміщують в мірну колбу на 100,0 мл, доводять метанолом до позначки, перемішують. 2,00 мл одержаного розчину вміщують в мірну колбу ємністю 25,00 мл, доводять метанолом до позначки, перемішують. Вимірюють оптичну густину при 275 нм на фоні компенсаційного розчину (метанолу). Визначення проводять методом стандарту. Як розчин порівняння використовували 2,00 мл 0,025 % розчину робочого стандартного зразку 5-(феноксиметил)-4-феніл-3-(пентилтіо)-4H-1,2,4-триазолу. Розрахунок відсоткового вмісту проводять за формулою: A  C0  100  25 C%  A0  p  2  1 , де A - оптична густина досліджуваного розчину, A 0 - оптична густина розчину порівняння, C0 - концентрація розчину порівняння (0,002 г/100 мл), p - наважка, мл, l - товщина шару, см. Розчинність сполуки, що заявляється, проводили згідно ДФУ п. 1.4. Згідно даної класифікації 5-(феноксиметил)-4-феніл-3-(пентилтіо)-4H-1,2,4-триазол належить до дуже мало розчинних, а 5-(феноксиметил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-тіол до практично не розчинних. Дослідження жарознижуючої активності сполуки, що заявляється, проведене на групі білих нелінійних щурів вагою 200-260 г. Експериментальну лихоманку відтворювали шляхом введення 2,4-динітрофенолу (2,4-ДНФ) (роз'єднувач окисного фосфорилування) в дозі 20 мг/кг. Досліджувану речовину вводили через 0,5 години (T 0,5) після введення 2,4-ДНФ, фіксували ректальну температуру тіла протягом 1 години (Т 1). Початкову ректальну температуру (Т 0) реєстрували до внутрішньочеревинної ін'єкції 2,4-ДНФ. Як еталонний препарат порівняння використовували ацетилсаліцилову кислоту в дозі 100 мг/кг (табл.). Таблиця № з/п Речовина 1 2 3 4 Контроль - NaCl 0,9 % Ацетилсаліцилова кислота (аспірин) 5-(феноксиметил)-4-феніл-4H-1,2,4-триазол-3-тіол 5-(феноксиметил)-4-феніл-3-(пентилтіо)-4H-1,2,4-триазол 2 Зниження температури, % 100,00 -3,03 -7,11 -8,43 UA 113124 C2 Сполука, що заявляється (табл.), проявила жарознижуючу активність, знижуючи температуру на 8,43 % у порівнянні з контрольною групою лабораторних тварин. Також вказана речовина перевищує показники еталону порівняння аспірину на 5,4 %. 5 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ Застосування 5-(феноксиметил)-4-феніл-3-(пентилтіо)-4H-1,2,4-триазолу формули: N O 10 C H2 N N S C5H11 як активної основи лікарських засобів жарознижуючої дії. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Василя Липківського, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3