Застосування s-заміщених 3-r-6-тіооксо-6,7-дигідро-2н-[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-онів як активної основи лікарських засобів з кардіопротекторною, протиішемічною і антиоксидантною дією

Реферат: Використання S-заміщених 3-R-6-тіооксо-6,7-дигідро-2H-[1,2,4]-триазино[2,3-с]хіназолін-2-онів як активної основи лікарських препаратів з кардіопротекторною, протиішемічною та антиоксидантною дією. UA 109014 U (12) UA 109014 U UA 109014 U 5 10 15 20 25 30 Корисна модель належить до хіміко-фармацевтичної галузі, зокрема до хімії біологічно активних сполук, та може мати прикладне значення в галузі медичної хімії, фармації, фармакології та медицини для розробки нових лікарських засобів і стосується використання Sзаміщених 3-R-6-тіооксо-6,7-дигідро-2H-[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-онів як активних інгредієнтів лікарських засобів з кардіопротекторною, протиішемічною і антиоксидантною активністю. Ішемічна хвороба серця (ІБС) - одна з основних причин інвалідизації і смертності серед працездатного населення в структурі серцево-судинних захворювань. Основним патофізіологічним механізмом ІБС є порушення рівноваги між рівнем коронарного кровотоку і потребою міокарда в кисні внаслідок атеросклерозного процесу в коронарних артеріях. До фармакологічних агентів, поліпшуючих метаболізм міокарда у момент ішемії і в післяішемічний період на рівні клітини та позитивно впливають на гемодинаміку, належать кардіопротектори. До кардіопротекторів належать засоби, ефект яких обумовлений як місцевою (стабілізація мембран, вплив на обмін речовин в кардіоміоцитах, судинорозширючий ефект), так і центральною (регуляція судинного тонусу через ЦНС) дії. Серед них находять застосування + + селективні блокатори кальцієвих каналів, β-адреноблокатори, інгібітори Na /Н -каналів, антиоксидантні, анаболічні та антиаритмічні засоби, препарати що впливають на енергетичні процеси, антигіпертензивні засоби різноманітного механізму дії (діуретики, інгібітори АПФ, блокатори рецепторів ангіотензину II, антагоністи ендотеліну), змінюючі реологічні властивості крові (інгібітори агрегації тромбоцитів, антикоагулянти) тощо. Важливо відмітити, експериментальні і клінічні дослідження останніх років показали, що ефективними при лікуванні ІБС виявилися інгібітори ліполізу, мембранної карнітин-пальмітолтрансферази, неселективні інгібітори β-окислення жирних кислот, антагоністи опіатних рецепторів та тощо. Саме тому, пошук нових речовин з кардіопротекторними властивостями серед нових невідомих класів сполук, які б позитивно впливали на метаболізм міокарда у момент ішемії і в після ішемічний період на рівні клітини та проявляли захисну дію на міокард, є приорітетним завданням сучасної фармакології. Найбільш близькими до сполук, що заявляються, є заміщені імідазо[1,2-с]хіназоліни формули 1, які можуть застосовуватися у лікуванні гострих серцевих захворювань, профілактичному лікуванні стенокардії, після інфарктної терапії, облітеруючому артриті тощо [Pat. US 5,128,338 А61К 31/505, C07D 487/04. Imidazo[1,2-c]quinnazolines compounds / JeanJacgues Bourguignon, Camille-Gerges Wermuth, Jean-Francois Renaud de la Faverie, Catherine Thollon, Alain Lombert (France); Adir et Compagnie, Courbevoie, Francen; Заявл. 08.03.1991; Опубл. 07.07.1992]. 35 R3 X N Y N R2 N R1 40 45 . Спільною суттєвою ознакою найближчого аналога та корисної моделі, що заявляється, є те, що сполуки за найближчим аналогом та корисною моделлю належать до анельованих похідних хіназоліну. Проте, найближчий аналог, а саме імідазо[1,2-с]хіназолін (формула 1), по-перше, належить до інших гетероциклічних систем, по-друге, не містить у своїй структурі ωдіалкіламіно(гетероцикліл-)алкіл]тіольного замісника. Виходячи із зазначеного, основою корисної моделі є S-заміщені 3-R-6-тіооксо-6,7-дигідро2H-[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-они, формули II, що проявляють кардіопротекторну, протиішемічну і антиоксидантну активність та можуть бути використані для створення нових лікарських препаратів: 1 UA 109014 U R2 N R3 S N R4 R5 N 10 15 20 25 30 35 40 45 50 N R1 O 5 R (CH2)n , в яких R позначає аміно-, алкіламіно, діалкіламіно, піролідин, піперидин, морфолін; n означає 2, 3 та 4; R1 означає метил-, бензил-, фенетил-, 4-метилфеніл-, 4-етил феніл, 4ізопропіл феніл-, 4-трет-бутилфеніл-, 3,4-диметилфеніл-, 4-метоксифеніл-, 4-фторофеніл-, R2 означає гідроген, алкіл-, алкокси-, галоген, гідрокси-, нітро-, аміно- та алкіламіно-, R3 означає гідроген, алкіл-, алкокси-, галоген, гідрокси-, нітро-, аміно- та алкіламіно-, R4 означає гідроген, алкіл-, алкокси-, галоген, гідрокси-, нітро-, аміно- та алкіламіно-, R5 означає гідроген, алкіл-, алкокси-, галоген, гідрокси-, нітро-, аміно- та алкіламіно-. Приклад 1. Загальний метод синтезу S-заміщених 3-R-6-тіооксо-6,7-дигідро-2Н[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-онів. Метод А. До суспензії 0,01 Μ калієвих солей 3-R-6-тіо-6,7-дигідро-2H-[1,2,4]триазино[2,3с]хіназолін-2-онів (І) в 20 мл суміші пропанол-2-вода (5:1) або пропанолу-2 додають 0,17 мл (0,01 М) триетиламіну та 0,01 Μ гідрохлоридів (2-хлороалкіл)-N, N-діалкіламінів або гідрохлоридів 1-(2-хлороалкіл)гетероциклілів та кип'ятять протягом 30-90 хв. Розчин охолоджують, вливають у воду, утворені сполуки III екстрагують хлороформом, хлороформ видаляють. Утворені осади сполук кристалізують із етанолу. Сушать. Метод Б. До суспензії 0,01 Μ 6-[(ω-галогеноалкіл)тіо]-3-R-2H-[1,2,4]-триазино[2,3-с]хіназолін2-онів (II) в 20 мл етанолу або пропанолу-2 додають 0,03-0,04 Μ гетероциклілів (піролідин, піперідин, морфолін), 0,01 Μ калію йодиду та кип'ятять протягом 10 годин. Охолоджують, вливають у воду, сполуки III екстрагують хлороформом. Хлороформ видаляють. Утворені осади сполук III кристалізують із етанолу. Сушать. 6-[(2-Піролідин-1-ілетил)тіо]-3-феніл-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-c]-хіназолін-2-он (IIIа). Вихід: -1 70,6 % (метод А), 30,6 % (метод Б), Т. пл. 172-174 °C; ІЧ (см ): 2955, 2930, 2874, 2798, 1730, 1662, 1587, 1564, 1550, 1504, 1485, 1469, 1455, 1372, 1341, 1309, 1285, 1266, 1244, 1232, 1180, 1 1138, 1110, 1078, 1031, 1002, 987, 939, 903, 880, 852, 810, 788, 778, 750, 686, 654, 623; H-ЯМР (500 MHz): δ=1,70 (quin, 4Н, N(CH2)2(CH2)2), 2,49 (quin, 4H, N(CH2)2), 2,67 (t, 2H, J=6,9, -S-CH2CH2-), 3,41 (t, 2H, J=6,9, -S-CH2-), 7,65-7,57 (m, 3H, H-3',4',5' Ph), 7,64 (t, 1H, J=7,3, H-10), 7,73 (d, 1H, J=7,9, H-8), 7,96 (t, 1H, J=7,3, H-9), 8,24 (d, 2H, J=7,3, H-2',6' Ph), 8,44 (d, 1H, J=7,9, H-11); LCMS, m/z=404 [M+1], 406 [M+3]; Емпірична формула C22H21N5OS; вирахувано: С, 65,49; Η, 5,75; Ν, 17,36; S, 7,95; знайдено: С, 65,49; Η, 5,75; Ν, 17,36; S, 7,95. 6-[(2-Піперидин-1-ілетил)тіо]-3-феніл-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-c]-хіназолін-2-он (ІІІб). Вихід: -1 74,3 %; (метод А), 34,3 % (метод Б), Т. пл. 150-153 °C; ІЧ (см ): 3055, 2955, 2929, 2850, 2800, 2777, 2754, 2737, 2690, 2667, 2354, 1759, 1729, 1651, 1610, 1583, 1547, 1496, 1483, 1465, 1453, 1444, 1377, 1339, 1322, 1307, 1277, 1258, 1239, 1212, 1182, 1165, 1146, 1135, 1124, 1105, 1079, 1042, 1031, 1021, 1000, 986, 957, 940, 909, 892, 876, 849, 813, 788, 779, 769, 750, 706, 688, 652, 1 613; H-ЯМР (500 MHz): δ=1,40 (quin, 2H, -N(CH2CH2)2CH2-), 1,53 (quin, 4H, -N(СН2CH2-)2СН2), 2,48 (t, 4H, -N(CH2CH2)2CH2), 2,69 (t, 2H, J=6,8, -S-CH2-CH2-), 3,37 (t, 2H, J=6,8, -S-CH2-), 7,66-7,56 (m, 4H, H-3', 4', 5' Ph, H-10), 7,70 (d, 1H, J=7,9, H-8), 7,94 (t, 1H, J=7,7, H-9), 8,25 (d, 2Н, J=7,3, 2', 13 6' Ph), 8,44 (d, 1H, J=7,9, H-11); С-ЯМР (100 MHz): δ=24,53 (CH2(CH2CH2)2N-), 26,04 (CH2(CH2CH2)2N-), 28,70 (-S-CH2-), 54,27 (-S-CH2-CH2-), 57,29 (CH2(CH2CH2)2N-), 118,07 (8), 107,35 (11a), 126,04(10), 127,87(11), 129,89 (3', 5' Ph), 129,81 (2', 6' Ph), 131,94 (4' Ph, 11), 132,15 (1' Ph), 136,02 (9), 144,24 (3), 149,56 (11b), 151,02 (7a), 155,49 (2), 160,00 (6); ΕΙ-MS, m/z (Irel, %) = 170 (5,6), 112 (12,2), 111 (100,0), 103 (10,5), 99 (12,1), 98 (68,8), 96 (21,3), 83 (9,8), 76 (5,5), 70 (8,5), 69 (7,8), 56 (8,2), 55 (14,7), 44 (5,6), 42 (8,4), 41 (8,0); LC-MS, m/z=418 [M+1], 420 [M+3]; Емпірична формула C23H25N5OS; вирахувано: С, 66,16; Η, 5,55; Ν, 16,77; S, 7,68; знайдено: С, 66,18; Η, 5,57; Ν, 16,79; S, 7,69. 6-[(2-Морфолін-4-ілетил)тіо]-3-феніл-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-он (ІІІв). Вихід: -1 56,0 % (метод А), 36,0 % (метод Б), Т. пл. 212-214 °C; ІЧ (см ): 3070, 2956, 2922, 2855, 2800, 2763, 2737, 2700, 2661, 1727, 1662, 1614, 1582, 1551, 1504, 1482, 1468, 1454, 1376, 1337, 1281, 1258, 1194, 1134, 1115, 1070, 1057, 1041, 1002, 953, 918, 894, 867, 852, 811, 771, 750, 702, 682, 2 UA 109014 U 1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 665, 629, 613; H-ЯМР (500 MHz): δ=1.17 (quin, 4H, -N(СH2СН2)2О), 2,75 (t, 2H, J=6.8, -S-СН2-СH2), 3,09 (quin, 4Н, -N(CH2CH2)2O), 3,61 (t, 2H, J=6,8, -S-CH2), 7,62-7,54 (m, 4H, H-3', 4', 5' Ph, H-10), 7,78 (d, 1H, J=7,9, H-8), 7,97 (t, 1H, J=7,7, H-9), 8,33 (d, 2H, J=7,3, 2', 6' Ph), 8,49 (d, 1H, J=7,9, H11); LC-MS, m/z=420 [M+1], 422 [M+3]; Емпірична формула C22H21N5O2S; вирахувано: С, 62,99; Η, 5,05; Ν, 16,69; S, 7,64; знайдено: С, 62,99; Η, 5,05; Ν, 16,69; S, 7,64. 6-[(3-Піролідин-1-ілпропіл)тіо]-3-феніл-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-c]-хіназолін-2-он (ІІІг). Вихід: -1 33,9 % (метод Б), Т. пл. 146-148 °C; ІЧ (см ): 3056, 2998, 2950, 2929, 2865, 2662, 2563, 2479, 2352, 2318, 1730, 1665, 1586, 1563, 1553, 1504, 1487, 1469, 1443, 1371, 1341, 1312, 1283, 1266, 1242, 1187, 1156, 1135, 1104, 1080, 1022, 1002, 988, 941, 850, 812, 779, 751, 689, 668, 654, 623; 1 H-ЯМР (500 MHz): δ=2,03 (m, :4Н, -N(CH2)2(CH2)2), 2,33 (m, 2Н, -S-CH2-CH2-), 2,99 (m, :4H, N(CH2)2(CH2)2), 3,31 (m, 2H, S-(CH2)2-CH2-), 3,58 (m, 2H, -S-СH2-), 7,60-7,53 (m, 3H, H-3', 4', 5' Ph), 7.67 (t, 1H, J=7,7, H-10), 7,86 (d, 1H, J=7,9, H-8), 7,96 (t, 1H, J=7,7, H-9), 8,34 (d, 2H, J=7.3, H-2',6' Ph), 8.56 (d, 1H, J=7.9, H-11); LC-MS, m/z=418 [M+1], 420 [M+3]; Емпірична формула C23H23N5OS; вирахувано: С, 66,16; Η, 5,55; Ν, 16,77; S, 7,68; знайдено: С, 66,18; Η, 5,58; Ν, 16,78; S, 7,69. 6-[(3-Піперідин-1-ілпропіл)тіо]-3-феніл-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-c]-хіназолін-2-он (ІІІд). Вихід: -1 55,4 % (метод Б), Т. пл. 151-152 °C; ІЧ (см ): 2955, 2930, 2874, 2798, 1730, 1662, 1587, 1564, 1550, 1504, 1485, 1469, 1455, 1372, 1341, 1309, 1285, 1266, 1244, 1232, 1180, 1138, 1110, 1078, 1 1031, 1002, 987, 939, 903, 880, 852, 810, 788, 778, 750, 686, 654, 623; H-ЯМР (500 MHz): δ=2,33 (m, 2Н, -S-CH2-CH2-), 2,41 (m, 6Н, -N(CH2)2(CH2)3), 3,45 (m, 2H, -S-(CH2)2-CH2-), 3,57 (m, 4H, N(CH2)2(CH2)3), 3,80 (m, 2H, -S-CH2-), 7,62-7,53 (m, 4H, H-3', 4', 5' Ph, H-10,), 7,69 (d, 1H, J=7,9, H8), 7,80 (t, 1H, J=7,7, H-9), 8,35 (d, 2H, J=7,3, H-2', 6' Ph), 8,51 (d, 1H, J=7,9, H-11); LC-MS, m/z=432 [M+1], 434 [M+2]; Емпірична формула C24H25N5OS; вирахувано: С, 66.80; Η, 5,84; Ν, 16,23; S, 7,43; знайдено: С, 66,82; Η, 5,88; Ν, 16,23; S, 7,44. 6-[(3-Морфолін-4-ілпропіл)тіо]-3-феніл-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]хіна-золін-2-он (ІІІе). Вихід: -1 50,7 % (метод Б), Т. пл. 158-160 °C; ІЧ (см ): 3055, 2954, 2925, 2853, 1661, 1589, 1566, 1550, 1502, 1486, 1467, 1442, 1399, 1372, 1340, 1310, 1283, 1264, 1234, 1217, 1180, 1159, 1135, 1117, 1 1080, 1031, 1021, 1003, 989, 960, 939, 872, 855, 811, 764, 749, 706, 685, 667, 651, 632, 613; HЯМР (500 MHz): δ=2,31 (quin, 2Н, J=6.4, -S-CH2-CH2-), 2,54 (m, 4H, -N(CH2)2(CH2)2O), 3,44 (t, 2H, J=6,4, -S-(CH2)2-CH2-), 3,59 (m, 4H, -N(CH2)2(CH2)2O), 3,80 (t, 2H, J=6,4, -S-CH2-), 7,59-7,53 (m, 3H, H-3',4', 5' Ph), 7,66 (t, 1H, J=7,7, H-10), 7,76 (d, 1H, J=7,9, H-8), 7,94 (t, 1H, J=7,7, H-9), 8,34 (d, 2H, J=7,3, H-2', 6' Ph), 8,55 (d, 1H, J=7,9, H-11); LC-MS, m/z=434 [M+1], 435 [M+2]; Емпірична формула C23H23N5O2S; вирахувано: С, 63,72; Η, 5,35; Ν, 16,15; S, 7,40; знайдено: С, 63,75; Η, 5,36; Ν, 16,16; S, 7,41. 6-[(4-Піперидин-1-ілбутил)тіо]-3-метил-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]-хіназолін-2-он (ІІІж). Вихід: -1 Method A, 56,9 %; Т. пл. >300 °C; ІЧ (см ): 3502, 2916, 2851, 2806, 2768, 1662, 1625, 1601, 1581, 1558, 1503, 1466, 1429, 1362, 1339, 1284, 1260, 1222, 1157, 1132, 1105, 1042, 953, 874, 768, 686, 1 630, 608; H-ЯМР (500 MHz): δ=1,43 (m, 2Н, -N(CH2)2(CH2)2CH2-), 1,54 (m, 2H, -S-(CH2)2-CH2-), 166 (m, 4H, -N(CH2)2(CH2)2CH2), 1,81 (quin, 2H, -S-CH2CH2-), 1,97 (m, 4H, -N(CH2)2(CH2)2CH2), 2,34 (m, 2H, -S-(CH2)3-CH2-), 2,43 (s, 3H, CH3), 3,29 (quin, 2H, -S-CH2-), 7,64 (t, 1H, J=7,7, H-10), 7,73 (d, 1H, J=7,9, H-8), 7,91 (t, 1H, J=7,7, H-9), 8,52 (d, 1H, J=7,9, H-11); Емпірична формула C20H25N5OS; вирахувано: С, 62,64; Η, 6,57; Ν, 18,26; S, 8,36; знайдено: С, 62,65; Η, 6,58; Ν, 18,25; S, 8,38. 6-[(4-Піперидин-1-ілбутил)тіо]-3-феніл-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-cJ-хіназолін-2-он (ІІІз). Вихід: -1 60,3 % (метод Б), Т. пл. 278-280 °C; ІЧ (см ): 3068, 2936, 1665, 1583, 1552, 1502, 1486, 1468, 1442, 1402, 1371, 1340, 1311, 1283, 1261, 1237, 1181, 1156, 1136, ПОЗ, 1079, 1031, 1021, 1 1001,987,939,878,849, 811, 783, 766, 752, 721, 687, 652, 613; H-ЯМР (500 MHz): δ=1,43 (m, 2H, N(CH2)2(CH2)2CH2), 1,55 (m, 2H, -S-(CH2)2-CH2-), 1,69 (m, 4H, -N(CH2)2(CH2)2CH2), 1,85 (quin, 2H, S-CH2-CH2-), 2,00 (m, 4H, -N(CH2)2(CH2)2CH2), 2,37 (m, 2H, -S-(CH2)3-CH2-), 3,34 (quin, 2H, -SCH2), 7,59-7,52 (m, 3H, H-3', 4', 5' Ph), 7,65 (t, 1H, J=7,7, H-10), 7,76 (d, 1H, J=7,9, H-8), 7,94 (t, 1H, J=7,7, H-9), 8,31 (d, 2H, J=7,3, H-2', 6' Ph), 8,55 (d, 1H, J=7,9, H-11); Емпірична формула C25H27N5OS; вирахувано: С, 67.39; Н, 6.11; N, 15.72; S, 7.20; знайдено: С, 67,36; Н, 6,12; N, 15,73; S, 7,24. 6-[(4-Морфолін-4-ілбутил)тіо]-3-метил-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]-хіназолін-2-он (ІІІи). Вихід: -1 56,9 % (метод Б), Т. пл. >300 °C; ІЧ (см ): 2961, 2911, 2856, 1662, 1625, 1599, 1582, 1559, 1502, 1466, 1429, 1405, 1361, 1339, 1311, 1284, 1258, 1222, 1208, 1132, 1042, 1002, 953, 874, 861, 767, 1 701, 686, 630, 606; H-ЯМР (500 MHz): δ=1,98 (m, 4H, -S-CH2- (CH2)2-), 2,45-2,36 (m, 5H, СН3, -S(СН2)3-CH2-), 2,54 (m, 4Н, -N(СН2)2(СН2)2О), 3,31 (т, 2Н, -S-CH2-), 3,69-3,57 (m, 4Н, N(CH2)2(CH2)2O), 7,62 (t, 1Н, J=7,7, Η-10), 7,73 (d, 1Η, J=7,9, H-8), 7,92 (t, 1H, J=7,7, H-9), 8,53 (d, 1H, J=7,9, H-11); Емпірична формула C19H23N5O2S; вирахувано: С, 59,20; Η, 6,01; Ν, 18,17; S, 8,32; знайдено: С, 59,22; Η, 6,03; Ν, 18,19; S, 8,33. 3 UA 109014 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6-[(4-Морфолін-4-ілбутил)тіо]-3-феніл-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-c]-хіназолін-2-он (ІІІі). Вихід: -1 51,4 % (метод Б), Т. пл. 278-280 °C; ІЧ (см ): 3058, 3005, 2953, 2914, 2852, 1664, 1587, 1559, 1502, 1486, 1467, 1444, 1370, 1339, 1312, 1283, 1264, 1241, 1229, 1184, 1162, 1135, 1120, 1104, 1 1080, 1047, 1032, 1021, 1002, 987, 940, 887, 874, 852, 812, 786, 752, 706, 688, 666, 653, 613; HЯМР (500 MHz): δ=2,00 (m, 4Н, -S-CH2-(CH2)2-), 2,40-2,33 (m, 2Н, -S-(CH2)3-CH2-) 2,58 (m, 4H, N(CH2)2(CH2)2О), 3,35 (m, 2Н, -S-CH2-), 3,69 (m, 4H, -N(CH2)2(CH2)2O), 7,60-7,52 (m, 3H, H-3', 4', 5' Ph), 7.66 (t, 1H, J=7,7, H-10), 7,78 (d, 1H, J=7,9, H-8), 7,95 (t, 1H, J=7,7, H-9), 8,34 (d, 2H, J=7,3, H2', 6' Ph), 8,55 (d, 1H, J=7,9, H-11); Емпірична формула C24H25N5O2S; вирахувано: С, 64,41; Η, 5,63; Ν, 15,65; S, 7,16; знайдено: С, 64,41; Η, 5,62; Ν, 15,63; S, 7,18. 6-{[2-(Диметиламіно)етил]тіо}-3-метил-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]-хіназолін-2-он (ІІІї). Вихід: -1 78,9 % (Метод А), Т. пл. 144-146 °C; ІЧ (см ): 3410, 3354, 3293, 3066, 2977, 2947, 2917, 2855, 2817, 2762, 2714, 2392, 1666, 1623, 1600, 1581, 1557, 1504, 1481, 1465, 1428, 1376, 1363, 1346, 1312, 1287, 1262, 1223, 1206, 1161, 1133, 1056, 1043, 1015, 953, 885, 850, 771, 738, 686, 630, 1 606; H-ЯМР (500 MHz): δ=2,31 (s, 6Н, -N(CH3)2, 2,37 (s, 3Н, СН3), 2,79 (t, 2H, J=6,9, -S-CH2-CH2-), 3,39 (t, 2H, J=6.9, -S-CH2-), 7,65 (t, 1H, J=7,1, H-10), 7,74 (d, 1H, J=7,9, H-8), 7,95 (t, 1H, J=7,1, H9), 8,45 (d, 1H, J=7,9, H-11); LC-MS, m/z=316 [M+1], 318 [M+3]; Емпірична формула C15H17N5OS; вирахувано: С, 57,12; Η, 5,43; Ν, 22,20; S, 10,17; знайдено: С, 57,13; Η, 5,43; Ν, 22,21; S, 10,18. 6-{[2-(Диметиламіно)етил]тіо}-3-феніл-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-c]-хіназолін-2-он (ІІІй). Вихід: -1 92,7 % (метод А), Т. пл. 104-106 °C; ІЧ (см ): 3058, 2974, 2916, 2849, 2812, 2757, 2723, 1669, 1658, 1582, 1555, 1503, 1487, 1464, 1456, 1444, 1373, 1337, 1313, 1295, 1282, 1264, 1236, 1212, 1180, 1160, 1135, 1101, 1078, 1056, 1042, 1019, 1000, 986, 961, 939, 901, 876, 849, 811, 767, 750, 1 688, 650, 621;] H-ЯМР (500 MHz): δ=2,26 (s, 6Η, -N(CH3)2, 2,67 (t, 2H, J=6,9, -S-CH2-CH2-), 3,41 (t, 2H, J=6,9, -S-CH2-), 7,64-7,59 (m, 3H, H-3',4',5' Ph), 7,67 (t, 1H, J=7,3, H-10), 7,74 (d, 1H, J=7,9, H13 8), 7,96 (t, 1H, J=7,3, H-9), 8,26 (d, 2H, J=7,3, H-2',6' Ph), 8,42 (d, 1H, J=7,9, H-11); C-NMR (100 MHz): δ=29,44 (-SCH2), 45,38 ((CH3)2N-), 57,64 (-CH2-N-), 118,13 (11a), 126,03 (8), 126,82 (10), 127.87 (11), 128,85 (3', 5' Ph), 129,77 (2', 6' Ph), 131,93 (4' Ph), 132,15 (1' Ph), 136,03 (9), 144,24 (3), 149,57 (11b), 151,03 (7a), 155,58 (6), 160,01 (2); EI-MS, m/z (Irel, %) = 170 (5,8), 103 (27,3), 102 (13,0), 90 (7,5), 77 (5,0), 76 (17,1), 72 (68,2), 71 (36,8), 70 (28,9), 63 (8,2), 59 (22,8), 58 (100,0), 56 (30,7), 44 (7,8), 43 (18,1), 42 (23,7); Емпірична формула C20H19N5OS; вирахувано: С, 63,64; Η, 5,07; Ν, 18,55; S, 8,49; знайдено: С, 63,66; Η, 5,07; Ν, 18,56; S, 8,51. 6-{[2-(Диметиламіно)етил]тіо}-3-(4-метилфеніл)-2Н-[1,2,4]триазино-[2,3-с]хіназолін-2-он (ІІІк). -1 Вихід: 51,0 % (метод А), Т. пл. 130-133 °C; ІЧ (см ): 2942, 2917, 2849, 2806, 2776, 2756, 2728, 1664, 1608, 1584, 1561, 1547, 1513, 1495, 1467, 1372, 1338, 1319, 1308, 1281, 1267, 1239, 1184, 1 1161, 1135, 1105, 1068, 1042, 1018, 985, 962, 939, 898, 830, 769, 712, 700, 684, 625; H-ЯМР (500 MHz): δ=2,28 (s, 6Н, -N(CH3)2, 2,40 (s, 3Н, СH3), 2,69 (t, 2Н, J=6,9, -S-CH2-CH2-), 3,39 (t, 2Н, J=6,9, -S-CH2-), 7,38 (d, 2Н, J=7,7, Н-3,'4' Ph), 7,65 (t, 1Н, J=7,3, H-10), 7,72 (d, 1H, J=7,9, H=8), 7,94 (t, 1H, J=7,3, H-9), 8,20 (d, 2H, J=7,7, H-2',6' Ph), 8,45 (d, 1H, J=7,9, H-11); LC-MS, m/z=392 [M+1], 394 [M+3]; Емпірична формула C21H21N5OS; вирахувано: С, 64,43; Η, 5,41; Ν, 17,89; S, 8,19; знайдено: С, 64,43; Η, 5,42; Ν, 17,81; S, 8,21. 6-{[2-(Диметиламіно)етил]тіо}-3-(4-метоксифеніл)-2Н-[1,2,4]-триазино[2,3-с]хіназолін-2-он -1 (ІІІл). Вихід: 68,7 % (метод А), Т. пл. 158-162 °C; ІЧ (см ): 3013, 2969, 2941, 2824, 2777, 2705, 1666, 1603, 1580, 1557, 1538, 1513, 1494, 1465, 1418, 1368, 1337, 1318, 1304, 1264, 1234, 1171, 1 1138, 1103, 1066, 1051, 1018, 985, 952, 937, 889, 831, 799, 769, 722, 702, 683, 668, 640, 621; HЯМР (500 MHz): δ=2,32 (s, 6Н, -N(CH3)2, 2,74 (t, 2Н, -S-СН2-CH2-), 3,43 (t, 2H, -S-CH2-), 3,87 (s, 3Н, CH3O), 7,11 (d, 2Н, Н-3,'4' Ph), 7,77-7,60 (m, 2Н, Н-8, 10), 7,93 (t, 1Н, H-9), 8,35 (d, 2H, H-2',6' Ph), 8,47 (d, 1H, H-11); LC-MS, m/z=408 [M+1], 410 [M+3]; Емпірична формула C21H21N5O2S; вирахувано: С, 61,90; Η, 5,19; Ν, 17,19; S, 7,87; знайдено: С, 61,91; Η, 5,19; Ν, 17,20; S, 7,88. 6-{[2-(Діетиламіно)етил]тіо}-3-метил-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]хіна-золін-2-он (ІІІм). Вихід: -1 58,2 % (метод А), Т. пл. 120-122 °C; ІЧ (см ): 2968, 2919, 2806, 1663, 1624, 1600, 1580, 1555, 1502, 1463, 1425, 1374, 1359, 1340, 1312, 1282, 1258, 1218, 1208, 1193, 1132, 1069, 1042, 1027, 1 952, 906, 882, 859, 764, 739, 728, 700, 685, 663, 630, 607; H-ЯМР (500 MHz): δ=1,04 (t, 6H, J=6,9, 2 3 -N(CH2-CH3)2, 2,36 (s, 3Н, СН3), 2,61 (quin, 4Н, J =13,9, J =6,2, -N(CH2-CH3)2), 2,81 (t, 2H, J=6,9, S-CH2-CH2-), 3,31 (t, 2H, 7=6,9, -S-CH2), 7,70-7,61 (m, 2H, H-8, 10), 7,95 (t, 1H, J=7,1, H-9), 8,43 (d, 1H, J=7,9, H-11); LC-MS, m/z=344 [M+1], 346 [M+3]; Емпірична формула C17H21N5OS; вирахувано: С, 59,45; Η, 6,16; Ν, 20,39; S, 9,34; знайдено: С, 59,45; Η, 6,16; Ν, 20,40; S, 9,36. 6-{[2-(Діетиламіно)етил]тіо}-3-феніл-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]-хіназолін-2-он (ІІІн). Вихід: -1 67,8 % (метод А), Т. пл. 118-120 °C; ІЧ (см ): 3058, 2963, 2926, 2868, 2813, 1659, 1587, 1556, 1505, 1488, 1469, 1445, 1402, 1372, 1339, 1317, 1284, 1269, 1245, 1206, 1188, 1164, 1138, 1106, 1 1070, 1021, 1002, 987, 940, 851, 813, 778, 768, 754, 689, 652, 623, 613; H-ЯМР (500 MHz): δ=1,05 2 3 (t, 6Н, J=7,1, -N(CH2-CH3)2 2,62 (quin, 4H, J =14,3, J =7,1, -N(CH2-CH3)2), 2,83 (t, 2H, J=7,1, -S-CH2 4 UA 109014 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 CH2-), 3,34 (t, 2H, J=7,1, -S-CH2-), 7,63-7,56 (m, 3H, H-3',4', 5' Ph), 7,67 (t, 1H, J=7,5, H-10), 7,73 (d, 3 4 1H, J=7,9, H-8), 7,98 (t, 1H, J =7,1, J =1,6, H-9), 8,27 (d, 2H, J=6,9, H-2', 6' Ph), 8,48 (d, 1H, J=7,9, 13 H-11); C-NMR (100 MHz): δ=12,56 ((CH3CH2)2N-), 28,89 (-SCH2), 46,91 ((CH3CH2)2N-), 51,36 (CH2-N-), 118,27 (11a), 126,14 (8), 126,71 (10), 127,90 (11), 128,91 (3', 5' Ph), 129,79 (2', 6' Ph), 131,97 (4' Ph), 132,22 (1' Ph), 136,08 (9), 144,34 (3), 149,54 (11b), 151,14 (7a), 155,55 (6), 160,10 (2); LC-MS, m/z=406 [M+1], 408 [M+3]; ΕΙ-MS, m/z (Irel, %) = 103 (18,5), 102 (6,0), 100 (17,2), 99 (100,0), 86 (13,1), 76 (9,9), 72 (6,2), 71 (35,0), 70 (13,5),44 (6,9), 42 (9,1); Емпірична формула C22H23N5OS; вирахувано: С, 65,16; Η, 5,72; Ν, 17,27; S, 7,91; знайдено: С, 65,14; Η, 5,72; Ν, 17,25; S, 7,89. 6-{[2-(Діетиламіно)етил]тіо}-3-(4-метилфеніл)-2Н-[1,2,4]триазино-[2,3-с]хіназолін-2-он (ІІІо). -1 Вихід: 84,0 % (метод А), Т. пл. 97-99 °C; ІЧ (см ): 3061, 3035, 2962, 2918, 2825, 2784, 1658, 1611, 1588, 1562, 1546, 1497, 1469, 1371, 1339, 1322, 1305, 1268, 1239, 1204, 1182, 1162, 1136, 1107, 1 1084, 1067, 1035, 1020, 989, 960, 940, 875, 853, 831, 808, 771, 720, 704, 683, 641, 626; H-ЯМР 2 3 (500 MHz): δ=1,05 (t, 6Н, J=7,1, -N(СН2-CH3)2 2,40 (s, 3Н, СН3), 2,62 (quin, 4H, J =14,3, J =7,1, N(CH2-CH3)2), 2,83 (t, 2H, J=6,9, -S-CH2-CH2-), 3,32 (t, 2Н, 7=6,9, -S-CH2-), 7,37 (d, 2H, J=7,7, H3 3',4' Ph), 7,70-7,63 (m, 2H, H-8, 10), 7,95 (t, 1H, J =7,3, H-9), 8,21 (d, 2H, J=7,7, H-2', 6' Ph), 8,45 (d, 1H, J=7,9, H-11); LC-MS, m/z=420 [M+1], 422 [M+3]; Емпірична формула C23H25N5OS; вирахувано: С, 65,85; Η, 6,01; Ν, 16,69; S, 7,64; знайдено: С, 65,85; Η, 6,01; Ν, 16,69; S, 7,64. 6-{[2-(Діетиламіно)етил]тіо}-3-(4-метоксифеніл)-2Н-[1,2,4]триазино-[2,3-c]хіназолін-2-он (ІІІn). -1 Вихід: 68,8 % (метод А), Т. пл. 130-132 °C; ІЧ (см ): 2967, 2931, 2873, 2836, 2801, 1662, 1604, 1586, 1562, 1545, 1513, 1495, 1463, 1421, 1371, 1340, 1320, 1305, 1286, 1271, 1255, 1239, 1175, 1 1138, 1108, 1069, 1018, 988, 940, 838, 810, 798, 769, 722, 702, 684, 637, 624; H-ЯМР (500 MHz): 2 3 δ=1,05 (t, 6Н, J=7,1, -N(CH2-CH3)2), 2,61 (quin, 4Н, J =14.3, J =7.1, -N(CH2-CH3)2), 2,82 (t, 2H, J=6,9, -S-CH2-CH2-), 3,32 (t, 2H, J=6,9, -S-CH2-), 3,86 (c, 3H, CH3O), 7,12 (d, 2H, J=8,7, H-3',4' Ph), 3 7,71-7,62 (m, 2H, H-8, 10), 7,95 (t, 1H, J =7,3, H-9), 8,34 (d, 2H, J=8.7, H-2', 6' Ph), 8.44 (d, 1H, J=7,9, H-11); Емпірична формула C23H25N5O2S; вирахувано: С, 63,43; Η, 5,79; Ν, 16,68; S, 7,36; знайдено: С, 63,43; Η, 5,79; Ν, 16,68; S, 7,36. 6-{[2-(Діізопропіламіно)етил]тіо}-3-метил-2Н-[1,2,4] триазино[2,3-с]-хіназолін-2-он (ІІІр). Вихід: -1 56,5 % (метод А), Т. пл. 96-98 °C; ІЧ (см ): 2960, 2921, 2870, 2815, 1664, 1606, 1581, 1556, 1504, 1465, 1432, 1391, 1363, 1337, 1307, 1284, 1260, 1206, 1158, 1132, 1116, 1036, 953, 885, 859, 770, 1 695, 685, 628; H-ЯМР (500 MHz): δ=1,05 (d, 12Н, 7=6,4, -N((СН-(CH3)2)2), 2,35 (s, 3H, СН3), 2,78 2 3 (t, 2H, J=6,9, -S-СН2-CH2-), 3,09 (quin, 2H, J =12,5, J =6,4, -N((CH-(СН3)2)2, 3,20 (t, 2Н, J=6,9, -SCH2-), 7,76-7,61 (m, 2Н, H-8, 10), 7,94 (t, 1H, J=7,1, H-9), 8,42 (d, 1H, J=7,9, H-11); LC-MS, m/z=372 [M+1], 374 [M+3]; Емпірична формула C19H25N5OS; вирахувано: С, 61,43; Η, 6,78; Ν, 18,85; S, 8,63; знайдено: С, 61,40; Η, 6,78; Ν, 18,83; S, 8,60. 6-{[2-(Діізопропіламіно)етил]тіо}-3-феніл-2Н-[1,2,4]триазино[2,3-с]-хіназолін-2-он (ІІІc). Вихід: -1 80,7 % (метод А), Т. пл. 124-126 °C; ІЧ (см ): 3094, 3053, 2964, 2925, 2870, 2777, 1659, 1591, 1554, 1503, 1485, 1470, 1401, 1378, 1339, 1321, 1311, 1284, 1262, 1238, 1202, 1184, 1158, 1139, 1114, 1086, 1048, 1029, 1002, 986, 963, 939, 889, 871, 850, 811, 781, 773, 750, 727, 703, 688, 652, 1 614; H-ЯМР (500 MHz): δ=1,05 (d, 12Н, J=6,4, -N((CH-(CH3)2)2), 2,82 (t, 2H, J=6,9, -S-CH2-CH2-), 2 3 3,11 (quin, 2H, J =12,5, J =6,4, -N((CH-(CH3)2)2, 3,26 (t, 2H, J=6,9, -S-CH2-), 7,64-7,56 (m, 3H, H3 4 3',4', 5' Ph), 7,73-7,67 (m, 2H, H-8, 10), 7,98 (t, 1H, J =7,1, J =1,6, H-9), 8,29 (d, 2H, J=6,9, H-2', 6' 13 Ph), 8,49 (d, 1H, J=7,9, H-11); C-NMR (100 MHz): δ=21,42 ((CH3CH2CH2)2N-), 32,31 (-SCH2), 44,51 ((CH3CH2CH2)2N-), 48,84 (-CH2-N-), 66,86 ((CH3CH2CH2)2N-), 118,33 (11a), 126,16 (8), 126,58 (10), 127,88 (11), 128,90 (3', 5' Ph), 129,77 (2', 6' Ph), 132,00 (4' Ph), 132.21 (1' Ph), 136.10 (9), 144.37 (3), 149.42 (11b), 151.10 (7a), 159.49 (6), 160,08 (2); LC-MS, m/z=434 [M+1], 436 [M+3]; Емпірична формула C24H27N5OS; вирахувано: С, 66,49; Η, 6,28; Ν, 16,15; S, 7,40; знайдено: С, 66,50; Η, 6,29; Ν, 16,16; S, 7,41. 6-{[2-(Діізопропіламіно)етил]тіо}-3-(4-метилфеніл)-2Н-[1,2,4]-триазино[2,3-с]хіназолін-2-он -1 (ІІІm). Вихід: 53,0 % (метод А), Т. пл. 141-144 °C; ІЧ (см ): 2958, 2925, 2870, 1665, 1609, 1589, 1562, 1547, 1498, 1467, 1407, 1394, 1382, 1359, 1339, 1320, 1306, 1279, 1266, 1237, 1202, 1183, 1158, 1133, 1106, 1070, 1051, 1038,1021, 984, 962, 938, 884, 867, 854, 833, 771, 756, 712, 699, 1 685, 679, 640, 625, 603; H-ЯМР (500 MHz): δ=1,07 (d, 12Н, J=6,0, -N((CH-(CH3)2)2), 2,41 (s, 3Н, СН3), 2,82 (t, 2H, 7=6,9, -S-CH2-CH2-), 3,11 (quin, 2Н, N((CH-(CH3)2)2), 3,25 (t, 2H, J=6,9, -S-CH2-), 7,37 (d, 2H, J=7,7, H-3',4' Ph), 7,70-7,64 (m, 2H, H-8, 10), 7,97 (t, 1Н, J=7,3, H-9), 8,23 (d, 2H, J=7,7, H-2', 6' Ph), 8,47 (d, 1H, J=7,9, H-11); ΕΙ-MS, m/z (Irel, %) = 438 (2,0), 230 (7,7), 161 (13,1), 134 (5,6), 133 (5,7), 131 (6,6), 130 (8,8), 129 (18,0), 128 (17,6), 127 (88,8), 104 (7,4), 103 (13,4), 102 (23,9), 99 (16,6), 98 (29,5), 97 (23,9), 96 (6,3), 95 (9,7), 75 (6,9), 73 (11,1), 72 (70,8), 71 (49,8), 70 (96,7), 69 (67,5), 68 (19,5), 67 (21,8), 65 (11,6), 64 (8,3), 63 (10,3), 44 (20,2), 43 (100,0), 42 (38,2), 41 (93,4), 5 UA 109014 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 40 (24,4); LC-MS, m/z=448 [M+1], 450 [M+3]; Емпірична формула C25H29N5OS; вирахувано: С, 67,09; Η, 6,53; Ν, 15,65; S, 7,16; знайдено: С, 67,06; Η, 6,53; Ν, 15,63; S, 7,14. 6-{[2-(Діізопропіламіно)етил]тіо}-3-(4-метоксифеніл)-2Н-[1,2,4]-триазино[2,3-с]хіназолін-2-он -1 (ІІІу). Вихід: 75,5 % (метод А), Т. пл. 148-150 °C; ІЧ (см ): 3014, 2959, 2929, 2866, 1665, 1603, 1588, 1563, 1546, 1515, 1500, 1465, 1428, 1392, 1358, 1340, 1319, 1301, 1283, 1270, 1257, 1238, 1206, 1170, 1157, 1133, 1112, 1051, 1018, 1011, 985, 963, 938, 884, 838, 810, 799, 754, 723, 699, 1 681, 634, 623; H-ЯМР (500 MHz): δ=1.08 (d, 12H, J=6.0, -N((CH-(CH3)2)2), 2,83 (t, 2Н, J=6,9, -SCH2-CH2-), 3,12 (quin, 2H, N((CH-(CH3)2)2), 3,25 (t, 2Н,J=6,9, -S-CH2-), 3,86 (s, 3H, CH3O), 7,12 (d, 2Н, J=8,7, Н-3',4' Ph), 7,72-7,64 (m, 2Н, H-8, 10), 7,96 (t, 1H, J=7,7, H-9), 8,37 (d, 2H, J=8,7, H-2', 6' Ph), 8,47 (d, 1H, J=7,9, H-11); LC-MS, m/z=464 [M+1], 466 [M+3]; Емпірична формула C25H29N5O2S; вирахувано: С, 63,77; Η, 6,31; Ν, 15,11; S, 6,92; знайдено: С, 63,77; Η, 6,31; Ν, 15,11; S, 6,92. Приклад 2. Оцінку кардіопротекторної дії 6-{[ω-діалкіламіно-(гетероцикліл-)алкіл]тіо}-3-R-2H[1,2,4]триазино[2,3-с]хіназолін-2-онів та нікардипіну та триметазидину на міокарді в умовах гострої ішемії було проведено на щурах лінії Вістар вагою 220-240 г, одержаних із віварію Інституту фармакології і токсикології АМН України. Експериментальних тварин утримували на подібному раціоні та звичайних умовах віварію, що відповідали вимогам Європейськой конвенцією по захисту хребетних тварин які використовувалися для наукових цілей [Науковометодичні рекомендації з утримання лабораторних тварин та роботи з ними / Ю.М. Кожемякін, О.С. Хромов, М.А. Філоненко Г.А. Сайфетдінова. - К.: Авіцена, 2002. - 156 с.]. Інфаркт міокарда моделювали введенням пітуітрину у дозі 1 Ед/кг внутрішньочеревинно, вранці (до 8 години), через 20 хв ізадрину - 100 мг/кг - підшкірно. Через 6 годин ін'єкція ізадрину повторювалась, а через 24 години вводили обидва препарати [Стефанов А.В. Доклинические исследования лекарственных средств. - К.: Авиценна, 2002. - 568 с.]. В експерименті використано пітуітрин для ін'єкцій виробництва АВ "Endokrininiai" (Литва) і ізадрин виробництва АО "Нижфарм" (Російська Федерація). Досліджувані сполуки, нікардипін та триметазидин вводили внутрішньошлунково у дозі 10 мг/кг за допомогою металевого зонда у виді суспензії, стабілізованої Твіном-80, за 30 хв. до введення пітуітрину. Через 60 хв після останньої ін'єкції ізадрину, тварин наркотизували тіопенталовим наркозом (40 мг/кг), реєструвалася електрокардіограму (ЕКГ) шляхом накладення на кінцівці голчатих електродів по загальноприйнятій схемі в стандартних відведеннях. Як електрокардіографічний критерій ефективності протиішемічної дії препарату використовувався метод ЕКГ-картування із розрахунком показників сумарного ступеня зсуву сегменту ST щодо ізолінії (ΣΔST). Аналіз ЕКГ проводився на комп'ютерному аналізаторі CardioCom-2000plus (ХАИ-медика, Україна). Серце видаляли, тканини гомогенізували на холоді в ізотонічному розчині 0,15 Μ КСl при температурі +4 °C, за допомогою скляного гомогенізатора, у співвідношенні тканина ізотонічний розчин 1:40. Безбілковий екстракт одержували додаванням точної наважки гомогенату тканини серця у хлорну кислоту (0,6 М) із наступною нейтралізацією 5,0 Μ розчином калію карбонату [Прохорова Μ.А. Современные методы в биохимии.- Л.: Изд-во ЛГУ, 1986. - 368 с.]. Для оцінки інтенсивності вільнорадикального окислення (ВРО) у тканинах серця визначали маркери окисної модифікації білка - альдегідфенілгідразони (АФГ) і карбоксифенілгідразони (КФГ). Як маркер пошкодження міокарда визначали активність кардіоспецифічних ізоензимів креатинфосфокінази (МВ-КФК) і лактатдегідрогенази (ЛДГ-1). Експериментальні дані представлені як середня і стандартна похибка репрезентативності вибіркового середнього значення. Аналіз нормальності розподілення оцінювали за критерієм Колмогорова-Смірнова і Lilliefors, а також Shapiro-Wilk, якому віддавали перевагу. В випадках розподілення, яке відрізнялось від нормального використовували U-критерій Mann-Whitney. Результати досліджень оброблені з використанням статистичного пакету ліцензійної програми "STATISTICA® for Windows 6.0" (StatSoft Inc., № AXXR712D833214FAN5), а також "SPSS 16.0", "Microsoft Excel 2003". Для всіх видів аналізу статистично значимими рахували розбіжність при р