Діетиламонію 4-(((3-((1н-тетразол-1-іл)метил)-4-феніл-4,5-дигідро-1н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)бензоат, що виявляє антигіпоксичну активність

Реферат: 1. Об'єкт винаходу: діетиламонію 4-(((3-((1H-тетразол-1-іл)метил)-4-феніл-4,5-дигідро-1Н-1,2,4триазол-5-іл)тіо)метил)бензоат, що виявляє антигіпоксичну активність. 2. Галузь застосування: Фармація, медицина та ветеринарія. 3. Суть винаходу: діетиламонію 4-(((3-((1H-тетразол-1іл)метил)-4-феніл-4,5-дигідро-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)бензоат містить при N4-атомі ядра 1,2,4-триазолу фенільний замісник, в положенні 3 ядра 1,2,4-триазолу містить (1H UA 114457 C2 (12) UA 114457 C2 тетразол-1-іл)метильний радикал, а також має в своєму складі двовалентний атом Сульфуру. 5. Технічний результат: забезпечуються високі показники антигіпоксичної активності, висока розчинність, стійкість при зберіганні, нескладна методика отримання, доступність реактивів для синтезу. UA 114457 C2 5 10 15 20 Винахід стосується фармації, медицини та ветеринарії, та може бути використаний у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряді похідних 1,2,4-триазолу і застосований для фармакокорекції серцево-судинних захворювань (ішемій, інфарктів, інсультів) та різних видів гіпоксії (при недостатньому забезпеченні тканин киснем або порушенні його засвоєння), а також для підвищення стійкості організму до киснезалежних патологічних станів (шок, порушення мозкового кровообігу та ін.), покращення мнестичної функції (процеси пам'яті) та ін. Сьогодні на фармацевтичному ринку перелік сучасних антигіпоксичних засобів залишається досить обмеженим (мексидол, емоксипін, пентоксифілін, пірацетам, убінон, оліфен та ін.) для терапії різних киснезалежних патологічних станів. Вищезазначені лікарські засоби не є універсальними, не завжди ефективні та мають деякі побічні ефекти: тахікардія, зниження чи підвищення артеріального тиску, алергічні реакції, збудження або сонливість, роздратованість, порушення координації рухів, головний біль, порушення сну тощо. Тому актуальним є пошук нових засобів, які чинять антигіпоксичну дію і використання яких дозволило б підвищити ступінь резистентності клітин життєво важливих органів до гіпоксії та таким чином знизити відсоток розвитку постгіпоксичних енцефалопатій. Найбільш близьким аналогом, за хімічною структурою та активністю, речовини, що заявляється, є пентоксифілін (Pentoxyphylline), що виявляє антигіпоксичну активність (Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2005. - С. 423) і має формулу: O O H3C C (H2C)4 N N O CH3 N N CH3 25 . Дана речовина хоча і має антигіпоксичну дію, однак її величина недостатньо висока. Крім того, даний препарат обмежено застосовують для лікування осіб, хворих на тяжкий кардіосклероз чи інфаркт міокарду. Прототипом для речовини, що заявляється, є 5-(гептилтіо)-3-(феноксиметил)-1H-1,2,4триазол, що виявляє антигіпоксичну активність [Пат. України № 88738; Заявл. 18.11.2013; Опубл. 25.03.2014, Бюл. № 6] і має формулу: N NH O C H2 30 35 40 45 N S C7H15 . Суттєві ознаки прототипу і винаходу, що збігаються, є такі: • наявність ядра 1,2,4-триазолу; • наявність в обох молекулах речовин двовалентного атому Сульфуру; • молекули даних речовин містять атоми вуглецю, що мають ступінь окиснення -3, -2 і -1. Але прототип у порівнянні зі сполукою, що заявляється, проявляє меншу антигіпоксичну дію. Таким чином, прототип менш активно утилізує кисень в організмі та гірше корегує гіпоксичні стани. Крім того, прототип не розчинний у воді та потребує зберігання в особливих умовах (у щільно закритих контейнерах). В основу винаходу поставлено задачу створення нових біологічно активних сполук, що можуть знайти своє застосування як діючі речовини оригінальних лікарських засобів в ряду 1,2,4-триазолу і проявляють антигіпоксичну активність, значно вищу за показники вже відомих антигіпоксичних препаратів. Поставлена задача вирішується тим, що діетиламонію 4-(((3-((1H-тетразол-1-іл)метил)-4феніл-4,5-дигідро-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)бензоат містить при N 4-aтомі ядра 1,2,4триазолу фенільний замісник, в положенні 3 ядра 1,2,4-триазолу містить (1H-тетразол-1іл)метильний радикал, а також має в своєму складі двовалентний атом Сульфуру і має формулу: 1 UA 114457 C2 N N N N H2C N C N 5 10 15 20 25 30 NH S H2 C COO + (C2H5)2NH3 . Сполуку, що заявляється, отримують взаємодією з 4-(((3-((1H-тетразол-1-іл)метил)-4-феніл4,5-дигідро-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)бензойною кислотою з діетиламіном у спиртовому середовищі з подальшим випаровуванням розчинника. Приклад В круглодонну колбу на 100 мл завантажують 5 г (0,01 моль) 4-(((3-((1H-тетразол-1іл)метил)-4-феніл-4,5-дигідро-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)бензойної кислоти, 50 мл метилового спирту та 0,01 моль розчину діетиламіну, нагрівають до розчинення. Після охолодження розчинник випаровують. Вихід складає 4,36 г (93 % в розрахунку на 4-(((3-((1Hтетразол-1-іл)метил)-4-феніл-4,5-дигідро-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)бензойну кислоту). Коричнева кристалічна речовина з Т пл. 121-123 °C, при нагріванні розчинна у воді, добре розчинна в органічних розчинниках. Для аналізу сполуку перекристалізовано із суміші етанолвода 1:1. Знайдено, %: С-56,5; Н-6,3; N-23,5; S-6,7. C22H29N8O2S. Вирахувано, %: С-56,27; Н-6,23; N-23,86; S-6,88. -1 В ІЧ-спектрі сполуки, що заявляється, наявні смуги поглинання -C=N - групи при 1621 см , -1 -1 С=С - групи при 1645 см , C-S - групи при 684 см , а також симетрична та асиметрична смуги -1 поглинання, характерні для солей карбонових кислот, що містять СОО - групи при 1235 см та -1 -1 при 1564 см відповідно. ІЧ-спектр даної сполуки містить смуги поглинання при 1585 см та -1 1600 см , що вказує на наявність в її структурі ароматичних радикалів. Кількісне визначення сполуки, що заявляється, проводили спектрофотометричним методом. Методика проведення експерименту: 2,50 мл 1 % (або 1,00 мл 2,5 %) розчину діетиламонію 4(((3-((1H-тетразол-1-іл)метил)-4-феніл-4,5-дигідро-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)бензоату вміщують в мірну колбу на 100,0 мл, доводять дистильованою водою до позначки, перемішують. 2,00 мл одержаного розчину вміщують в мірну колбу ємністю 25,00 мл, доводять дистильованою водою до позначки, перемішують. Вимірюють оптичну густину при 275 нм на фоні компенсаційного розчину (дистильованої води). Визначення проводять методом стандарту. Як розчин порівняння використовували 2,00 мл 0,025 % розчину морфоліній 2-(5-(4піридил)-4-(2-метоксифеніл)-1,2,4-триазол-3-ілтіо)ацетату. Розрахунок відсоткового вмісту проводять за формулою: C%  A  C0  100  25 , A0  p  2  l де A - оптична густина досліджуваного розчину, A 0 - оптична густина розчину порівняння, 35 40 45 C 0 - концентрація розчину порівняння (0,002 г/100 мл), p - наважка, мл, l - товщина шару, см. Розчинність сполуки, що заявляється, проводили згідно ДФУ п. 1.4. Згідно з даною класифікацією діетиламонію 4-(((3-((1H-тетразол-1-іл)метил)-4-феніл-4,5-дигідро-1Н-1,2,4триазол-5-іл)тіо)метил)бензоату належить до легкорозчинних, а 5-(гептилтіо)-3-(феноксиметил)1H-1,2,4-триазол до дуже малорозчинних. Антигіпоксичну активність похідних 1,2,4-триазолу вивчали при моделюванні гіпоксії з гіперкапнією, яку відтворювали розміщенням щурів у скляні резервуари однакового об'єму (1330 мл), що герметично закривали і перевертали уверх дном та ставили у кювету з водою для попередження надходження повітря. Як препарат порівняння в дослідженнях був використаний пентоксифілін в дозі 100 мг/кг. 2 UA 114457 C2 Препарат порівняння пентоксифілін та досліджувані речовини вводили у вигляді тонкодисперсної водної суспензії, стабілізованої твіном-80. Дію кожної речовини вивчали на 6 тваринах. Контрольна група отримувала ізотонічний розчин натрію хлориду. Досліджувані сполуки вводили в дозі 1/10 від LD50. 5 Таблиця № з/п Речовина 1 Контроль - NaCl 0,9 % Діетиламонію 4-(((3-((1H-тетразол-1-іл)метил)-4-феніл-4,5дигідро-1Н-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)бензоату 5-(гептилтіо)-3-(феноксиметил)-1Н-1,2,4-триазол Пентоксифілін 2 3 4 10 Антигіпоксична активність, % 100,00 139,99 123,9 117,69 З результатів дослідження видно, що діетиламонію 4-(((3-((1H-тетразол-1-іл)метил)-4-феніл4,5-дигідро-1H-1,2,4-триазол-5-іл)тіо)метил)бензоату має більші показники антигіпоксичної активності у порівнянні з 5-(гептилтіо)-3-(феноксиметил)-1H-1,2,4-триазолом та пентоксифіліном. Крім того, сполука, що заявляється, розчинна у воді, на відміну від прототипу, не потребує особливих умов зберігання. ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 15 Діетиламонію 4-(((3-((1H-тетразол-1-іл)метил)-4-феніл-4,5-дигідро-1H-1,2,4-триазол-5іл)тіо)метил)бензоат формули: N N N N H2C N C N NH S H2 C COO + (C2H5)2NH3 , що виявляє антигіпоксичну активність. 20 Комп’ютерна верстка О. Гергіль Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3