Похідні 5-феніл-4-аміно-1,2,4-триазол-3-тіонів, що проявляють діуретичну активність

Реферат: Винахід належить фармацевтичній хімії і медицині та може бути використаний у створенні нових біологічно активних сполук. Похідні 5-феніл-4-аміно-1,2,4-триазол-3-тіонів вибрані з групи, яка складається з піперидинію 2-((4-аміно-5-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетату, який UA 114571 C2 (12) UA 114571 C2 містить аміногрупу, фенільний замісник в положенні С5-атому триазолового циклу, СОО -групу, двовалентний атом сірки, катіон піперидину; метиламонію 2-((4-аміно-5-феніл-4Н-1,2,4-триазол3-іл)тіо)ацетат містить аміногрупу, фенільний замісник в положенні С5-атому триазолового циклу, СОО -групу, двовалентний атом сірки, катіон метиламіну. Досягається нескладна методика отримання, низька гостра токсичність, а також здатність проявляти більш високу діуретичну активність. UA 114571 C2 5 10 Винахід належить до фармацевтичної хімії і медицини та може бути використаний у створенні нових біологічно активних сполук, а також оригінальних лікарських засобів у ряду похідних 1,2,4-триазолу, і застосований для лікування захворювань різного ґенезу, шляхом підсилення діуретичного ефекту. Фармацевтичний ринок України складається з різних класів сполук, що проявляють діуретичну активність. Для більшості діуретичних засобів характерна велика кількість побічних дій, які проявляються нудотою, поносом, гіперемією шкіри, гіпотонією, погіршенням слуху та ін. Створення нових малотоксичних речовин, що проявляють діуретичну активність, є актуальним питанням сучасної фармацевтичної науки. Найближчим аналогом речовин, що заявляються, є препарат "Фуросемід", формули: Cl O O O S HN NH2 O OH 15 20 25 , що використовується як діуретичний засіб [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - X.: Торсинг, 2002. - Т. 1. - 540 с. (С. 480-481)]. Суттєві ознаки найближчого аналога і винаходу, що збігаються, є такі: в структурі найближчого аналога і корисної моделі присутні групи C-N, C=N. наявність в структурі аміногрупи. Винахід у порівнянні з найближчим аналогом дещо активніше проявляє діуретичну активність. В основу винаходу поставлено задачу створення нових біологічно активних сполук, які мають у своєму складі ядро 1,2,4-триазолу, проявляють діуретичну активність і можуть застосовуватись як діюча речовина для створення оригінальних лікарських засобів. Поставлена задача вирішується тим, що створено нові похідні 5-феніл-4-аміно-1,2,4триазол-3-тіонів, що проявляють діуретичну дію: Піперидинію 2-((4-аміно-5-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетат містить аміногрупу, фенільний замісник в положенні С5-атому триазолового циклу, СОО -групу, двовалентний атом сірки, катіон піперидину і має формулу: N N S N H2 C O C + . HN 2 O NH2 30 , сполука 1 метиламонію 2-((4-аміно-5-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетат містить аміногрупу, фенільний замісник в положенні С5-атому триазолового циклу, СОО -групу, двовалентний атом сірки, катіон метиламіну і має формулу: N N N S H2 C O C O + . HN 3 CH3 NH2 35 40 . сполука 2 Сполуку 1, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-((4-аміно-5-феніл-4Н-1,2,4триазол-3-іл)тіо)ацетатної кислоти з піперидинієм у середовищі ізопропілового спирту та розчинення осаду на водяному нагрівнику. Приклад 1 В круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником, термометром, завантажують 2,50 г (0,01 моль) 2-((4-аміно-5-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетатної кислоти, 40 мл ізопропанолу та 0,85 г піперидинію. Суміш при постійному перемішуванні нагрівають на водяному нагрівнику до розчинення осаду, охолоджують, випадає осад. Осад перекристалізовують з ізопропанолу і висушують на повітрі. 1 UA 114571 C2 5 10 15 20 25 30 35 Вихід піперидинію 2-((4-аміно-5-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетату складає 3,15 г (94 %). Жовта кристалічна речовина з Тпл. 216-218 °C розчинна у воді та спиртах. Вирахувано, %: С - 53,71, Н - 6,31, N-20,88, S-9,56. C15H21N5O2S Знайдено: С - 53,62 %, Н - 6,32 %, N-20,90 %, S-9,54. 1 В Н-ЯМР-спектрі сполуки, що заявляється наявні сигнали протонів характерні для метальної групи, які проявляються у вигляді синглету при 2,86 м. ч. Спостерігаються сигнали протонів -СН2- групи у вигляді синглету при 3,88 м. ч., NН 2-групи у вигляді синглету при 5,74 м. ч., сигнали ароматичних протонів у вигляді 2-х мультиплетів 7,52 м. ч., 7,96 м. ч. Сполуку 2, що заявляється, отримують шляхом взаємодії 2-((4-аміно-5-феніл-4Н-1,2,4триазол-3-іл)тіо)ацетатної кислоти з метиламіном у середовищі ізопропілового спирту та розчинення осаду на водяному нагрівнику. Приклад 2 В круглодонну колбу, обладнану змішувачем, холодильником, термометром завантажують 2,50 г (0,01 моль) 2-((4-аміно-5-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетатної кислоти, 40 мл ізопропанолу та 0,78 г метиламіну. Суміш при постійному перемішуванні нагрівають на водяному нагрівнику до розчинення осаду, охолоджують, випадає осад. Осад перекристалізовують із н-пропанолу і висушують на повітрі. Вихід метиламонію 2-((4-аміно-5-феніл-4Н-1,2,4-триазол-3-іл)тіо)ацетату складає 2,42 г (86 %). Біла кристалічна речовина з Тпл. 221-223 °C розчинна у воді та спиртах. Вирахувано, %: С - 46,96, Н - 5,37, N-24,89, S-11,40. C11H15N5O2S Знайдено: С - 46,87 %, Н - 5,35, N-24,88 %, S-11,34. 1 В Н-ЯМР-спектрі сполуки, що заявляється, наявні сигнали протонів, характерні для піперидинового кільця, які проявляються у вигляді мультиплетів при 1,62 м. ч, 2,05 м. ч, та триплету 3,31 м. ч. Спостерігаються сигнали протонів -СН2- групи у вигляді синглету при 3,88 м. ч., NH2-групи у вигляді синглету при 5,76 м. ч., сигнали ароматичних протонів у вигляді 2-х мультиплетів 7,5 м. ч., 7,98 м. ч. Для встановлення впливу досліджуваних сполук на видільну функцію нирок був використаний метод Є. Б. Берхіна. У кожній серії використовували по 7 щурів, яких утримували на постійному раціоні при вільному доступі до води. До початку проведення експерименту щурів витримували протягом 2 год. без їжі та води. Потім тваринам внутрішньошлунково за допомогою зонду вводили досліджувані речовини у вигляді водного розчину в дозі 1/10 від ЛД 50, а через 30 хв - питну воду з розрахунку 5 мл на 100 г маси тіла тварини. Сечу збирали через 2 та 4 год. Групи тварин: по 7 тварин для дослідження 1 сполуки, заздалегідь зваживши, помітивши. Як еталонні препарати використовували "Фуросемід", а контрольній групі вводили ізотонічний розчин. Статистичну обробку результатів проводили за допомогою методів параметричної статистики (t-критерію Стьюдента). Результати наведені в таблиці. 40 Таблиця Діуретична активність № сполуки 120хв, М±m, мл 2 1,34±0,057 3,44±0,134* 1 Контроль "Фуросемід" метиламонію 2-((4-аміно-5-феніл-4Н-1,2,44,20±0,207* триазол-3-іл)тіо)ацетат Контроль 1,50±0,151 Піперидинію 2-((4-аміно-5-феніл-4Н-1,2,44,17±0,206* триазол-3-іл)тіо)ацетат Δ % до контролю 3 156,38 240 хв, Δ % до М±m, мл контролю 4 5 2,27±0,052 6,90±0,252* 203,77 212,77 8,46±0,092* 272,33 2,57±0,111 178,10 8,43±0,092* 227,78 * - статистична значимість результатів досліджень у порівнянні до контрольної групи р