Спосіб комбінованого лікування раку прямої кишки

Реферат: Винахід належить до медицини, а саме до онкопроктології, і може бути використаний для комбінованого лікування злоякісних новоутворень прямої кишки в передопераційному періоді. Спосіб комбінованого лікування раку прямої кишки включає проведення неоад'ювантної променевої або хіміопроменевої терапії, причому у випадку інтенсивного курсу променевої терапії СОД 20-25 Гр безпосередньо перед кожною фракцією опромінення болюсно вводять 2 хіміотерапевтичний препарат - флуороурацил з розрахунку 425 мг/м , ендоректально вводять хімічний радіомодифікатор - метрогіл-гель 30 мл, а на крижову ділянку встановлюють робочу частину апарата низькочастотного намагнічування тривалістю 25-30 хв. як локальний фізичний радіомодифікатор, а у випадку пролонгованого передопераційного курсу променевої терапії 2 СОД 40-60 Гр призначають хіміотерапевтичний препарат капецитабін 850-1000 мг/м перорально два рази на добу протягом 14 днів, а безпосередньо перед кожною фракцією опроміненням ендоректально вводять хімічний радіомодифікатор - метрогіл-гель 30 мл, і на крижову ділянку встановлюють робочу частину апарата низькочастотного намагнічування терміном 25-30 хв. як локальний фізичний радіомодифікатор. UA 115188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Винахід належить до медицини, а саме до онкопроктології, і може бути використаний для комбінованого лікування злоякісних новоутворень прямої кишки в передопераційному періоді. Спосіб включає локальну хімічну і фізичну радіомодифікацію, а також протипухлинні хіміопрепарати з наступною променевою терапією та проведенням радикальної операції. Комбіноване лікування раку прямої кишки у відповідності до, "уніфікованого клінічного протоколу медичної допомоги хворим на рак товстої кишки (наказ № 247 від 29.04.2011)" у пацієнтів з II-III стадіями передбачено проведення неоад'ювантної променевої або хіміопроменевої терапії в наступних режимах: 1) сумарна осередкова доза (СОД) - 20-25 Гр, разова осередкова доза (РОД) - 5 Гр; 2) СОД - 40-60 Гр, РОД - 2-2,5 Гр. Медикаментозне лікування та дозування препаратів проводиться за схемами: Mayo, De-Gamon, FOLFIR1, FOLFOX, XELOX, бевацизумаб в поєднанні з FOLF1RI або FOLFOX, капецитабіном та ін. У пацієнтів з IV стадією раку прямої кишки також передбачається паліативне та симптоматичне променеве та хіміотерапевтичне лікування. Невпинний ріст кількості пацієнтів з раком прямої кишки, а також ріст захворюваності серед людей молодого віку диктує необхідність розробки нових і удосконалення існуючих методів неоад'ювантного комбінованого лікування з застосуванням різних хімічних і фізичних радіомодифікуючих чинників. При реалізації спільної дії іонізуючого випромінювання та протипухлинних лікарських сполук за рахунок сумування ефекту кожного з компонентів створюються умови для більш вираженої регресії пухлини за рахунок перерозподілу фракцій оксигенованих і гіпооксигнованих клітин та зміни процесів репарації, що сприяє підвищенню радіочутливості пухлинних клітин. Починаючи з 90-х, років з'явились цілий ряд робіт присвячених використанню радіосенсибілізуючих властивостей різних хіміо- та фізіотерапевтичних середників in vitro та in vivo. Вивчення механізмів життєдіяльності клітинних структур в умовах хімічної та фізичної радіомодифікації показало достатньо високу ефективність таких препаратів та фізичних чинників як циклофосфан, 5-фторурацил, гідроксисечовина, таксол, цисплатин, мітоміцин С, СВЧ, електромагнітне поле при раку ротоглотки, раку шийки матки, раку прямої кишки. З точки зору підсилення протипухлинного ефекту перспективним є одночасне залучення до променевої терапії раку прямої кишки середників хімічної, фізичної радіомодифікації та однієї із схем хіміотерапії. Відомий спосіб комбінованого лікування раку прямої кишки [1], який для підсилення променевої дії на ракові клітини передбачає введення радіомодифікатора метронідазолу ін'єкційно безпосередньо в тканину пухлини при одночасному проведенні локальної гіпертермії з послідуючим фракційним опроміненням пухлини динамічним курсом в сумарній дозі 20Гр. Однак відомий спосіб не забезпечує достатньої радіомодифікації всієї пухлини через нерівномірне поширення метронідазолу в тканині пухлини, і тим самим не усуває ризик імплантаційного та лімфогенного метастазування під час операції. Крім того, є ризик інфікування і абсцедування пухлини, що негативно впливає на хід оперативного втручання і збільшує ризик розвиту післяопераційних ускладнень. Відомий спосіб лікування раку прямої кишки [2], який передбачає підведення радіомодифікуючої суміші (дипрофіліну, партусистену, димексиду) безпосередньо до пухлини в просвіт прямої кишки за 0,5-1 годину до сеансів (фракцій) променевої терапії. Однак цей спосіб також не забезпечує достатньої радіомодифікації пухлини. Контакт із сумішшю фармпрепаратів досяжні лише поверхневі (екзофітні) шари пухлини. А у випадку часткової обтурації пухлиною прямої кишки, контакт радіомодифікуючого препарату можливий лише з дистальною поверхнею пухлини. Таким чином, ефективність даного методу радіомодифікації є сумнівно. Відомий спосіб лікування раку прямої кишки [3], який передбачає введення радіомодифікатора (метронідазолу) "per os" за 3-3,5 год. до проведення великих фракцій випромінювання. Променева терапія проводиться фракційно, протягом 3-х тижнів. Великі фракції (дві по 6 Гр через день) хворі отримують на початку і в кінці курсу в поєднанні із метронідазолом (8-12 грам одноразово). Однак спосіб має недоліки, які великою мірою пов'язані із оральним застосуванням метронідазолу, що має виражену подразнюючу дію препарату на слизову шлунково-кишкового тракту та нейротоксичністю. Відомий спосіб комбінованого лікування раку прямої кишки [4], що передбачає локальну радіомодифікацію пухлини, яка проводиться шляхом ендоваскулярної перфузії її тканин 5 % розчином метронідазолу через верхню прямокишкову, або одну із внутрішньо здухвинних артерій з подальшою їх оклюзією нелізованими рентгенконтрастними емболами, причому, 1 UA 115188 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 одноразову дистанційну променеву терапію дозою 10 Гр проводять через 1 годину після радіомодифікації, а операцію виконують не раніш ніж 24 години після опромінення. Однак даний спосіб має ряд недоліків. По-перше, одноразова променева терапія 10 Гр, як етап комбінованого лікування не відповідає уніфікованому клінічному протоколу медичної допомоги хворим на рак товстої кишки (наказ 247, від 29.04.211). По-друге, ендоваскулярні втручання мають свої особливості і ускладнення (обмеження у часі ендоваскулярне розташування катетерів, введення збільшених доз гепарину, або низькомолекулярних гепаринів (що негативно може відобразитись на подальшому хірургічному втручанні), дороговартісне матеріально-технічне забезпечення ендоваскулярної процедури і т.д.). По-третє, на думку авторів, редукція кровотоку в пухлині після її радіомодифікації призводить до зменшення кровообігу в пухлині, що призводить до гіпоксії клітин пухлини і накопичення в ній хіміопрепарату. В той час відомо, що гіпоксія пухлини є найбільш характерною ознакою злоякісного росту і розглядається як фактор пухлинної прогресії [5, 6]. У багатьох експериментальних та клінічних дослідженнях чітко доведено, що гіпоксія індукує експресію цілої низки сигнальних шляхів, які забезпечують виживання пухлинних клітин за умов несприятливого мікрооточення, зокрема нестачі кисню, та злоякісну прогресію в тому числі і злоякісне метастазування [7, 8]. В свою чергу доведено, що кисень є найбільш універсальним радіосенсибілізаторм і підсилює радіочутливість пухлинних клітин [9]. Таким чином, автори, створюючи редукцію кровотоку в ділянці пухлини, провокували її гіпоксію, що є неблагоприємним фактором щодо ефективності променевої енергії, так і відносно гіпоксії, як фактора прогресії пухлини. В основу винаходу поставлено задачу створити спосіб комбінованого лікування раку прямої кишки, шляхом застосування на першому етапі комплексу методів радіомодифікації при проведенні інтенсивного чи пролонгованого курсу променевої терапії в поєднанні із моно- чи поліхіміотерапією, вибірковим підсиленням ефекту на первинне вогнище локальною фізичною (локального намагнічування пухлини постійним низькочастотним магнітним полем) та хімічною (ендорекального введення метрогіл-гелю) радіомодифікацією, що в сукупності забезпечить часткову або повну регресію пухлини і сприятиме профілактиці гематогенного та лімфогенного метастазування. Для вирішення цієї задачі хворому, в якого діагностовано рак прямої кишки, в передопераційному періоді проводиться променева терапія за інтенсивною чи пролонгованою методикою необхідно застосувати фізичні та хімічні радіомодифікатори в поєднанні із хіміотерапевтичними засобами, по завершенні чого проводити оперативне лікування Поставлена задача вирішується наступним чином. Після морфологічної верифікації діагнозу, пацієнту в передопераційному періоді проводиться променева терапія. У випадку інтенсивного курсу СОД 20-25 Гр хворому безпосередньо перед кожною фракцією опромінення 2 болюсом вводиться хіміотерапевтичний препарат - флуороурацил з розрахунку 425 мг/м , ендоректально вводиться хімічний радіомодифікатор - метрогіл-гель 30 мл, а на крижову ділянку встановлюється робоча частина апарата низькочастотного намагнічування тривалість 25-30 хв., як локальний фізичний радіомодифікатор. У випадку пролонгованого передопераційного курсу променевої терапії (СОД 40-60 Гр) хворому призначається 2 хіміотерапевтичний препарат капецитабін 850-1000 мг/м перорально два рази на добу в 1-14 дні, а безпосередньо перед кожною фракцією опромінення ендоректально вводиться хімічний радіомодифікатор - метрогіл-гель 30 мл, а на крижову ділянку встановлюється робоча частина апарата низькочастотного намагнічування терміном 25-30 хв, як локальний фізичний радіомодифікатор. По завершенні курсу променевої терапії виконується оперативне лікування. Приклад. Медична карта № 2089. Хворий П., 56 років, госпіталізований в проктологічне відділення Хмельницької обласної лікарні 5.10.2015 року із скаргами на виділення крові з прямої кишки, болі внизу живота. Після клініко-інструментального обстеження хворому виставлено діагноз: рак середньоампулярного відділу прямої кишки T3N0M0G2. ПГЗ № 35279-82 від 21.09.2015: папілярно-тубулярна аденокарцинома. Враховуючи результати методів обстеження, хворому заплановано комбіноване лікування з проведення інтенсивного передопераційного курсу променевої терапії із застосування двох 2 радіомодифікаторів та в/в болюсного введення флуороурацилу з розрахунку 425 мг/м . Безпосередньо перед кожною фракцією променевої терапії (РОД - 5 Гр; СОД - 20 Гр) хворому проводилось болюсне введення 1000 мг флуороурацилу, ендоректально вводилось 30 мл метрогіл-гелю, а на крижову ділянку встановлюється робоча частина апарата низькочастотного намагнічування тривалістю 25-30 хв. По завершенні променевої терапії виконано внутрішньочеревну резекцію прямої кишки. Ускладнень, пов'язаних із застосуванням 2 UA 115188 C2 5 10 15 20 25 30 радіо модифікаторів, не відмічалось. При імуногістохімічному дослідженні проліферативна активність (Кі-67) в аденокарциномі прямої кишки до початку комплексу методів радіомодифікації і хіміопроменевої терапії була >50 %, а після