Спосіб одержання 5-незаміщених 1,3,4-триарил-1,2,4-триазолієвих солей

Реферат: Винахід стосується способу одержання 5-незаміщених 1,3,4-триарил-1,2,4-триазолієвих солей шляхом реакції ацилювання ароматичної азотної основи бензоїлхлоридом з наступною конденсацією з іншою ароматичною азотною основою і циклізацією в кислому середовищі, причому як ароматичну азотну основу в реакції ацилювання використовують фенілгідразин, який послідовно ацилюють бензоїлхлоридом і форміатною кислотою, як іншу ароматичну азотну основу застосовують необов’язково заміщений анілін, а реакцію конденсації іншої ароматичної азотної основи і циклізацію ведуть в присутності хлороксиду фосфору та проводять реакцію обміну одержаного хлориду для одержання інших солей. UA 115633 C2 (12) UA 115633 C2 UA 115633 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 Винахід належить до органічної хімії, точніше належить до способів отримання 5незаміщених 1,3,4-триарил-1,2,4-триазолієвих солей, що можуть застосуватись для одержання стабільних карбенів - 1,2,4-триазол-5-іліденів - каталізаторів органічних реакцій (бензоїнової конденсації, трансестерифікації та ін.) та лігандів в карбенокомплексних каталізаторах (гідродегалогенування галоаренів, метатезису олефінів та Ін.). Відомий спосіб отримання 5-незаміщених 1,3,4-триарил-1,2,4-триазолієвих солей, який полягає у ацилюванні аніліну бензоїлхлоридом, дегідроксихлоруванні отриманого бензаніліду тіонілхлоридом, конденсації бензімідоїлхлориду з фенілгідразином, ацилюванні та циклізації отриманого продукту форміатною кислотою в присутності оцтового ангідриду та перхлоратної кислоти. Спосіб дозволяє отримати 1,3,4-трифеніл-1,2,4-триазолій перхлорат з сумарним виходом цільового продукту 45 % [Enders D., Breuer K., Kallfass U., Bahlensiefer Т. Synthesis 2003, 8, 1292]. Спосіб прийнято за прототип. Схема реакції відомого способу-прототипу: . Недоліками відомого способу є: 1) чотиристадійність процесу; 2) низький сумарний вихід кінцевого продукту (45 %); 3) неможливість отримання стерично ускладнених похідних. В основу винаходу поставлено задачу в способі отримання 5-незаміщених 1,3,4-триарил1,2,4-триазолієвих солей шляхом скорочення стадійності процесу та удосконалення інших технологічних реакцій забезпечити спрощення технології, підвищення сумарного виходу кінцевого продукту реакції та синтез стерично ускладнених сполук. Запропонований спосіб є економічним, бо дозволяє у дві технологічні стадії з сумарним виходом 60-67 % синтезувати цільові продукти, отримувати не тільки стерично відкриту сполуку 2а, а й стерично екрановані 2b, 2с. Поставлена задача вирішується тим, що запропоновано спосіб отримання 5-незаміщених 1,3,4-триарил-1,2,4-триазолієвих солей шляхом реакції ацилювання ароматичної азотної основи бензоїлхлоридом з наступними конденсацією з іншою ароматичною азотною основою і циклізацією в кислому середовищі. Новим у запропонованому способі є те, що як ароматичну азотну основу в реакції ацилювання використовують фенілгідразин, який послідовно ацилюють бензоїлхлоридом і форміатною кислотою, як іншу ароматичну азотну основу застосовують не обов'язково заміщений анілін, а реакції конденсації іншої ароматичної азотної основи і циклізації ведуть в присутності хлороксиду фосфору та проводять реакцію обміну утвореного хлориду для одержання інших солей. Між сукупністю ознак рішення та технічним результатом, якого можна досягти при його реалізації, існує причинно-наслідковий зв'язок. Винахід пояснюється схемою, за якою перебігає реакція запропонованого способу. , де в сполуках 1С та 1a-с, 2а-с Аr=феніл (Ph) (а), 2,4,6-триметилфеніл (мезитил, Mes) (b), 2,6-діізопропілфеніл (dipp) (с). З хімічної точки зору процес тристадійний (в реакції Вільсмайєра - перетворення 1С у 1a-с інтермедіати не виділяють). Але стадію отримання 1-форміл-2-бензоїлфенілгідразину 1С за винаходом проводять без виділення проміжного 2-бензоїлфенілгідразину 1В. Таким чином технологічно процес є двостадійним. Для підтвердження шляху реакції сполуки 1В, 1С були виділені в індивідуальному вигляді. 1 13 1 Структура отриманих сполук доведена методами Н та С ЯМР спектроскопії. В спектрах Н ЯМР 2-бензоїлфенілгідразину 1В спостерігаються характеристичні сигнали протонів амінної (δ 13 7,86 м.ч.) і амідної (δ 10,48 м.ч.) NH-груп, а в спектрі С ЯМР сигнал атома вуглецю 1 карбонільної групи (δ 166,8 м.ч.). В спектрі Н ЯМР формілзаміщеного гідразиду 1С спостерігаються по два сигнали NH і СНО-груп (δ 9,72, 9,98 і 8,23, 8,54 м.ч. відповідно), які належать до цис- і транс-форм навколо амідного зв'язку PhCONH (співвідношення ізомерів 1 UA 115633 C2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20:80 %), причому для NH-сигналу більш інтенсивним є сильнопольніший сигнал δ 9,72 м.ч., а 1 для формільної групи слабопольніший δ 8,54 м.ч.). В спектрах Н ЯМР сполук 2а-с характерними сигналами є сигнали мезопротонів, які спостерігаються в області δ 11,2-11,5 м.ч. В спектрі мезитилзаміщеної солі 2b проявляються також сигнали метильних груп мезитильного фрагменту (δ 2,06 і 2,32 м.ч.). В спектрі dipp-заміщеної триазолієвої солі 2с характерні також сигнали метильних (δ 0,89 і 1,19 м.ч) та СН протонів (δ 2,68 м.ч.) ізопропільних груп. Запропонований спосіб отримання 5-незаміщених 1,3,4-триарил-1,2,4-триазолієвих солей має переваги перед відомим способом [Enders D., Breuer K., Kallfass U., Bahlensiefe Т. Synthesis 2003, 8, 1292]: - скорочення числа стадій з чотирьох до двох, що технологічно є набагато зручнішим; - підвищення сумарного виходу продукту 2а з 45 до 60 % і в цілому для солей 2а-с до 6067 %; - відкривається можливість отримання стерично ускладнених солей (наприклад, 2b, 2с) та варіантів солей з іншими аніонами шляхом відомих процедур обміну аніонів (в розчині, за допомогою аніонообмінних смол (аніонітів), дією кислот Льюїса тощо). Як і відома сіль 2а, нові сполуки 2b, 2с можуть бути застосовані для отримання стабільних карбенів 1,2,4-триазол-5-іліденів - каталізаторів багатьох органічних реакцій та ліганди для карбенокомплексних каталізаторів [(а) Короткіх М.І., Швайка О.П. Карбеновий та карбенокомплексний каталіз органічних реакцій. - Донецьк: ДонНУ. - 2013. -372 с; (b) Korotkikh N.I., Shvaika O.P. Organic reactions catalysis by carbenes and metal carbene complexes, LAP Lambert Academic Publishing, 2015, 385 p.]. Спосіб одержання 5-незаміщених 1,3,4-триарил-1,2,4-триазолієвих солей, що заявляється, наведено у загальній методиці та прикладах. Загальна методика отримання 1,3,4-триарил-1,2,4-триазолійових солей на прикладі перхлоратів (2а-с). Стадія 1. 1-Форміл-2-бензоїлфенілгідразин (1А). До розчину 15 мл (0,15 моль) фенілгідразину в 30 мл диметоксіетану повільно по краплях додають розчин 8,8 мл (0,076 моль) бензоїлхлориду в 40 мл диметоксіетану при 0-5 °C. Доводять суміш до кімнатної температури і перемішування продовжують протягом 0,5 год. Осад фенілгідразину гідрохлориду відфільтровують, промивають 3-4 мл диметоксіетану. Розчинник з маточника випаровують досуха, і отриманий 2-бензоїлфенілгідразин використовують без виділення для проведення формулювання. До кристалічного залишку без виділення продукту додають 75 мл форміатної кислоти та кип'ятять протягом 6 год. Надлишок форміатної кислоти відганяють досуха. Залишок розтирають з 4-5 мл діетилового етеру. Осад відфільтровують і сушать. З маточного розчину виділяють додаткову кількість продукту. Вихід 1-форміл-2-бензоїлфенілгідразину 1С 12,65 г 1 (79 %). Тпл. 136-138 °C (ацетонітрил). Спектр Н ЯМР (CDCl3), δ, м.ч.: 7,15-7,48 м (8Н, Аr), 7,77 д, 7,86 д (2Н, J7,2 Гц, Аr), 8,23 с, 8,54 с (1H, СНО), 9,72 с, 9,98 с (1Н, NH). Стадія 2. 1,3,4-Триарил-1,2,4-триазолій перхлорати (2а-с) (загальна методика). До розчину 0,3 г (1,24 ммоль) 1-форміл-2-бензоїлфенілгідразину 1С в 1 мл толуену додають по краплях і перемішують розчин 0,11 мл (1,24 ммоль) трихлороксиду фосфору в 0,5 мл толуену, реакційну суміш перемішують протягом 15 хв. при кімнатній температурі. Додають ще 0,5 мл толуену до розчинення осаду і 1,24 ммоль відповідного аніліну 1В. Перемішування продовжують протягом 4 год., потім кип'ятять 4 год. Утворену олію відділяють від толуенового розчину та розтирають з петролейним етером. Осад відфільтровують, розчиняють в 30 мл води, додають 0,1 г активованого вугілля, фільтрують в гарячому вигляді, додають 0,23 г (1,86 ммоль) перхлорату натрію. Утворений осад солі відфільтровують, промивають водою, сумішшю петролейний етерізопропанол 3:1, сушать. Приклад 1. 1,3,4-Трифеніл-1,2,4-триазолій перхлорат (2а). Отримують, як описано в загальній методиці з незаміщеним аніліном. Вихід 76 % (сумарний вихід на фенілгідразин 60 %). Тпл. 220 °C (метанол). Продукт ідентичний за Т пл. та спектральними показниками з препаратом, отриманим в роботі [Enders D., Breuer K., Kallfass U., Bahlensiefer T. Synthesis 2003, 8, 1292]. 1 Спектр Н ЯМР (CDCl3), δ, м.ч.: 7,44 дд (1H), 7,53-7,73 м (12H), 7,76 дд (1H), 8,09 д (1H)(Аr), 5 11,30 c (C HN). Приклад 2. 1,3-Дифеніл-4-мезитил-1,2,4-триазолій перхлорат (2b). Сполуку отримують аналогічно до прикладу 1, але стадію 2 проводять з 2,4,6-триметиланіліном. Вихід 85 % (сумарний вихід в перерахунку на вихідний фенілгідразин 67 %). Тпл. 190-192 °C (метанол). 1 Знайдено, %: С 62.8; Н 5.1; Сl 8.0; N 9.6. С23Н22СlN3О4. С 62.8; Н 5.0; Сl 8.1; N 9.6. Спектр Н ЯМР (CDCl3), δ, м.ч.: 2,06 с (6Н, о-СН3С), 2,32 с (3Н, n-СН3С), 7,17 с, (2Н), 7,38-7,73 м (9Н), 8,09 5 д (1Н) (Аr), 11,17 с (1Н, C HN). 2 UA 115633 C2 5 10 15 20 25 30 Приклад 3. 1,3-Дифеніл-4-(2,6-діізопропілфеніл)-1,2,4-триазолій перхлорат (2с). Сполуку отримують аналогічно до прикладу 1, але стадію 2 проводять з 2,6-діізопропіланіліном. Вихід 80 % (сумарний вихід в перерахунку на вихідний фенілгідразин 63 %). Тпл. 100-101 °C (ДМФАвода, 1:1). Знайдено, %: 64.7; H 5.9; Сl 7.4; N 8.8. С26Н28СlN3О4. С 64.8; Н 5.9; Сl 7.4; N 8.7. 1 Спектр Н ЯМР (CDCl3), δ, м.ч.: 0,89 д (6Н, J 6,4 Гц, СН3С, і-Рr), 1,19 д (6Н, J 6,4 Гц, СН3С, i-Pr), 5 2,68 с (2Н, СНС, i-Pr), 7,17 с, (2Н), 7,36-7,82 м (11Н), 8,16 д (2Н) (Аr), 11,48 с (1Н, C HN). Приклад 4. 1,3-Дифеніл-4-мезитил-1,2,4-триазолій хлорид (1b). Сполуку отримують аналогічно до прикладу 1 з 2,4,6-триметиланіліном, але після отримання та очистки активованим вугіллям водного розчину до нього додають 0,11 г хлориду натрію, розчин випаровують в вакуумі до невеликого об'єму 2-3 мл, осад відфільтровують та сушать. Вихід 70 % (сумарний вихід в перерахунку на вихідний фенілгідразин 55 %). Знайдено, %: С 73.6; Н 5.8; Сl 9.3; N 11.3. C23H22ClN3. С 73.5; Н 5.9; Сl 9.4; N 11.2. Цей же продукт отримано шляхом обміну аніону при кип'ятінні метанольного 95 % розчину перхлорату 2b з надлишком хлориду калію. В цьому випадку осад неорганічної солі відфільтровували, а розчин випаровували досуха, отримуючи сіль 1b. Приклад 5. Для характеристики проміжних продуктів виділено окремо 2бензоїлфенілгідразин 1В та 1-форміл-2-бензоїлфенілгідразин 1С. Стадія 1. 2-Бензоїлфенілгідразин (1В). До розчину 1,97 мл (0,02 моль) фенілгідразину в 3 мл піридину додають по краплях розчин 2,3 мл (0,02 моль) бензоїлхлориду в 2 мл діоксану при охолодженні (0-5 °C). Продовжують перемішування протягом 2-х год. Реакційну масу виливають у воду (20 мл), перемішують, отриманий осад відфільтровують, промивають водою, сушать. 1 Вихід 3,29 г (77 %). Т пл. 180-182 °C (ацетонітрил). Спектр Н ЯМР (DMSO-d6), δ, м.ч.: 6,75 дд (1Н, J 7,2 Гц), 6,85 д (2Н, J 8,0 Гц), 7,19 дд (2Н, J 7,6 Гц), 7,53 дд (2Н, J 7,6 Гц), 7,60 (1Н, J 7,6 Гц), 13 7,96 д (2Н, J 8,0 Гц) (Аr), 7,86 с (1Н, NHPh), 10,48 с (1Н, NHCO). Спектр С ЯМР (DMSO-d6), δ, м.ч.: 112,4, 118,9, 127,2, 128,5, 128,8, 132,7 (Аr), 131,8, 149,2 (ipso-C, Ar), 166,8 (СО). Стадія 2. 1-Форміл-2-бензоїлфенілгідразин (1С). Розчин 1 г (4,6 ммоль) 2бензоїлфенілгідразину в 4 мл 85 % форміатної кислоти кип'ятять протягом 6 год. Надлишок форміатної кислоти відганяють та отримують твердий продукт реакції, який розтирають з етером та осад відфільтровують, сушать. Вихід 0,84 г (74 %). Характеристики продукту аналогічні до описаних вище в прикладі 1. Подальші перетворення сполуки 1С в триазолієві солі 1a-с, 2а-с описані в прикладах 1-4. 1 13 Спектри Н ЯМР (400 МГц) та спектри С ЯМР (100 МГц) знімали на спектрометрі Bruker Avance II 400 з використанням стандарту Me4Si (δ 0,00). Позначення в спектрах ЯМР: с синглет, д - дублет, м - мультиплет. 35 ФОРМУЛА ВИНАХОДУ 40 45 Спосіб одержання 5-незаміщених 1,3,4-триарил-1,2,4-триазолієвих солей шляхом реакції ацилювання ароматичної азотної основи бензоїлхлоридом з наступною конденсацією з іншою ароматичною азотною основою і циклізацією в кислому середовищі, який відрізняється тим, що як ароматичну азотну основу в реакції ацилювання використовують фенілгідразин, який послідовно ацилюють бензоїлхлоридом і форміатною кислотою, як іншу ароматичну азотну основу застосовують необов’язково заміщений анілін, а реакцію конденсації іншої ароматичної азотної основи і циклізацію ведуть в присутності хлороксиду фосфору та проводять реакцію обміну одержаного хлориду для одержання інших солей. Комп’ютерна верстка Л. Бурлак Міністерство економічного розвитку і торгівлі України, вул. М. Грушевського, 12/2, м. Київ, 01008, Україна ДП “Український інститут інтелектуальної власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3