Спосіб отримання гідрогелю медичного призначення

1. Спосіб отримання гідрогелю медичного призначення, що включає кополімеризацію гідрофільних, гідрофобних, іоногенних і біфункціональних мономерів, відмивання від залишкових мономерів, лікарських речовин, фасування і стерилізацію, який відрізняється тим, що кополімеризацію мономерів проводять при наступному співвідношенні компонентів, у мас. %: гідрофільний мономер 1,0-50,0 гідрофобний мономер 0,1-30,0 іоногенний мономер 0,1-50,0 біфункціональний мономер 0,01-1,0, під впливом перекисних ініціаторів чи окислювально-відновних ініціюючих систем у суміші етилового спирту з апірогенною водою, після чого відмивають від мономерів, піддаючи почерговому колапсу-набряканню (стискуванню-розтяганню), за допомогою почергового занурення в киплячий полярний органічний розчинник і киплячу воду, а потім насичують лікарською речовиною в кількості 0,001-5,0 мас. % і дисперсійним середовищем у кількості 25-97,5 мас. %. 2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що процес полімеризації проводять у суміші етилового спирту й апірогенної води, узятих у ваговому співвідношенні 1:1-100. 3. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що процес полімеризації ініціюють окислювальновідновною системою (наприклад персульфатом калію і метабісульфітом натрію) при температурі 25 °С. 4. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що процес полімеризації ініціюють перекисним каталізатором (наприклад, персульфатом амонію) при температурі 60 С. 5. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що як гідрофільний мономер гель містить акриламід чи метакриламід, чи N-вінілпіролідон, чи 2гідрооксіетилметакрилат. 2 (19) 1 3 Корисна модель відноситься до способу отримання зшитого кополімерного гідрогелю на основі акрилових комономерів, що може застосовуватися в терапевтичній практиці, наприклад: - для ендопротезування твердих тканин людського організму, серед іншого, у щелепнолицьовій ділянці (корекція та протезування носа, вух, вилиць, підборіддя); - для ендопротезування м'яких тканин людського організму, серед іншого, молочної залози, гомілок, стегон; - для заживлення ран, опіків та інших уражень шкіряного покриву; - для створення трансдермальних терапевтичних систем, що пролонговано вивільнюють широкий спектр лікарських препаратів, серед іншого, офтальмологічного та стоматологічного призначення. Корисна модель дозволяє очистити зазначений гідрогель від залишкових мікрокількостей непрореагувавших вихідних речовин, насамперед, мономерів, що, на відміну від заполімеризованого продукту, дуже токсичні (наприклад, LD50 для акриламіду складає 170мг/кг, а для акрилонітрилу 93мг/кг) [R.E.Peterson, N.K.Sheth, Toxicol. Appl. Pharmacol., 1975, V 33, P 142; H.F. Smyth, C.P. Carpenter, J. Ind.Hyg. Toxicol., 1948, V 30, P 63]. Слід взяти до уваги, що в процесі утворення гелів деяка частина мономерів завжди залишається непрореагувавшою та забруднює гідро гель. Так, у ЕР 0 329 325 А2 повідомляється, що поліакриламідний гель може містити від 500 до 5000мкг/м мономерного акриламіду. Таким чином, проблема інтенсифікації очищення гелю від непрореагувавших залишків мономерів дуже актуальна. Пропонований спосіб дозволяє запобігти мікробній контамінації гелю в процесі його синтезу і наступної обробки, аж до фасовки і стерилізації, оскільки відомо, що практично всі гелі є гарним живильним для середовищем розвитку мікроорганізмів [Косметика. Київ, "Вища школа", 1990]. Гідрогелі, які являють собою просторово-зшиті гідрофільні полімери, що набухають у водних середовищах, але не розчиняються в них [Tanaka Т. Gels//Enc.of Polymer Sci. and Engineering. New York: Wiley, 1987], протягом останніх років широко застосовуються в медичній практиці. На основі гідрогелів, зокрема, виготовляють м'які контактні лінзи, депо-препарати з пролонгованим вивільненням введених у їхній склад лікарських речовин, ендопротези, що моделюють форму й об'єм різних частин людського організму й ін. Відомий поліакриламідний гель, що успішно застосовується в пластичній хірургії при протезуванні м'яких тканин (UA 10911). Гідрогель містить зшитий за допомогою метилен-біса-акриламіду поліакриламід у кількості 3,5-9% і водяне дисперсне середовище. Однак, в силу того, що гідрогель призначений для протезування саме м'яких тканин (насамперед, молочної залози), він має підвищену еластичність, але його механічна міцність невисока. Це і не дивно, з огляду на украй високу гідрофільність поліакриламідного гелю. Крім того, здатність поліакриламідного гелю до іммобілізації і пролонгованого вивільнення лікарських речовин невелика 13052 4 [К.А. Макаров, С.А. Кибардин Иммобилизованные биопрепараты в медицине. Москва. Медицина. 1980]. Задовільна ефективність іммобілізації досягалася лише у випадку ферментів з високою молекулярною масою, що зумовлено просторовими перешкодами при їх дифузії крізь зшиту макромолекулярну сітку гідрогелю. Відома лікарська форма для лікування ран і опіків [RU 2191034] на основі набухлого в розчиннику зшитого кополімера з додаванням лікарської речовини, що як основу містить зшитий кополімер ненасиченої кислоти і гідрофільного мономера, узятих у ваговому співвідношенні 1:1-100, відповідно, при наступному співвідношенні компонентів у лікарській формі, % мас.: зшитий кополімер гідрофільного мономера і ненасиченої кислоти 1,0-30,0 лікарська речовина 0,001-5,0 розчинник інше до 100. Завдяки присутності в гидрогелевій матриці карбоксильних груп зазначена лікарська форма забезпечує пролонговане вивільнення введених у її склад лікарських препаратів, однак зазначений ефект відноситься тільки до тих препаратів, що за своєю структурою є органічними основами (амінами), здатними вступати в іонні зв'язки з карбоксильними групами [Samchenko Yu, Ulberg Z., Pertsov N. Hydrogel medicinal systems of prolonged action. Progress in Colloid and Polymer Science. 1996.V.102. - P.118-122]. Крім того, властиві даній лікарській формі невисока міцність і мазеподібна консистенція не дозволяють одержувати з неї високоміцні вироби, наприклад, імплантанти для щелепнолицьової області. Найбільш близьким по технічній сутності до рішення, що заявляється, є стрічковий дренаж, виконаний з матеріалу, отриманого при наступних концентраціях компонентів, що полімеризуються, % мас.: акриламіду 25-45, акрилонітрилу 1,0-9,0, акрилової кислоти 9,0-19, N,N'-метилен-біс-акриламіда 0,02-2,0. описаний у патенті UA 39654. Зазначений матеріал має задовільну міцність і здатний до пролонгованого вивільнення введених у його склад лікарських препаратів, однак, область його застосування обмежується виготовленням дренажів для дренування гнійних раней. Крім того, у процесі одержання дренажів не передбачено заходів для запобігання заселення матеріалу мікроорганізмами, а його відмивання - шляхом витримування в дистильованій воді - недостатньо ефективне і не може гарантувати практично повного позбавлення від залишкових кількостей непрореагувавших мономерів, що обов'язково у випадку використання гідрогелю для виготовлення ендопротезів. Крім цього, зазначений метод відмітання вимагає дуже тривалого часу — не менше одного тижня - і великої витрати досить дорогою промивної рідини (апірогенної води). Крім того, відповідно до патенту UA 39654 лікарські препарати вводяться до складу гелю безпосередньо в момент його синтезу, і при витримуванні гелів у воді концентрація лікарських 5 13052 6 препаратів буде значно зменшуватися, у резульгель відмивають від мономерів, піддаючи почерготаті чого тривалість вивільнення лікарських засовому колапсу-набуханню (стиску-розтяганню), за бів і ефективність терапевтичного впливу гідрогедопомогою поперемінного занурення в киплячий левих дренажів буде значно знижуватися. Так полярний органічний розчинник і киплячу апіросамо як і у випадку технічного рішення відповідно генну воду, а потім насичують лікарською речовидо патенту RU 2191034, спектр лікарських препаною в кількості 0,001-5,0мас.%, і дисперсійним ратів, що можуть пролонговано вивільнятися з середовищем - у кількості 25-97,5мас.%. дренажів відповідно до патенту UA 39654, обмеДля проведення зазначеної вище відмивання жується органічними основами (амінами). Відзнагель виймають з ємностей, у яких проводилася чимо також, що використання інших гідрофобних і полімеризація, і піддають почерговому колапсуіоногенних мономерів, не передбачених у патенті набряканню за допомогою поперемінного зануUA 39654, дозволяє значно розширити діапазон рення в киплячий полярний органічний розчинник, властивостей одержуваних у результаті гідрогелів, (наприклад, етанол, ацетон, метанол, ізопропанол, зокрема, стосовно до механічних характеристик, ацетонітрил, що забезпечують максимальне стисрівноважного водовмісту і пролонгуючої здатності. кання гідрогелю) і киплячу воду (що забезпечує Так, у випадку використання в якості іоногенного максимальне набухання гідрогелю), завдяки чому мономера речовин, що містять ненасичені зв'язки дисперсійне середовище, що містить непрореагой аміногрупи (наприклад, алліламіна чи аміностівані мономери, поперемінно видавлюється з гідророла) можна добитися утворення повільно гідрогелю назовні (при перебуванні в киплячому органілизуючих іонних зв'язків (а виходить, і пролонгації чному розчиннику) і знову збагачується вивільнення) широкого спектра лікарських препанепрореагованими мономерами за рахунок екстратів, що відносяться за своєю структурою до кларакції (при перебуванні в киплячій воді), що забезсу органічних кислот (наприклад, кровозупинних печує його оптимальне відмивання від непрореаамінокапронової кислоти і амбена, вітамінів - аскогованих мономерів. Крім того, проведення синтезу рбінової і фолієвої кислот, анальгетиків - мефенагелю в суміші апірогенної води й етилового спирту, мової і диоксибензойної кислот і цілого ряду іні його перебування в процесі відмивання в кипляших). чій воді і, особливо, у киплячому етанолі, запобігає Основним завданням, на рішення якого спряконтамінації гідрогелю мікроорганізмами. мовано даний винахід, є отримання багатофункціЗазначені розчинники, у яких здійснюється віонального біосумісного гідрогелю, що поєднує дмивання гелю, чергуються 8 разів (тобто гель властивим гідрофільним полімерам підвищену чотири рази відмивається в киплячому етанолі і біосумісність, властиву гідрофобним полімерам чотири рази - у киплячій воді), потім гель піддаєтьвисоку міцність і зумовлену присутністю в гидрогеся ще одному додатковому відмиванню в киплячої левой структурі іоногенних груп пролонгуючу здатапірогенної воді, хроматогрфічному контролю заність стосовно шерегу лікарських препаратів, залишкового вмісту мономерів, насиченню розчином побігання контамінації гелю хвороботворчими лікарського препарату, пакуванню і стерилізації. мікроорганізмами в процесі його синтезу і відмиВміст залишків акрилових мономерів у гідровання і забезпечення високої чистоти гідрогелю гені визначали методом ВЕРХ [N. Skelly, R. (забезпечення відмивання від залишкових кількосHusser//Analytical Chemistry, 1978, №14, P.1959; тей непрореагувавших мономерів) поряд зі значметодика №8316 ЕРА - US Environmental нім зменшенням тривалості відмивання і скороProtection Agency]. Для оцінки швидкості вивільченням витрати дорогої промивної рідини нення лікарських засобів із синтезованих гідроге(апірогенної води). Поставлена задача вирішена лів їх поміщали у дистильовану воду при температим, що після кополімерізації під впливом перекитурі 25°С та за інтенсивності смуги поглинання в сних ініціаторів чи окислювально-відновних ініціюУФ-області, вимірюваної за допомогою спектроючих систем у суміші етилового спирту з апірогенфотометра "SPECORD-M40", судили про триваною водою, узятих у ваговому співвідношенні 1:1лість вивільнення лікарських засобів [UA 39654]. 100, у герметично закритих ємностях протягом 2-х Отримані дані зведені в таблицю. годин гідрофільного мономера (наприклад, акриНадалі сутність корисної моделі пояснюється ламіду, метакриламіду, N-вінілпіролідону, 2прикладами його конкретного виконання. гідроксіетилметакрилата), гідрофобного мономера Приклад 1 (одержання протиопікового покрит(наприклад, акрилонітрила, метакрилонітрила, тя). метилакрилата, етилакрилата, метилметакрилаУ 20,0г апірогенної води з температурою 25 С ту), іоногенного мономера (наприклад, акрилової розчиняють 1,0мл етанола, 10,0г акриламіду (усі кислоти, метакрилової кислоти, кротонової кисловикористані реактиви - виробництва фірми Sigma), ти, 2-акриламідо-2- метилпропансульфонової кис0,5г акрилової кислоти, 5,0г акрилонітрила, 0,25г лоти, алліламіна, чи диаллілдиметиламмоній хлоN,N'-метилен-біс-акриламіда, 0,005г персульфату риду, аміностирола) і біфункціонального мономера калію і 0,005г метабісульфіта натрію. Отриманий (наприклад, N,N'-метилен-біс-акриламіда, чи етирозчин фільтрують через бактерицидний фільтр із ленгликольдиметакрилата, чи 1,4розміром пор 0,45мкм, продувають азотом і розлидиакрилоілпіперазина), узятих при наступному вають для проведення полімеризації в плоскоспіввідношенні компонентів у % мас.: паралельні прес-форми для одержання пластин з гідрофільний мономер 1,0-50,0 товщиною 0,7мм. гідрофобний мономер 0,1-30,0 Прес-форми витримують при температурі іоногенний мономер 0,1-50,0 25 С протягом 2-х годин. Потім матеріал виймають біфункціональний мономер 0,01-1,0. із прес-форм і піддають почерговому зануренню 7 13052 8 на 1год у киплячий етанол (при співвідношенні Приклад 4 (одержання стоматологічних плігідрогелю і етанола 1:1) і киплячу апірогенну воду вок). (при співвідношенні гідрогелю і води 1:3). ЗазначеУ 15,0г апірогенної води з температурою 25 С ні розчинники, у яких здійснюють відмивання гелю, розчиняють 1,0мл етанола, 12,0г акриламіду, 2,0г чергують 8 разів (тобто гель чотири рази відмиваалліламіна, 2,5г метилакрилата, 0,25г N,N'ють у киплячому етаноле і чотири рази — у кипляметилен-біс-акриламіда, 0,005г персульфати калію чій воді), потім гель піддають ще одному додаткоі 0,005г метабісульфіта натрію. Отриманий розчин вому відмиванню в киплячій апірогенній воді і, фільтрують через бактерицидний фільтр із розміпісля хроматографічного контролю залишкового ром пор 0,45мкм, продувають азотом і розливають вмісту мономерів, насичують 2%-ним розчином для проведення полімеризації в плоскобактерицидного препарату хлоргексидина біглюпаралельні прес-форми для одержання пластин з коната, запаюють у полімерну плівку і піддають товщиною 0,3мм. Прес-форми витримують при паровій стерилізації протягом 1год при температутемпературі 25 С протягом 2-х годин. Відмивання рі 121 С. гідрогелю і його наступну обробку роблять так, як Залишковий вміст мономерів у зазначеному це описано в Прикладі 1. Після насичення 1%-ним гідрогелі складав 0,15мкг/г. Зазначений гель задорозчином кровозупинного препарату амбена гель вольняє тестам на стерильність, апірогенність і запаюють у полімерну плівку і піддають паровій токсичність і може застосовуватися для виготовстерилізації протягом 1год при температурі 121 С. лення проти опікових покритів. Залишковий вміст мономерів у зазначеному Приклад 2 (одержання матеріалу для ендопгідрогелі складав менше ніж 0,1мкг/м. Зазначений ротезування твердих тканин). гель задовольняє тестам на стерильність, апіроУ 15,0г апірогенної води з температурою 25 С генність і токсичність і може застосовуватися для розчиняють 2,5мл етанола, 7,5г N-вініл-піролідону, виготовлення стоматологічних плівок для лікуван0,1г акрилової кислоти, 2,5г метилакрилата, 0,15г ня захворювань ротової порожнини. 1,4-диакрилоілпіперазина, 0,01г персульфата Приклад 5 (одержання цільних ендопротезів). амонію і 0,01г метабісульфіта натрію. Отриманий У 400,0г апірогенної води з температурою розчин фільтрують через бактерицидний фільтр із 25 С розчиняють 20,0мл етанола, 80,0г акриламірозміром пор 0,45мкм, продувають газоподібним ду, 1,0г акрилової кислоти, 15г акрилонітрила, 2,5г азотом і розливають у прес-форми для проведенN,N'-метилен-біс-акриламада, 2,0г персульфата ня полімеризації, які після цього закривають і викалію і 2,0г метабісульфіта натрію. Отриманий тримують при температурі 25 С протягом 2-х горозчин фільтрують через бактерицидний фільтр із дин. Відмивання гідрогелю і його наступну обробку розміром пор 0,45мкм, продувають азотом і розлироблять так, як це описано в Прикладі 1. Після вають для проведення полімеризації в преснасичення 25%-ним розчином антибіотика цефаформи, що моделюють молочну залозу, які після золіна гель запаюють у полімерну плівку і піддацього закривають і витримують при температурі ють паровій стерилізації протягом 1год при темпе25 С протягом 2-х годин. ратурі 121°С. Відмивання гідрогелю і його наступну обробку Зміст залишкових мономерів у зазначеному гіроблять так, як це описано в Прикладі 1. Після дрогелі складав 0,25мкг/г. Зазначений гель задонасичення 5%-ним розчином новокаїну гідрохловольняє тестам на стерильність, апірогенність і риду гель запаюють у полімерну плівку і піддають токсичність і може застосовуватися для виготовпаровій стерилізації протягом 1год при температуленім ендопротезів для щелепно-лицьової обласрі 121°С. ті. Залишковий вміст мономерів у зазначеному Приклад 3 (одержання ін'єкційного гелю для гідрогелі складав менше ніж 0,1мкг/г. Зазначений ендопротезування). гель задовольняє тестам на стерильність, атроУ 40,0г апірогенної води з температурою 25 С генність і токсичність і може застосовуватися для розчиняють 5,0мл етанола, 5,0г акриламіду, 0,1г виготовлення ендопротезів молочної залози. метакрилової кислоти, 0,5г метилакрилата, 0,1г Приклад 6 (порівняльний). етиленгликольдиметакрилата, 0,1г персульфату Синтез цільних ендопротезів проводили, як це калію і 0,1г метабісульфіта натрію. Отриманий описано в прикладі 5, однак відмивання здійснюрозчин фільтрують через бактерицидний фільтр із вали протягом 7 днів за допомогою втримування розміром пор 0,45мкм, продувають азотом і розлигелю в апірогенній воді при температурі 50 С із вають для проведення полімеризації в циліндричні триразовою протягом доби зміною води при співпрес-форми, обсягом до 10мл, що після цього завідношенні гідрогелю і води 1:15. Залишковий кривають і витримують при температурі 25 С провміст мономерів у зазначеному гідрогелі складав тягом 2-х годин. Відмивання гідрогелю і його на8,5мкг/г. ступну обробку роблять так, як це описано в Результати, що характеризують залишковий Прикладі 1. Після насичення 10%-ним розчином вміст мономерів у гідрогелях і тривалість вивільанестетика лідокаіна гідрохлориду гель упаковунення з них лікарських препаратів приведені в ють у шприци об’ємом 1мл і піддають паровій стетаблиці 1. Тут же приведені відповідні дані, що рилізації протягом 1год при температурі 121 С. характеризують гідрогелі, синтезовані нами відпоВміст залишкових мономерів у зазначеному гівідно до даних, наведених у прототипі й інших видрогелі складав менше 0,1мкг/г. Зазначений гель находах, відомих з рівня техніки. Оскільки в них задовольняє тестам на стерильність, апірогенність або відсутній детальний опис відмивання, або і токсичність і може застосовуватися для ендопроописане таке відмивання, яке напевне не може тезування ін'єкційним методом. призвести до досягнення достатньої чистоти гідро 9 13052 10 гелю [RU 2191034], ми відмивали гідрогелі, синтепромивних рідин — якщо при використанні традизовані відповідно до [патентів UA 10911, RU ційного способу (приклад 6) на промивання 1кг 2191034, UA 39654] так само, як це описано в пригелю пішло 380л апірогенної води, то при промикладі 6. Тривалість вивільнення лікарських препванні відповідно до пропонованого винаходу (приратів з гідрогелів відповідно до патентів RU клади 1-5) - 15л апірогенної води і 6л етанола. У 2191034 і UA 39654 узята з відповідних охоронних той же час залишковий вміст мономерів у гелях, документів. Гель відповідно до патенту UA 10911 що демонструють конкретні приклади виконання лікарськими речовинами не насичувався. винаходу (приклади 1-5) у 35-85 менше, ніж у гідНеобхідно підкреслити, що при відмиванні герогелі відповідно до порівняльного приклада №6 і лю з використанням пропонованого в дійсній кори20-75 разів менше, ніж у гідрогелях, синтезованих і сній моделі способу тривалість процесу (у поріввідмитих нами відповідно до даних, у прототипі і нянні з традиційним відмиванням) скорочується з 7 інших винаходах, відомих з рівня техніки. діб до 10 годин. Істотно зменшується і витрата Таблиця Біосумісний гель згідно з Прикладом 1 Прикладом 2 Прикладом 3 Прикладом 4 Прикладом 5 Прикладом 6 UA 10911 RU 2191034 UA 39654 Залишковий вміст мономерів, мкг/г 0,15 0,25 менше ніж 0,1 менше ніж 0,1 менше ніж 0,1 8,5 5 7,5 5 Таким чином, приведені приклади конкретного виконання підтверджують, що пропонований спосіб одержання гідрогелю медичного призначення дозволяє одержувати високоякісний кінцевий продукт. У порівнянні з прототипом досягається значно більш широка область застосування гідрогелю, значно більша чистота матеріалу з точки усунення непрореагувавших мономерів і істотне спрощення процесу відмивання, що вияв Комп’ютерна верстка В. Мацело Тривалість вивільнення введених лікарських засобів, год. 90 105 85 87 100 30-49 40-80 ляється у скороченні приблизно на порядок її тривалості і витрати дорогої промивної рідини (апірогенної води). У той же час, використання пропонованого способу одержання біомедичного гідрогелю, дозволяє досягти збільшення тривалості вивільнення введених у його склад лікарських засобів і розширення спектра зазначених лікарських засобів. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП ―Український інститут промислової власності‖, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601