Лікарський препарат на основі клопідогрелю

1. Лікарський препарат у вигляді таблетки на основі клопідогрелю, який містить ядро таблетки, що включає як активну речовину клопідогрель, як допоміжну речовину - целюлозу мікрокристалічну, а також плівкову оболонку, яка включає титана діоксид, який відрізняється тим, що ядро таблетки додатково включає як допоміжні речовини лактозу, крохмаль кукурудзяний, поліетиленгліколь, натрію кроскармелозу, стеарат лужноземельного 3 17456 4 На підставі цього останніми роками спостерістеарат лужноземельного металу, при наступному гається все зростаючий інтерес клініцистів до груспіввідношенні компонентів, мас.%: пи триєнопірідінів, здатних інгібірувати АДФклопідогрель 15-22,5 індуковану агрегацію тромбоцитів. целюлоза мікрокристалічна 20-30 Одним з основних представників цієї групи є крохмаль кукурудзяний 10-20 клопідогрель. поліетіленгліколь 1500 3-6 Клопідогрель є селективним неконкурентним натрію кроскармелоза 0,5-1,5 антагоністом рецепторів тромбоцитів до АДФ. стеарат лужноземельного металу 0,5-1,5 Клопідогрель застосовується для лікування лактоза Інше, хворих коронарною, цереброваскулярною або пеа плівкова оболонка додатково включає метіриферичною судинною хворобою з високим ризилцелюлозу при наступному співвідношенні компоком ускладнень. Вживання клопідогреля показано нентів, мас. %: при повторюющихся епізодах ішемії міокарду, титана діоксид 20-30 ранньої постінфарктної стенокардії, підвищенні метілцелюлоза 70-80 рівня тропонінов або МВ-КФК, розвитку гемодинаКрім того, у якості стеарату лужноземельного мічної нестабільності, загрожуючих порушеннях металу включає магнію або кальцію стеарат. серцевого ритму, цукровому діабеті, змінах ЕКГ, У якості основної діючої речовини узято клопіякі не дозволяють оцінити (виявити) відхилення догреля бісульфат [мітив(+) -(S) -а-(2-хлорфенил) сегменту - ST. 6,7-дигидротиено[3,2-з] піридин-5(4Н) -ацетата Відомий лікарський препарат Плавікс [1] у висульфат]. гляді таблетки на основі клопідогреля, який місКлопідогрель бісульфат володіє антиагрегатить ядро таблетки, що включає у якості активної ційною дією, що обумовлена необоротною зміною речовини клопідогрель, у якості допоміжної речоАДФ-рецептора на поверхні тромбоцита, порувини целюлозу мікрокристалічну, а також плівкову шенням скріплення з ним АДФ, унаслідок чого оболонку, яка включає титана діоксид. Причому зменшується інгибіруючий вплив АДФ на аденилаклопідогрель міститься у вигляді гідросульфату. тциклазу тромбоцитів і блокується АДФ-індуковане Крім того, ядро включає такі допоміжні речовини скріплення фібріногена з комплексом глікопротеїна як манітол, макрогол, гідроксіпропілцелюлозу ни(GP) ІІb/IIIа. Антиагрегаційний ефект препарату зько заміщену, масло касторове гідрогенізоване, а досягається тільки in vivo через дві години після оболонка містить лактозу, гіпромелозу, тріацетин, однократного введення. Під впливом клопідогреля оксид заліза червоний, віск Карнауба. пригноблюється АДФ-індуковане вивільнення вміДаний препарат широко використовується як сту щільних гранул тромбоцитів (АДФ, кальцію і антитромболітичний засіб, який перешкоджає агсеротоніну) і компонентів альфа-гранул (фібрінорегації тромбоцитів. Препарат надає коронарнорогена і тромбоспондина), які стимулюють агрегацію зширюючу дію. За наявності атеросклеротичного тромбоцитів. ураження судини, перешкоджає розвитку атероУ якості розпушувача в лікарський препарат тромбозу незалежно від локалізації судинного введена така допоміжна речовина, як натрію кроспроцесу (цереброваскулярні, кардіоваскулярні або кармелоза, яка являю собою поперечнозшиту мопериферичні ураження). Антитромболітична дія лекулу натрію карбоксиметилцелюлози. Ця речоПлавікса ефективно запобігає розвитку таких завина розпушує таблетку, сприяє її розпаданню в хворювань як атеросклероз, інфаркт міокарду або шлунково-кишковому тракті і, як наслідок, призвоінсульт. дить до кращої розчинності таблетки. Це відбуваНедоліком даного препарату є наявність велиється в результаті проникнення води в гідрофільні кої кількості допоміжних речовин, що ускладнює волоконні частинки дезинтегранта, що робить істотехнологію виготовлення препарату. тний вплив на зростання швидкості розпадання Крім того, Плавікс є дорогим імпортним препатаблетки. ратом, що істотно знижує доступність до нього У якості розпушувача в лікарський препарат пацієнтів, що потребують лікування. введені також такі допоміжні речовини, як целюлоВ основу корисної моделі поставлена задача за мікрокристалічна і крохмаль кукурудзяний. Ці створення такого лікарського препарату, в якому речовини розпушують таблетку і сприяють її розшляхом оптимального підбору допоміжних компопаданню в шлунково-кишковому тракті і кращому нентів досягається поліпшення фізиковивільненню клопідогреля з таблетки. Крім того, технологічних показників препарату і отримання целюлоза мікрокристалічна є зв'язуючим компоненедорогого вітчизняного препарату, що не постунтом у складі лікарського засобу. Введення целюпає по своїм фарматерапевтичним властивостям лози мікрокристалічної в композицію забезпечує імпортному аналогу. достатню міцність таблетки, що є важливим покаПоставлена задача досягається тим, що у візником при подальшій стадії технологічного продомому лікарському препараті у вигляді таблетки цесу - нанесенні оболонки. на основі клопідогреля, який містить ядро таблетПоліетіленгліколь 1500 це речовина, яка не є ки, що включає у якості активної речовини клопідогігроскопічною, і сприяє вологорегулюванню в табгрель, у якості допоміжної речовини целюлозу міклетці. Крім того, поліетіленгліколь 1500 робить рокристалічну, а також плівкову оболонку, яка масу таблетки більш пластичною, що полегшує включає титана діоксид, згідно корисної моделі, процес таблетування і забезпечує кращу якість ядро таблетки додатково включає у якості допоміповерхні таблетки. жної речовини лактозу, крохмаль кукурудзяний, Такі речовини, як стеарат кальцію і магнію виполіетіленгліколь 1500, натрію кроскармелозу, користовуються у якості ковзаючої речовини, за 5 17456 6 вдяки чому суміш компонентів володіє сипучістю, Одержаний сухий гранулят опудрюють заздалегідь що забезпечує рівномірний розподіл компонентів в просіяним стеаратом кальцію в кількості 0,021кг. масі таблетки. Суміш перемішують до утворення однорідної маВищеназвані допоміжні речовини входять до си, потім таблетують на пресі таблетки і знепилюскладу ядра лікарського препарату і покращують ють. Одержують ядра таблеток масою 0,400г, що технологічні властивості лікарського препарату. містять клопідогреля бісульфату (в перерахунку на Плівкова оболонка дозволяє підвищити міцклопідогрель) 0,0750г, лактози 0,143г, крохмалю ність і термін придатності лікарського препарату. кукурудзяного 0,0560г, целюлози мікрокристалічПлівкова оболонка включає титана діоксид, ної 0,1000г, поліетіленгліколю 1500-0,0180г, натрію який використовують у якості пігменту, фарбуючий кроскармелози 0,0040г, магнію (кальцію) стеарата препарат в білий колір і забезпечуючий його не0,0040г. прозорість. Готують плівкообразуючий склад. Для цього в Крім того, додаткове введення в плівкову обомісткість заливають очищену воду в кількості лонку метилцелюлози водорозчинної забезпечує 0,830л, завантажують метилцелюлозу в кількості отримання однорідного гладкого плівкового пок0,039кг і проводять її розчинення протягом 4,5 гориття. дин при періодичному помішуванні. В окрему містТаким чином, поєднання компонентів в препакість завантажують титана діоксид в кількості раті дозволяє одержати лікарський препарат на 0,0111кг і невелику кількість етилового спирту і основі клопідогреля у вигляді таблетки, який вологотують суспензію титана діоксиду. Потім суспендіє стабільністю основної діючої речовини, достатзію титана діоксиду поміщають в місткість з розчиньою міцністю, високими швидкостями розпадання ном метилцелюлози і ретельно перемішують проі розчинністю таблетки в шлунково-кишковому тягом 15 хвилин до отримання однорідного складу. тракті, а також має невисоку вартість. Потім в місткість установки для нанесення пліКорисна модель здійснюється таким чином: вкової оболонки завантажують ядра таблеток, підіВсі інгредієнти, що входять до складу таблетгрівають їх при температурі 700°С і подають суки, просіюють і зважують у необхідній кількості. В спензію для плівкової оболонки. Одержані змішувачі перемішують клопідогрель, лактозу, таблетки сушать і знепилюють. крохмаль кукурудзяний, целюлозу мікрокристалічОдержують таблетки масою 0,400г кожна, покну, натрію кроскармелозу, потім зволожують водриті гладкою плівковою оболонкою, що містить ним розчином поліетіленгліколю 1500 і гранулюметилцелюлози 0,0038г, титана діоксиду 0,0012г. ють. Потім гранули сушать, додають магнію або Приклад 2. кальцію стеарат і таблетують ядра. Потім ядра Суміш заздалегідь просіяних клопідогреля бізнезпилюють і наносять плівкове покриття, яке сульфату в кількості 1,029кг, лактози фармацевтискладається з метилцелюлози і титана діоксиду. чної в кількості 1,365кг, целюлози мікрокристалічМаса одержаної таблетки складає 0,405г+5%, а ної в кількості 1,050кг, натрію кроскармелози в діаметр D=11+0,3мм. Одержані таблетки знепикількості 0,042кг і частина крохмалю кукурудзяного люють і передають на стадію фасовки і упаковки. в кількості 0,5912кг ретельно перемішують протяОдержана таблетка має наступний склад: ядро гом 6 хвилин в змішувачі. З крохмалю, що залишиклопідогрель бісульфат (в перерахунку на клопідовся, готують 7% крохмальний клейстер, перемігрель) - 0,0750г, лактоза фармацевтична - 0,1430г, шуючи крохмаль кукурудзяний в кількості 0,0847кг і крохмаль кукурудзяний - 0,0560г, целюлоза мікроводу. Потім беруть поліетіленгліколь 1500 в кількристалічна - 0,1000г, поліетіленгліколь 1500кості 0,084кг, і попередньо обчищену воду і готу0,0180г, натрію кроскармелози - 0,0040г, магнію ють розчин. Після цього в змішувач з сухими комстеарат (кальцію стеарат) - 0,0040г, оболонка понентами додають розчин поліетіленгліколя і метилцелюлоза - 0.0038г, титана діоксид - 0,0012г. крохмальний клейстер, суміш добре перемішують і Приклад 1. зволожують суху масу до рівномірного зволоженСуміш заздалегідь просіяних клопідогреля біня. Потім проводять грануляцію вологої маси. Восульфату в кількості 0,823кг, лактози фармацевтилогі гранули просушують при температурі 45чної в кількості 1,554кг, целюлози мікрокристаліч450°С до залишкової вогкості 2±0,5%. Висушені ної в кількості 0,840кг, натрію кроскармелози в гранули охолоджують до кімнатної температури і кількості 0,021кг і частина крохмалю кукурудзяного проводять суху грануляцію. Одержаний сухий грав кількості 0,4225кг ретельно перемішують протянулят опудрюють заздалегідь просіяним стеарагом 6 хвилин в змішувачі. З крохмалю, що залишитом магнію в кількості 0,042кг. Суміш перемішують вся, готують 7% крохмальний клейстер, перемідо утворення однорідної маси, потім таблетують шуючи крохмаль кукурудзяний в кількості 0,0603кг і на пресі таблетки і знепилюють. Одержують ядра воду. Потім беруть поліетіленгліколь 1500 в кільтаблеток масою 0,400г, що містять клопідогреля кості 0,056кг, і попередньо обчищену воду і готубісульфату (в перерахунку на клопідогрель) ють розчин. Після цього в змішувач з сухими ком0,0750г, лактози 0,143г, крохмалю кукурудзяного понентами додають одержаний розчин 0,0560г, целюлози мікрокристалічної 0,1000г, поліполіетіленгліколю і крохмальний клейстер, суміш етіленгліколю 1500-0,0180г, натрію кроскармелози добре перемішують і зволожують суху масу до 0,0040г, магнію (кальцію) стеарату 0,0040г. рівномірного зволоження. Потім проводять грануГотують плівкообразуючий склад. Для цього в ляцію вологої маси. Вологі гранули просушують місткість заливають обчищену воду в кількості при температурі 45-450°С до залишкової вогкості 0,840л, завантажують метилцелюлозу в кількості 2±0,5%. Висушені гранули охолоджують до кімнат0,042кг і проводять її розчинення протягом 4 годин ної температури і проводять суху грануляцію. при періодичному помішуванні. В окрему місткість 7 17456 8 завантажують титана діоксид в кількості 0,0133кг і вою оболонкою, що містить метилцелюлози невелику кількість етилового спирту і готують су0,0038г, титана діоксиду 0,0012г. спензію титана діоксиду. Потім суспензію титана Одержаний препарат пройшов доклінічні досдіоксиду поміщають в місткість з розчином метиллідження. целюлози і ретельно перемішують протягом 15 Дослідження параметрів гострої токсичності хвилин до отримання однорідного складу. препарату клопідогрель були проведені на 36 стаПотім в місткість установки для нанесення плітевозрілих мишах. Досліджувані препарати вводивкової оболонки завантажують ядра таблеток, піділи мишам внутришлунково в дозах 600, 1000 і грівають їх при температурі 750°С і подають су2000мг/кг (по клопідогрелю). Вибір доз проводили спензію для плівкової оболонки. Одержані експерементально. таблетки сушать і знепилюють. Одержують таблеРезультати дослідження при однократному тки масою 0,400г кожна, покриті гладкою плівковведенні мишам таблеток Клопідогрель і Плавікс в вою оболонкою, що містить метилцелюлози дозі 600мг/кг біля 50% тварин наголошувалися 0,0038г, титана діоксиду 0,0012г. гіподинамія, порушення координації рухів, гикавка, Приклад 3. шкірне свербіння; у однієї миші в групі таблеток Суміш заздалегідь просіяних клопідогреля біКлопідогрель - одиничне тремтіння голови. Спосульфату в кількості 1,2348кг, лактози фармацевстережувані явища інтоксикації розвиваються четичної в кількості 1,365кг, целюлози мікрокристалірез 30-60хв. після введення таблеток реєструютьчної в кількості 1,26кг, натрію кроскармелози в ся до кінця періоду нагляду в перебігу перших діб. кількості 0,063кг і частина крохмалю кукурудзяного Загибель по одній миші в кожній з груп зареєстров кількості 0,8449кг ретельно перемішують протявана на 7 і 10 доби. Стан виживших тварин норгом 6 хвилин в змішувачі. З крохмалю, що залишималізувався до 2-ї доби після введення порівнювся, готують 7% крохмальний клейстер, переміваних препаратів. шуючи крохмаль кукурудзяний в кількості 0,1207кг і При підвищенні дози таблеток клопідогреля до воду. Потім беруть поліетіленгліколь 1500 в кіль1000мг/кг клінічна картина інтоксикації мишей розкості 0,112кг, і попередньо обчищену воду і готувивається через 7-15хв. і супроводжується настують розчин. Після цього в змішувач з сухими компними симптомами: гіподинамією, аж до адинамії у понентами додають розчин поліетіленгліколя і окремих особин, порушенням координації рухів, крохмальний клейстер, суміш добре перемішують і рідкісним глибоким диханням, гикавкою, шкірним зволожують суху масу до рівномірного зволоженсвербінням, пілоерекцієй; у однієї миші - судоми ня. Потім проводять грануляцію вологої маси. Возадніх кінцівок. Загибель тварин спостерігалася в логі гранули просушують при температурі 45течії 1-6 діб після введення препаратів. У вижив450°С до залишкової вогкості 2±0,5%. Висушені ших мишей стан нормалізувався протягом перших гранули охолоджують до кімнатної температури і двох діб. проводять суху грануляцію. Одержаний сухий граМаксимальна з вивчених доз таблеток клопінулят опудрюють заздалегідь просіяним стеарадогреля - 2000мг/кг викликає у частини мишей, том магнію в кількості 0,063кг. Суміш перемішують разом з описаними симптомами інтоксикації, кородо утворення однорідної маси, потім таблетують ткочасну (в течії 1-2 діб) діарею, стілець з домішна пресі таблетки і знепилюють. Одержують ядра кою крові, скорочення черевних м'язів, що свідчать таблеток масою 0,400г, що містять клопідогреля про біль в животі. Загибель чотирьох з шести мибісульфату (в перерахунку на клопідогрель) шей в кожній групі спостерігається в течії 1-7 діб. 0,0750г, лактози 0,143г, крохмалю кукурудзяного Клінічна картина інтоксикації мишей, що одер0,0560г, целюлози мікрокристалічної 0,1000г, поліжували таблетки Клопідогрель, відповідає такій етіленгліколю 1500-0,0180г, натрію кроскармелози для Плавікса. 0,0040г, магнію (кальцію) стеарата 0,0040г. Протягом всього періоду нагляду у всіх групах Готують плівкообразуючий склад. Для цього в не наголошено достовірного зниження середньої місткість заливають обчищену воду в кількості маси тіла виживших тварин в порівнянні з почат0,850л, завантажують метилцелюлозу в кількості ковою. 0,044кг і проводять її розчинення протягом 5 годин Спостережувальна симптоматика токсичних при періодичному помішуванні. В окрему місткість явищ з боку шлунково-кишкового тракту і дермазавантажують титана діоксид в кількості 0,0166кг і тологічна реакція у вигляді свербіння у мишей при невелику кількість етилового спирту і готують сувведенні доз клопідогреля, що багато разів переспензію титана діоксиду. Потім суспензію титана вищують ефективну, відповідає відомим побічним діоксиду поміщають в місткість з розчином метилявищам інноваційного препарату Плавікс при кліцелюлози і ретельно перемішують протягом 15 нічному вживанні. Зокрема, до можливих побічних хвилин до отримання однорідного складу. явищ Плавікса відносяться: шлунково-кишкові Потім в місткість установки для нанесення плікровотечі, обумовлені його антиагрегаційною аквкової оболонки завантажують ядра таблеток, підітивністю, болі в шлунку, диспепсія, діарея, шкірний грівають їх при температурі 800°С і подають сувисип. спензію для плівкової оболонки. Одержані Результати кількісної оцінки параметрів госттаблетки сушать і знепилюють. Одержують таблерої токсичності порівнюваних таблеток клопідогтки масою 0,400г кожна, покриті гладкою плівкореля представлені в таблиці. 9 17456 10 Таблиця Найменування груп Плавікс 6 6 6 6 6 6 Як видно, середня смертельна доза таблеток Клопідогрель при однократному внутрішньошлунковому введенні мишам складає 1354,9мг/кг, що достовірно не відрізняється від ЛД50 прототипу Плавікса - 1510,8мг/кг. Одержані результати дозволяють віднести порівнювані препарати до IV групи «малотоксичних» засобів. Таким чином, одержано лікарський препарат на основі клопідогреля у вигляді таблетки, який Комп’ютерна верстка В. Мацело Загибель тварин загиблі/заг. % 1/6 16,7 3/6 50,0 4/6 66,7 1/6 16,7 2/6 33,3 4/6 66,7 n 600 1000 2000 600 1000 2000 Клопідогрель Доза Мг/кг ЛД50, мг/кг 1354,9 (685,4-2024,5) 1510,8 (841,2-2180,4) володіє стабільністю основної діючої речовини, достатньою міцністю, високими швидкостями розпадання і розчинності таблетки в шлунковокишковому тракті, а також має невисоку вартість. Джерела інформації 1. Листок-вкладиш. Інформація для пацієнта. Плавікс, «САНАФОРІ ВІНТРОП ІНДУСТРІЯ», Франція. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601