Лікарський препарат у вигляді таблетки на основі ранітидину

1. Лікарський препарат у вигляді таблетки на основі ранітидину, що містить ядро таблетки, що включає як активну речовину ранітидину гідрохлорид, як допоміжну речовину - стеарат лужноземельного металу, а також плівкову оболонку, що включає титану діоксид і тропеолін, який відрізняється тим, що ядро таблетки додатково включає як допоміжну речовину целактозу, натрію кроскармелозу, аеросил при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: ранітидину гідрохлорид 33,08-73,14 натрію кроскармелоза 1,9-2,1 аеросил 0,89-0,99 стеарат лужноземельного металу 0,95-1,05 целактоза решта, а плівкова оболонка додатково включає гідроксипропілметилцелюлозу при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: титану діоксид 16,15-17,85 тропеолін 2,85-3,15 гідроксипропілметилцелюлоза решта. 2. Лікарський препарат за п. 1, який відрізняється тим, що стеаратоіи лужноземельного металу є магнію стеарат. Корисна модель відноситься до фармацевтичної промисловості, а саме до лікарських препаратів, що використовуються при лікуванні і профілактики виразкових захворювань, а також при лікуванні інших станів, що вимагають зниження гіперацидності шлункового соку. У цей час для лікування і профілактики виразкових захворювань застосовують лікарські препарати, де як активний компонент використовують ранітидин. Як відомо ранітидин є антагоністом гистамінових Нг - рецепторів і надає противовиразкову дію внаслідок інгібуючого впливу на секрецію соляної кислоти за рахунок блокади париєтальних кліток оболонки шлунка. Ранітидин подавляє базальну і стимулюючу секрецію соляної кислоти, зменшує об'єм і кислотність шлункового соку, зменшує виділення пепсіну. Відомий лікарський препарат на основі ранітидина, представлений у вигляді таблетованого лікарського препарату [1], що включає як активний компонент ранітидина гідрохлорид, а як допоміжні компоненти лактозу, полівінілпірролідон, стеарат лужного металу, такий як стеарат кальцію, і тальк при наступному співвідношенні компонентів, г/таблетка: Ранітидина гідрохлорид 0,1670 Лактоза 0,1350-0,1550 Полівінілпірролідон 0,0030-0,0035 Стеарат кальцію 0,0030-0,0035 Тальк 0,0090-0,0110 Лікарський препарат забезпечує міцність, розпадаємость і розчинність таблеток в шлунковокишковому тракті при відносно високій стабільності активної речовини. Однак швидкість розпадання таблетки і її розчинність невисокі внаслідок неоднорідності наповнювача, що пов'язано з хімікофізичними властивостями лактози, яка застосовується як наповнювач. Крім того, полівінілпірролідон, що входить до складу препарату, застосовують у вигляді розчину в етиловому спирті, що негативно впливає на композицію. Це відбувається внаслідок того, що основна діюча речовина ранітидин володіє високою гігроскопічністю і легко осмоляється при наявності вологи, що прискорює його розкладання і, отже, знижує якість лікарського препарату і термін його зберігання. Потрібно також зазначити, що застосування тальку в складі лікарського препарату негативно впливає на слизову оболонку шлунка внаслідок того, що тальк надає на неї дратівливу дію. Ще одним недоліком лікарського препарату є те, що готова таблетка не має оболонки, що негативно впливає на міцність і збереження таблетки при транспортуванні, розфасуванні, зберіганні, оскільки таблетка без оболонки зазнає негативного впливу світла, вологи і механічне пошкодження, (22)29.10.2004 (24)15.06.2005 C M О) 7210 що внаслідок знижує термін її придатності. Крім того, лікарський препарат отримують по відомій технології методом мокрої грануляції із застосуванням розчину спирту і подальшою сушкою гранулята, що ускладнює і здорожує процес, а, отже, і собівартість готового препарату. Компоненти, що входять до складу лікарського препарату, не дозволяють створити таблетований стабільний лікарський препарат із застосуванням методу прямого пресування, що є більш раціональним, енергозберігаючим і екологічно безпечним методом отримання такої лікарської форми, як таблетка, і який дозволив би підвищити термін зберігання препарату за рахунок виключення впливу вологи, світла і температури на основну діючу речовину. Найбільш близьким до лікарського препарату, що заявляється, є лікарський препарат у вигляді таблетки на основі ранітидина, що містить ядро таблетки, яке включає як активну речовину ранітидина гідрохлорид, як допоміжну речовину стеарат лужноземельного металу, а також плівкову оболонку, що включає титана діоксид, тропеолін та метілцелюлозу [2], а також як допоміжні речовини цукор молочний (лактоза), полівінілпірролідон, тальк, а як стеарат лужноземельного металу - стеарат кальцію, при наступному співвідношенні компонентів, г/таблетці: Ранітидина гідрохлорид 0,1670 Цукор молочний 0,1463 Полівінілпірролідон 0,00334 Стеарат кальцію 0,0034 Тальк 0,01002 а плівкову оболонку при наступному співвідношенні компонентів, г/таблетку: Титана діокид 0,0016 Тропеолін 0,0003 Метілцеллюлоза 0,0081 Даний лікарський препарат має ті ж недоліки, що і попередній аналог, оскільки його отримують по відомій технології мокрого гранулювання і в складі лікарського препарату використовуються ті ж речовини. Але таблетка даного лікарського препарата володіє більшою міцністю і великим терміном придатності за рахунок використання плівкової оболонки. Однак для нанесення плівкової оболонки готують суспензію з використанням етилового спирту, що в процесі приготування є екологічно небезпечним. Крім того, оболонка, що отримується з використанням метілцеллюлози є неоднорідною, що погіршує якість оболонки, оскільки готова оболонка має шорсткість. У основу корисної моделі поставлена задача створити такий лікарський препарат у вигляді таблетки на основі ранітидину, в якому шляхом використання основної речовини і допоміжних речовин, взятих в певному співвідношенні, введенню додаткових допоміжних речовин в ядро таблетки, а також завдяки використанню в плівковій оболонці додаткової речовини досягається стабільність основної діючої речовини лікарського препарату, достатні міцність, швидкість, розпадаємість і розчинність таблетки в шлунково-кишковому тракті, при цьому лікарський препарат отримують більш раціональним, енергозберігаючим і екологічно безпечним методом прямого пресування. Поставлена задача вирішується тим, що у відомому лікарському препараті у вигляді таблетки на основі ранітидина, що містить ядро таблетки, що включає як активну речовину ранітидина гідрохлорид, як допоміжну речовину стеарат лужноземельного металу, а також плівкову оболонку, що включає титана діоксид і тропеолін, згідно з корисною моделлю ядро таблетки додатково включає як допоміжну речовину целактозу, натрій кроскармеллозу, аеросил при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: Ранітидина гідрохлорид 33,08-73,14 Натрію кроскармеллоза 1,9-2,1 Аеросил 0,89-0,99 Стеарат лужноземельного металу 0,95-1,05 Целактоза інше, а плівкова оболонка додатково включає гідроксіпропілметілцеллюлозу при наступному співвідношенні компонентів, мас. %: Титана діоксид 16,15-17,85 Тропеолін 2,85-3,15 Гідроксипропілметілцеллюлоза інше Крім того, стеаратом лужноземельного металу є магнію стеарат. Основною діючою речовиною лікарського препарата є ранітидин, представлений у вигляді гідрохлориду. Як відомо, ранітидин є речовиною з високою гігроскопічністю і легко осмоляється, змінює свій колір і легко розкладається при наявності вологи, температури і світла. Ранітидин має малу насипну масу, високу адгезійність і значну питому вагу в складі композиції, що утрудняє технологію отримання таблеток на основі ранітидина. Технологія отримання таблеток пов'язана з складом композиції і в основному передбачає приготування порошкової суміші активної речовини і допоміжних речовин і пресування отриманої суміші. Певне поєднання складу композиції лікарського препарата і спосіб отримання таблеток визначають якість готового лікарського препарата. Застосування методу прямого пресування дозволяє отримувати таблетки більш високої якості. Застосувати цей метод, що є більш, раціональним, енергозберігаючим і екологічно безпечним методом отримання таблеток, дозволяє використання певного поєднання речовин в складі лікарського препарату. Так до складу лікарського препарату вводиться така допоміжна речовина, як целактоза, що виконує одночасно дві функції: наповнювача і зв'язуючої речовини, що забезпечує достатнє скріплення всіх компонентів в препараті. Целактоза складається з 75% лактози моногідрита і 25% порошку целюлози. Висока ступінь однорідності порошку целактози дозволяє отримати низьку ступінь розшарування таблетуємої маси, і, як наслідок, високу ступінь однорідності вмісту в масі діючої речовини ранітидина. Крім того, порошок целактози володіє високою ступінню текучості, що дозволяє отримати якісну таблетку при різних швидкостях таблетування. Оптимальна кількість целактози в складі лікарського препарата визначено експериментально. Як розпушувач в лікарський препарат введена така допоміжна речовина, як натрію кроскармеллоза, що являє собою поперечнозшиту молекулу 7210 натрію карбоксиметілцеллюлози. Ця речовина розпушує таблетку і сприяє її розпаданню в шлунково-кишковому тракті і, як наслідок, кращої розчинності таблетки. Це відбувається внаслідок проникнення води в гідрофільні волокнисті частки дезинтегранта (розпушувача), що і приводить до істотного зростання швидкості розпалення таблетки. Така допоміжна речовина як аеросил сприяє вологорегулюванню, а також володіє ковзаючими властивостями, що поліпшує сипучість і текучість суміші порошків. Крім того, аеросил надає м'який вплив на шлунково-кишковий тракт. Використання в складі препарата стеарата лужноземельного металу, такого як магнію стеарат, дозволяє отримувати суміш більш чистого складу, що не містить сторонні домішки. Вищеназвані речовини входять до складу ядра лікарського препарату, поєднання яких дозволяє отримати таблетку, володіючою високою стабільністю більш раціональним, енергозберігаючим і екологічно безпечним методом прямого пресування. Плівкова оболонка дозволяє підвищити міцність і термін придатності лікарського препарату. Крім того, додаткове введення в плівкову оболонку гідроксіпропілметілцеллюлози забезпечує отримання однорідного гладкого плівкового покриття. Причому при приготуванні суспензії плівкової оболонки використовують водний розчин, що робить цей процесі екологічно безпечним. Лікарський препарат менш чутливий до впливу вологи, світла і температури, що сприяє тому, що при зберіганні рівень домішок в препараті залишається в тих же межах, що і в момент виготовлення препарату, що досягається шляхом виключення факторів, супутніх зволоженню, як в процесі виготовлення препарату, так і в подальшому зберіганні. Таким чином, лікарський препарат у вигляді таблетки на основі ранітидина, володіє стабільністю основної діючої речовини, достатньою міцністю, високою швидкістю розпадаємості і розчинність таблетки в шлунково-кишковому тракті, більшим за тривалістю терміном придатності таблетки. Корисна модель, що заявляється здійснюється таким чином. Приклад 1 У супер-міксер гранулятор завантажують вручну ранітидина гідрохлорид в кількості 26,130 кг, целактозу в кількості 49,912 кг, натрію кроскармеллозу в кількості 1,501 кг, аеросил в кількості 0,703 кг, магнію стеарат в кількості 0,790 кг і перемішують протягом 10 хвилин. Далі отриману суміш в кількості 78,510 кг завантажують в таблетковий прес і проводять таблетування. Отримують ядра таблеток масою 0,323 г, що містять ранітидина гідрохлорида 0,1586 г, целактози 0,1527 г, натрію кроскармеллози 0,0057 г, аеросила 0,0029 г, магнію стеарата 0,0031 г. Готують плівкообразуючий склад. Для цього в реактор з пропелерною мішалкою заливають обчищену воду в кількості 23,00 л, підігрівають за допомогою пари до температури 80°С. Потім на грів припиняють і включають пропелерну мішалку і через завантажувальний клапан завантажують в реактор 2,835 кг гідроксіпропілметілцеллюлози при постійному помішуванні до рівномірного розподілу її у воді, а потім вимикають мішалку. Отриману суспензію залишають на час не менш, ніж 12 годин. Потім отриману суспензію протирають в пристрої для протирання і вміщують в іншу місткість. У спеціальну місткість завантажують тропеолін 0 в кількості 0,099 кг і заливають його підігрітою до температури 50°С обчищеною водою в кількості 0,950 л при постійному перемішуванні до повного розчинення тропеоліна. У спеціальну місткість завантажують титана діоксид в кількості 0,565 кг і заливають його підігрітою до температури 50°С обчищеною водою в кількості 1,000 л при постійному перемішуванні до повного диспергування титана діоксида. Потім в реактор з мішалкою завантажують суспензію гідроксипропілметілцеллюлози, додають дисперсію титана діоксида, розчин тропеоліна, перемішують і додають обчищену воду в кількості 21,000 л. Отриману суспензію для плівкової оболонки ретельно перемішують протягом 25 хвилин до отримання однорідного складу. Потім в місткість установки для нанесення плівкової оболонки завантажують ядра таблеток, підігрівають їх при температурі 57°С і подають суспензію для плівкової оболонки. Отримують таблетки масою 0,323 г кожна, які покриті гладкою плівковою оболонкою, що містить гідроксипропілметілцеллюлози 0,0077 г, титана діоксида 0,0016 г, тропеоліна 0,0002 г. Приклад 2 У супер-міксер гранулятор завантажують вручну ранітидина гідрохлорид в кількості 40,000 кг, целактозу в кількості 35,928 кг, натрію кроскармеллозу в кількості 1,581 кг, аеросил в кількості 0,743 кг, магнію стеарат в кількості 0,790 кг і перемішують протягом 10 хвилин. Далі отриману суміш в кількості 78,500 кг завантажують в таблетковий прес і проводять таблетування. Отримують ядра таблеток масою 0,33 г, що містять ранітидина гідрохлорида 0,1670 г, целактози 0,1500 г, натрію кроскармеллози 0,0066 г, аеросила 0,0031 г, магнію стеарата 0,0033 г. Готують плівкообразуючий склад. Для цього в реактор з пропелерною мішалкою заливають обчищену воду в кількості 23,00 л, підігрівають за допомогою пари до температури 85°С. Потім нагрів припиняють і включають пропелерну мішалку і через завантажувальний клапан завантажують в реактор 2,800 кг гідроксипропілметілцеллюлозу при постійному помішуванні до рівномірного розподілу її у воді, а потім вимикають мішалку. Отриману суспензію залишають на час не менш, ніж 12 годин. Потім отриману суспензію протирають в пристрої для протирання і вміщують в іншу місткість. У спеціальну місткість завантажують тропеолін 0 в кількості 0,105 кг і заливають його підігрітою до температури 60°С обчищеною водою в кількості 0,950 л при постійному перемішуванні до повного розчинення тропеоліна. У спеціальну місткість завантажують титана діоксид в кількості 0,595 кг і заливають його 7210 підігрітою до температури 60°С обчищеною водою в кількості 1,000 л при постійному перемішуванні до повного диспергування титана діоксида. Потім в реактор з мішалкою завантажують суспензію гідроксипропілметілцеллюлози, додають дисперсію титана діоксида, розчин тропеоліна, перемішують і додають обчищену воду в кількості 21,000 л. Отриману суспензію для плівкової оболонки ретельно перемішують протягом ЗО хвилин до отримання однорідного складу. Потім в місткість установки для нанесення плівкової оболонки завантажують ядра таблеток в кількості 77,200 кг, підігрівають їх при температурі 57°С і подають суспензію для плівкової оболонки. Отримують таблетки масою 0,34 г кожна, які покриті гладкою плівковою оболонкою, що містить гідроксипропілметілцеллюлози 0,008 г, титана діоксида 0,0017 г, тропеоліна 0,0003 г. Приклад З У супер-міксер гранулятор завантажують вручну ранітидина гідрохлорид в кількості 57,780 кг, целактозу в кількості 17,949 кг, натрію кроскармеллозу в кількості 1,659 кг, аеросил в кількості 0,782 кг, магнію стеарат в кількості 0,829 кг і перемішують протягом 10 хвилин. Далі отриману суміш в кількості 78,500 кг завантажують в таблетковий прес і проводять таблетування. Отримують ядра таблеток масою 0,3465 г, що містять ранітидина гідрохлорида 0,1753 г, целактози 0,1577 г, натрію кроскармеллози 0,0069 г, аеросила 0,0032 г, магнію стеарата 0,0034 г. Готують плівкообразуючий склад. Для цього в реактор з пропелерною мішалкою заливають обчищену воду в кількості 23,00 л, підігрівають за допомогою пари до температури 85°С. Потім нагрів припиняють і включають пропелерну мішалку і через завантажувальний клапан завантажують в реактор 2,765 кг гідроксипропілметілцеллюлозу при постійному помішуванні до рівномірного розподілу її у воді, а потім вимикають мішалку. Отриману суспензію залишають на час не менш ніж 12 годин. Потім отриману суспензію протирають в пристрої для протирання і вміщують в іншу місткість. У спеціальну місткість завантажують тропеолін 0 в кількості 0,110 кг і заливають його підігрітою до температури 70°С обчищеною водою в кількості 0,950 л при постійному перемішуванні до повного розчинення тропеоліна. У спеціальну місткість завантажують титана діоксид в кількості 0,624 кг і заливають його підігрітою до температури 70°С обчищеною водою в кількості 1,000 л при постійному перемішуванні до повного диспергування титана діоксида. Потім в реактор з мішалкою завантажують суспензію гідроксипропілметілцеллюлози, додають 8 дисперсію титана діоксида, розчин тропеоліна, перемішують і додають обчищену воду в кількості 21,000 л. Отриману суспензію для плівкової оболонки ретельно перемішують протягом ЗО хвилин до отримання однорідного складу. Потім в місткість установки для нанесення плівкової оболонки завантажують ядра таблеток, підігрівають їх при температурі 58°С і подають суспензію для плівкової оболонки. Отримують таблетки масою 0,3465 г кожна, які покриті гладкою плівковою оболонкою, що містить гідроксипропілметілцеллюлози 0,0084 г, титана діоксида 0,0018 г, тропеоліна 0,0003 г. Отримані таблетки досліджені по таких показниках як розпадаємость, розчинення, супутні домішки. Результати досліджень представлені в таблицях 1, 2. Як видно з таблиці, швидкість вивільнення ранітидина з таблеток препарату, що заявляється, практично перевищує швидкість вивільнення ранітидина з таблеток прототипу. У прикладах 1, 2, 3 таблиці 2 представлені показники лікарського препарату, що заявляється, в прикладах 4, 5, 6 представлені показники прототипу. Як видно з таблиці 2 фармако-технологічні показники запропонованого препарата відповідають вимогам АНД (аналогично нормативної документації). Лікарський препарат у вигляді таблетки на основі ранітидина покритий плівковою оболонкою володіє хорошої біоусвояємістю і використовується при лікуванні і профілактики виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки, при ерозійному гастриті з підвищеною секреторною діяльністю, рефлюкс-езофагиті, синдромі ЗоллингераЕллісона і інших захворювань, що супроводяться гіперсекрецією. Лікарський препарат володіє високою стабільністю основної діючої речовини, має достатні міцність, швидкість розпадаємості і розчинності таблетки в шлунково-кишковому тракті, більш тривалий термін придатності таблетки, при цьому лікарський препарат отримують більш раціональним, енергозберігаючим і екологічно безпечним методом прямого пресування. Джерела інформації: 1. Патент України №27916 С2, опубл. 16.10.2000 p., МПК А61К9/20, А61К31/34, А61К47/00. 2. Патент України №31090 С2, опубл. 15.01.2002 p., МПК А61К9/28, А61К9/236, А61К31/341. Таблиця 1 Час, хв. 5 15 ЗО 45 Вивільнення ранитидина, % Препарат, що заявляється Прототип 44,6 42,4 77,6 71,7 95,7 92 95,7 94,4 7210 10 Таблиця 2 1 Розспадаємість (не більше за ЗО хв ) 8-Ю 2 9-12 3 10-14 4 14-16 5 15-18 6 15-18 № Комп'ютерна верстка М Клюкін Розчинення (не менше за Супутні домішки (не більше за 0,5% окремих 75% за 45 мін) домішок, не більше за 2% суми) 96 Окремої - менше за 0,3% Сума - менше за 1% Окремої - менше за 0,3% 98 Сума - менше за 1,0% Окремої - менше за 0,3% 98 Сума - менше за 1,0% Окремої - менше за 0,5% 96 Сума - менше за 1,0% Окремої - менше за 0,3% 97 Сума - менше за 1,0% Окремої - менше за 0,3% 98 Сума - менше за 1,0% Підписне Тираж 28 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул Урицького, 45, м Київ, МСП, 03680, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Глазунова, 1, м Київ - 4 2 , 01601