Спосіб прогнозування ефективності комлексного лікування ревматоїдного артриту з використанням ентеросорбції

Спосіб прогнозування ефективності комплексного лікування ревматоїдного артриту з використанням ентеросорбції, що передбачає визначення лабораторно-інструментального показника гомеостазу, який відрізняється тим, що як такий показник використовують час капілярно-тканинної дифузії кисню в підшкірній жировій клітковині, і при його значеннях 30 секунд і більше прогнозують позитивний ефект лікування. (19) (21) 98094918 (22) 18.09.1998 (24) 15.12.2000 (33) UA (46) 15.12.2000, Бюл. № 7, 2000 р. (72) Яременко Олег Борисович (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ 31514 яка в даному способі взагалі відсутня. Що ж до тривалості РА, то спосіб не передбачає зарахування до будь-якої групи пацієнтів з тривалістю хвороби 3-4 роки. Крім того, не менш як в третині випадків не вдається точно встановити час початку захворювання, оскільки РА може дебютувати епізодами артралгій чи мінімально виражених моноартритів (без супутніх лабораторних змін), які розділені проміжками часу в кілька років чи навіть десятиріч. В цілому ж використання обох критеріїв - кількості запалених суглобів та тривалості хвороби - має на меті виділення групи хворих, в організмі яких накопичились продукти хронічного запального процесу та метаболізму ліків в кількостях, які не можуть бути еліміновані природним шляхом і внаслідок блокади мікроциркуляції та рецепторного апарата клітин сприяють подальшій хронізації патологічного процесу і зниженню ефективності медикаментозного лікування. Однак при цьому випускається з уваги, що швидкість накопичення зазначених метаболітів прямо залежить ще й від перебігу хвороби - швидко-, повільно- чи мало прогресуючого і, наприклад, швидкопрогресуючий перебіг РА може повністю нівелювати значимість пропонованих в способі детермінант і за короткий проміжок часу створити умови (ендотоксикоз) для одержання позитивного результату від застосування ЕС. Найбільш близьким за технічною суттю є спосіб прогнозування ефективності комплексного лікування РА з використанням EC, що передбачає визначення лабораторних показників ендогенної інтоксикації і прогнозування позитивного результату лікування в разі наявності ендотоксикозу [3, 6]. Однак даний спосіб, як і попередні, має недостатню точність, оскільки клінічний ефект ЕС не завжди залежить від початкового рівня лабораторних показників інтоксикації і часто не корелює з їх динамікою в процесі лікування. Це обумовлено двома головними причинами: 1. Спосіб не враховує можливості досягнення клінічного ефекту внаслідок впливу ентеросорбентів на інші ланки патогенезу запального процесу у пацієнтів без ознак ендотоксикозу і тому дає у такої категорії хворих псевдонегативний прогностичний результат. 2. На сьогодні не існує універсального лабораторного чи інструментального показника, який кількісно характеризував би важкість ендогенної інтоксикації різного генезу. Загальноприйнятий її маркер - рівень молекул середньої маси (МСМ) теж не в повній мірі відповідає цим вимогам, оскільки в пул метаболітів середньої молекулярної маси входять, крім токсичних пептидів та олігосахарів, багато гормонів, опіоїдів, фібронектін, інтерлейкіни, лімфокіни та інші фізіологічно активні компоненти плазми [7]. Тому у осіб без вираженої органної (ниркової, печінкової) недостатності концентрація МСМ в крові відображає скоріше напруження гуморальних компенсаторних механізмів, а не важкість ендотоксикозу. Спосіб, що пропонується, вирішує завдання використання для прогнозу більш узагальнюючого параметра, що акумулює в собі наслідки порушень в різних ланках гомеостазу, на які здатна впливати EC. Технічний результат від вирішення поставленого завдання полягатиме в підвищенні точності прогнозування і, таким чином, запобіганні недоцільного застосування ЕС, в тому числі попередженні розвитку ятрогенних загострень хвороби. Поставлене завдання вирішується тим, що у відомому способі прогнозування ефективності комплексного лікування РА з використанням EC, що передбачає визначення лабораторно-інструментального показника гомеостазу, згідно з винаходом, в якості такого показника використовують час капілярно-тканинної дифузії кисню в підшкірній жировій клітковині і при його значеннях 30 секунд і більше прогнозують позитивний ефект лікування. Ознакою, що відрізняє розроблений спосіб, є використання в якості прогностичного критерію параметра, який інтегрально відображає наслідки для тканин ендогенної інтоксикації, активації перекисного окислення ліпідів, гіперпродукції біогенних амінів та інших медіаторів запалення, порушення засвоєння в шлунково-кишковому тракті поліненасичених жирних кислот тощо, а саме - проникність мембранних структур, яка може бути охарактеризована часом калілярно-тканинної дифузії кисню. Кисень обрано об'єктом для оцінки капілярнотканинної проникності з тих міркувань, що швидкість його дифузії є лімітуючим фактором нормальної життєдіяльності будь-якої тканини чи органу, незалежно від специфіки виконуваних ними функцій. На відміну від показників ендогенної інтоксикації, ушкодження мембранних структур з погіршенням їх проникності є кінцевим результатом реалізації багатьох патогенетичних механізмів РА, на які можуть впливати ентеросорбенти. За літературними даними такий спосіб прогнозування ефективності ЕС не відомий. Спосіб здійснюється таким чином. В підшкірну клітковину кінцівки хворого на РА вводять гольчатий відкритий платиновий полярографічний електрод і з'єднують його з реєструючим пристроєм - полярографом, замикаючи електричний ланцюг за допомогою індиферентного електрода типу ЭВЛ-1М3. Після стабілізації показань пристрою (протягом 2-8 хвилин) реєструють тканинну напругу кисню (РтО2), і в манжетці сфігмоманометра, яку накладають проксимальніше місця введення електрода, створюють тиск, що перевищує артеріальний систолічний на 10-15%. Після підтримання артеріальної ішемії протягом 5 хвилин і падіння РтО2 розпускають манжетку, поновлюючи артеріальне кровопостачання, і реєструють латентний період підвищення РтО2, який відображає час капілярно-тканинної дифузії кисню [8, 9]. При значеннях латентного періоду 30 секунд і більше прогнозують позитивний ефект комплексного лікування РА з використанням EC (полісорб в добовій дозі 60-70 мг/кг маси тіла протягом 10-12 днів на тлі стандартної протизапальної терапії). Вказане значення часу капілярно-тканинної дифузії кисню є величиною, що перевищує верхню межу коридору нормальних значень (М±2σ). Нормальна величина показника була отримана при обстеженні 32 здорових осіб і склала 14,9±1,3 секунди (М±m). Відповідно М+2σ=14,9+2·7,24=29,4. Оскільки в клінічних умовах немає необхідності реєструвати величину цього параметра з точністю більше цілих одиниць, то патологічними, що свідчать про погіршення проникності, будуть величини ≥ 30 секунд. 2 31514 Приклад 1 Хвора Т., 29 років, історія хвороби № 2769, вступила до ІІ ревматологічного відділення ЦМКЛ м. Києва 04.06.1992 p. із скаргами на біль та обмеження рухливості в великих та дрібних суглобах, припухлість колінних, променевозап'ясткових та п'ястково-фалангових суглобів, ранішню скутість тривалістю близько півтора годин. Хворіє з 1981 року; з січня 1991 року приймає кризанол за стандартною схемою та метіндол по 75-100 мг на день без стійкого ефекту. За результатами проведеного клініко-лабораторного і інструментального обстеження встановлено діагноз: РА, поліартрит, серонегативний, повільно прогресуючий перебіг, ІІ ст. акт., ІІІ рентгенологічна стадія. Функціональна недостатність суглобів (ФНС) ІІ ст. Результати обстеження від 05.06.1992 р.: МСМ - 0,190 од. екст. (норма - до 0,280 од. екст.), креатинін - 0,07 ммоль/л, сечовина - 3,67 ммоль/л, час капілярно-тканинної дифузії кисню - 53 с. В період з 5 по 15 червня було проведено курс ЕС полісорбом в дозі 70 мг/кг маси тіла (по 1 стол. ложці, запиваючи 100-150 мл води, 3 рази на день в проміжках між прийомами їжі) на тлі продовження лікування метіндолом і кризанолом в попередніх дозах. Після лікування стан хворої значно покращився: тривалість ранішньої скутості скоротилась з 80 до 15 хв., суглобовий індекс зменшився з 33 до 12, кількість запалених суглобів - з 12 до 6, ШОЕ - з 21 до 11 мм/год, С-реактивний білок - з (+) до 0, g-глобуліни - з 25,0 до 10,7%. Таким чином, хоча величини МСМ, креатиніну та сечовині знаходились в межах норми і не вказували на наявність ендогенної інтоксикації та можливість досягнення позитивного результату лікування з використанням ЕС, однак проникність капілярно-тканинного бар'єру була значно погіршена і дозволяла передбачити позитивний ефект, що і підтвердилося при проведенні ЕС. Приклад 2 Хвора Н., 32 років, історія хвороби № 5610, вступила до ІІ ревмовідділення ЦМКЛ м. Києва 21.11.1994 р. із скаргами на біль в правому кульшовому, обох гомілковостопних, променевозап'ясткових, правому ліктьовому, п'ястково-фалангових суглобах, ранішню скутість до 30 хвилин, обмеження рухливості в колінних, ліктьових та правому кульшовому суглобах. Хворіє з 1989 року. Отримувала курси лікування преднізолоном, гемосорбцією, останнім часом приймає бетарен по 100-150 мг на день. Інвалід ІІ групи. Встановлено діагноз: РА, поліартрит, серонегативний, повільно прогресуючий перебіг, ІІ ст. акт., ІІ стадія з асептичним некрозом голівки правої стегнової кістки. ФНС ІІ ст. За даними обстеження від 23.11.1994 р. рівень МСМ підвищений - 0,345 од. екст., сечовини і креатиніну - в нормі (4,83 і 0,05 ммоль/л), час капілярно-тканинної дифузії кисню не змінений – 5 с. Після курсу лікування ентеросорбентом полісорбом (25.11-6.12.1994 р.) на тлі прийому бетарену по 50 мг тричі на день стан хворої погіршився: суглобовий індекс збільшився з 20 до 24, кількість запалених суглобів - з 8 до 10, ШОЕ - з 24 до 32 мм/год, С-реактивний білок - з (+) до (+++), g-глобуліни - з 23,7 до 24,8%. Таким чином, в даному прикладі рівень МСМ був значно підвищеним і свідчив про наявність ен дотоксикозу, що, згідно з прототипом, дозволяє прогнозувати позитивний результат лікування з використанням EC. Однак внаслідок лікування стан хворої погіршився. Водночас капілярнотканинна проникність у вихідному стані не була змінена, і це, згідно з винаходом, дозволяло прогнозувати негативний ефект лікування. Приклад 3 Хвора Л., 41 року, історія хвороби № 329, вступила до ІІ ревматологічного відділення ЦМКЛ м. Києва 20.01.1993 p. із скаргами на біль в дрібних суглобах кистей, плечових та колінних суглобах, скутість вранці тривалістю близько 2 годин. Хворіє з 1989 року; приймала курсами преднізолон, метотрексат, азатіопрін без стійкого покращення. Останній рік використовує в лікуванні тільки нестероїдні протизапальні препарати, в основному метіндол-ретард по 1-2 таб. на день. За результатами клініко-лабораторно-інструментального обстеження встановлено діагноз: РА, поліартрит, серопозитивний, повільно прогресуючий перебіг, ІІ ст. акт., ІІ стадія. ФНС І-ІІ ст. Дані обстеження від 29.01.1993 p.: рівень МСМ - 0,228 од. екст., креатинін - 0,085 ммоль/л, сечовина - 5,44 ммоль/л, час капілярно-тканинної дифузії кисню - 30 с. Проведено курс лікування ентеросорбентом полісорбом в звичайній дозі за одночасного прийому 1 таб. метіндолу-ретард щодня в період 29.01.-09.02.1993 p., після якого відзначено покращення клініко-лабораторних даних: зменшення суглобового індексу з 21 до 13, кількості запалених суглобів з 9 до 6, скорочення ранішньої скутості з 120 до 50 хв., зниження ШОЕ з 32 до 26 мм/год, С-реактивного білка з (++) до (+). Таким чином, в цьому прикладі час дифузії кисню у вихідному стані дорівнював 30 с (нижня межа прогностично значущих в плані досягнення позитивного результату величин показника) і було отримано позитивний клініко-лабораторний ефект. Рівень же МСМ не передбачав можливості покращення стану хворої внаслідок застосування ЕС. Як видно з наведених прикладів, розроблений спосіб в порівнянні з прототипом дозволяє здійснювати більш точне прогнозування лікувального ефекту ЕС у хворих на РА. У всіх трьох випадках прототип давав помилковий, а пропонований спосіб - правильний прогноз. В прикл. 1 та 3 реєструвалися нормальні величини лабораторних показників, що використовуються для оцінки наявності та вираженості ендогенної інтоксикації, в тому числі зумовленої нирковою недостатністю - МСМ, креатиніну, сечовини, і, отже, позитивного ефекту від EC, згідно з прототипом, не очікувалося. Проте час капілярно-тканинної дифузії кисню у цих хворих був збільшений (53 і 30 секунд) внаслідок погіршення проникності мембран, спричиненого, очевидно, іншими патогенними факторами, і це, згідно зі способом, що пропонується, дозволяло прогнозувати позитивний результат застосування EC, що і підтвердилося клініко-лабораторними даними. В прикл. 2, навпаки, підвищений в 1,8 рази в порівнянні з середніми значеннями норми (0,187± 0,008 од. екст.) рівень МСМ свідчив про ендотоксикоз і, за прототипом, був прогностичним фактором позитивного результату застосування EC; однак, як і передбачав спосіб, що пропонується (час капілярно-тканинної дифузії кисню був нормаль 3 31514 ним - 5 секунд), його отримано не було - стан хворої навіть погіршився. Щодо підвищеного рівня МСМ, то це могло бути спричинено викидом в кров в період загострення хвороби біологічно активних речовин - медіаторів запалення, а елімінація цих продуктів в процесі ЕС за принципом "зворотного зв'язку" викликала повторну хвилю їх активного синтезу і загострення симптоматики захворювання. З метою проведення порівняльної оцінки точності прогнозування за допомогою прототипу та способу, що пропонується, обстежена група хворих на РА з 31 особи, в лікуванні яких була використана EC полісорбом (добова доза - 60-70 мг/кг маси тіла) протягом 10-12 днів на тлі стандартної протизапальної терапії (нестероїдний протизапальний препарат і у частини хворих базисні засоби кризанол, метатрексат в тих же дозах, що й напередодні EC). У всіх хворих був ІІ або ІІІ ступінь активності РА і незадовільний результат попередньої медикаментозної терапії. Відбір венозної крові для визначення вмісту МСМ і полярографічне дослідження проникності капілярно-тканинного бар'єру здійснювалися вранці натщесерце перед першим прийманням сорбенту. Отримані дані наведені в табл. 1 і 2. З табл. 1 видно, що середні значення як МСМ, так і часу дифузії кисню в обох підгрупах були вірогідно збільшеними порівняно з нормою. Однак час капілярно-тканинної дифузії кисню у хворих з позитивним результатом лікування був більш ніж удвічі збільшеним порівняно з хворими з негативним результатом (р