Сполуки n-феніл-3-(уридин-2′-тіо-4′-гідроксі-6′-аміно)-сукцинімід та n-пара-метоксифеніл-3-(уридин-2′-тіо-4`-гідроксі-6′-аміно)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями

Сполуки N-феніл-3-(уридин-2’-тіо-4’-гідроксі-6’аміно)-сукцинімід та N-пара-метоксифеніл-3(уридин-2’-тіо-4’-гідроксі-6’-аміно)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: 2 3 18825 4 N-заміщенімалеїніміди, наприклад N-етил- та востями на сьогодні не відомі (літературний опис N-фенілмалеїнімід, вступаючи у реакцію з меркапвідсутній). тооцтовою кислотою, утворюють сукциніміди. По В основу корисної моделі поставлено хімічну подвійному зв'язку N-арилмалеїнімідів реагують і будову молекули сполук N-феніл-3-(уридин-2'-тіоароматичні тіоли, з утворенням продуктів нуклео4'-гідрокси-6'-аміно)-сукциніміду та N-парафільного приєднання. метоксифеніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідрокси-6'-аміно)Схема 2 сукциніміду (далі, сполуки І, II) з потенційними фіO O зіологічними властивостями шляхом взаємодії Nфеніл(або пара-метокси-феніл)-малеїніміду та 2N Ar N + 2 HS тіо-4-гідрокси-б-аміно-урацилом у молярному співвідношенні 1:1. O O Реакції проводилися у системі розчинників O O (вода - ізопропіловий спирт, 1:1,5) при постійному S S нагріванні та перемішуванні реакційної суміші від 4 N Ar N до 9 годин з метою забезпечення отримання сполук (І, II) з потенційними фізіологічними властивосO O тями. Ar=C6H4CH2C6H4 та C6H4 Схема 7 Ефіри дитіофосфорної кислоти приєднуються OH по подвійному зв'язку малеїнімідів, утворюючи OH N O відповідні сукциніміди. Схема 3 N HS NH N O HS P RO S + N R1 RO OR HS S P N O R1 OR O O N N O Заміщені 2-тіопіридони реагують з Nфенілмалеїнімідами за схемою дієнового синтезу. Використовуючи ці реакції можна отримати сполуки ряду біцикло[222]-октена з ендазотіоновим мостиком [3]. Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид [1]: Схема 5 O O h, ацетон + NH O O S NH O O O який вступає в реакції заміщення по атому водню при гетеро атомі азоту: Схема 6 O O O O S NH + HN N R Br(CH2)4Br O S N O O N R H O I, II N R S S i - PrOH, H2O, t N O 2-Тіопіридон, на відміну від свого кисневого аналогу, не вступає в реакцію дієнового синтезу з N-фенілмалеїнімідом, він легко утворює продукт замісного приєднання N-феніл-(пірідил-2тіо)сукцинімід. Схема 4 O N 2 O S (CH2)4 N O N R Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [4, 5]. Структурні аналоги продуктів реакції між Nфенілмалеїнімідами та 2-тіо-4-гідрокси-6-аміноурацилом з потенційними фізіологічними власти O де R=Ph (I), пара-CH3Ph (II), Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: заміна вказаної системи розчинників на систему (вода етиловий спирт, 1:1,5), промивання кінцевих продуктів реакцій під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном без перекристалізації дозволили збільшити практичний вихід сполук (І, II) до 40%. Ознаки способу. Методика синтезу N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'гідрокси-6'-аміно)-сукциніміду (І). До гарячого розчину 1.0г (0,005 моль) Nфенілмалеїніміду в 20мл ізопропілового спирту додають по краплях розчин 0.93г (0,005 моль) 2тіо-4-гідрокси-6-аміно-урацилу в 100мл суміші вода - ізопропіловий спирт (1:1,5), перемішують реакційну суміш при кипінні 9 годин. Осад білорожевого забарвлення, що випадає, одразу відділяють фільтруванням, промивають сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0,82г (40%). Т. топл. 212-215°С. С14Н12N4O3S. Методика синтезу N-пара-метокси-феніл-3(уридин-2'-тіо-4'-гідрокси-6'-аміно)-сукциніміду (II). До гарячого розчину 0.83г (0,004 моль) Nпара-метокси-фенілмалеїніміду в 20мл ізопропілового спирту додають по краплях розчин 0.66г (0,004 моль) 2-тіо-4-гідрокси-6-аміно-урацилу в 80мл суміші вода - ізопропіловий спирт (1:1,5), перемішують реакційну суміш при кипінні 4 години. Осад біло-рожевого забарвлення, що випадає, одразу відділяють фільтруванням, промивають сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0,51г (32%). Т. топл. 258-260°С. C15H14N4O4S. Індивідуальність сполук (І, II) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. УФ - спектри сполук (І, II) записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). УФ - спектри записували на спектрофотометрі 5 18825 6 UR-20 [виробник "Charles Ceise Hena", Germany]. ли заміщеного урацилу з додатковими хромофоСпектри ПМР сполук (І, II) записували на прирами - N-фенілзаміщеним циклом малеїніміду з ладах "Bruker WP-200" [виробник "Bruker", групами С=O та вторинною аміногрупою. Switzerland], "Varian T-60" [виробник "Varian", USA] ІЧ - спектри сполук (І, II) смуги NH спостерігаз робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів ються в області 1540см-1. Валентні коливання груДМСО-D6 (внутрішні стандарти ТМС та ГМДС). пи (С=O) проявляються високоінтенсивним максиТШХ виконували на пластинах Silufol-254. мумом в області 1630-1710см-1 та є найбільш ГРХ визначали на газорідинному хроматограхарактеристичними, оскільки інші сигнали в цій фі "Perkin Еlmer" з УФ-детектором [виробник області практично відсутні. Крім того, в області "Perkin", Germany]. 281-2900см-1 спектрів спостерігається сигнал -SH Хроматограма, ІЧ-, ПМР - спектри сполук (І, II) групи. ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, Співвідношення інтегральних інтенсивностей УФ-, ІЧ-, ПМР - спектрами вихідних сполук. сигналів в ПМР - спектрах сполук (І, II) підтверджує Синтезовані сполуки (І, II) - це кристалічний відсутність протонів первинної групи (-NH2) при порошки блідо-рожевого забарвлення, ізолюються 6.14м.д. в молекулі, спостерігається сигнал у вибез кристалізації, з метою очистки промиваються гляді синглету при 5.098-5.196м.д. протону втосухим гексаном. Дані елементного аналізу на С, Η, ринної групи (-NH-). Сигнал протону -SH групи моΝ сполук (І, II) відповідають розрахованим значенлекули тіоурацилу ідентифікується в області 3.40ням. 3.42м.д. у вигляді синглету, а ОН-групи при 11.410УФ - спектри сполук (І, II) характеризуються за11.480м.д. у вигляді уширеного синглету (Фіг.1, 2). гальним показником - наявністю mах, положення Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ- , ПМР- спектяких коливаються в широкому інтервалі від 208 до рах, дані елементного аналізу сполук (І, II) наве292нм у зв'язку із спряженням фрагменту молекудено в таблиці 1. Таблиця 1 Віднесення сигналів в УФ -, 14-, ПМР- спектрах, дані елементного аналізу сполук (І, II) Знайдено, у Розраховано, % у% Сполука С Η Ν С Η Ν УФ-спектр max , ЕtOН, нм ІЧ-спектр (KBr),см-1, І 52.80 2.9 17.30 53.15 3.8 17.7 208, 254, 280 650-900 (C-H, Ph), II 1540 (-NH-), 1630,1710 (C=O), 2900 (-SH), 32403600 (-OH). 49.03 3.5 15.33 49.5 3.57 15.41 210, 242, 292 650-900 (C-H, Ph), 1540 (-NH-), 1640,1700 (C=O), 2810 (-SH), 31003600 (-ОН). Таким чином, можна зробити висновок, що сполуки (І, II) з потенційними фізіологічними властивостями можуть бути перспективними у розробці нових лікарських засобів з проти судомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нових сполук: N-феніл-3-(уридин-2'-тіо-4'гідрокси-6'-аміно)-сукцинімід та N-параметоксифеніл-3-(уридин-2'-тіо-4'-гідрокси-6'-аміно)сукцинімід, які можуть бути фізіологічно активними за рахунок наявності в будові фрагменту молекули циклічного іміду. Література: 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. // J. Med. Chem. - 1988. - Vol.31, №7. - P.1382-1385. СпектрПМР (ДМСО-D6), (J,Гц) , м.д. 2.73, 3.3 (с.,с, -СН2-.2Н), 3.4(с., SH,1H), 4.53 (кв., J 0.8 Гц, HCN, 1Н), 5.1 (д., J 5.2 Гц, ΝΗ, 1Η), 5.35 (с., С(5)Н, 1Н), 7.32-7.50 (м., Ph, 5Н), 11.48(уш.с., ОН, 1Н). 3.045, 3.28 (с.,с., -СН2-,2Н), 3.789(с., ОСН3, 3Н), 4.654 (т., HCN,1Н), 5.196 (c.,NH, 1Н), 6.349 (с., С(5)Н, 1Н), 7.046 -7.235 (м., Ph, 5Н), 11.410(уш.с., ОН, 1Н). 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1990. 255(1). - P.83-89. 3. Шушерина Н.П., Пилипенко B.C., Бетанели Л.В. // Журнал органической химии. - 1979. - Т.15, вып.6. - С.1277-1281. 4. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.Й., Кулик Л.С.. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов.// Химикофармацевтический журнал. Росс. Федерация. 1999. - №3. - С.40-42. 5. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVII-ої Укр.конф.з орг.хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 7 Комп’ютерна верстка В. Мацело 18825 8 Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601