Сполуки n-параметоксифеніл-3-(7′-теофіліл-8-бром)-сукцинімід та n-ортометоксифеніл-3-(7′-теофіліл-8-бром)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями

Сполуки N-параметоксифеніл-3-(7'-теофіліл-8бром)-сукцинімід та N-ортометоксифеніл-3-(7'теофіліл-8-бром)-сукцинімід загальної формули 2 O H3C O O N H N N N N O DFMA R' + Br R CH3 O H3C O O N N N CH3 N N R' R Br O , (11) UA супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втратах свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних приступах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у порівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоіна та оксазолідин 2,4-діону у меншому ступені проявляють побічну та токсичну дію, а також їх можна отримувати за допомогою відносно простих методів синтезу. При дослідженні реакцій малеїнімідів з похідними індолу встановлено, що індол не реагує з Nарилімідами малеїнової кислоти навіть при температурі 150°С. 2-Метиліндол та його похідні, нуклеофільність b-вуглецевого атому, яких значно більша у порівнянні з індолом, вступають у реакцію з імідами при 90-120°С [3]. Схему реакції можна представити як нуклеофільне приєднання по подвійному зв'язку малеїніміду, з проміжним утворенням цвіттер-іону, що стабілізується у відповідний імід бурштинової кислоти (схема 1): (19) Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до Nпараметоксифеніл-3-(7'-теофіліл-8-бром)сукциніміду та N-ортометоксифеніл-3-(7'-теофіліл8-бром)-сукциніміду (далі, сполуки І, II), які можуть бути фізіологічнo активними за рахунок наявності в будові фрагменту молекули циклічного іміду. Як свідчать результати наукових робіт спрямованість фізіологічної дії речовини даного класу залежить від будови введеного замісника в молекулу малеїніміду [1, 2]. Було синтезовано похідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії, що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропні агенти та з іншими типами дії. Давно відомими і найбільш перспективними є похідні малеїнімідів, що мають протисудомну активність, на основі яких були розроблені і успішно застосовуються у медичній практиці такі лікарські засоби, як етосуксімід, фенсуксімід, морсуксімід, метсуксімід, пуфемід. Їх застосовують при лікуванні малих приступів епілепсії, а також при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які 21099 (13) U де R - ОСН3, R' - Н (І); R - Н, R' - ОСН3 (II), з потенційними фізіологічними властивостями. 3 21099 4 Схема 1. O O N R1 N CH R3 .. N + R3 Синтезовано продукти взаємодії малеїнімідів з похідними індолу (із збереженням будови молекули малеїніміду за рахунок взаємодії тільки функціональних груп) загального виду [4, 5], (схема 2): Схема 2. O R2 R1 O R2 N R Малеїніміди реагують з гетероциклічними системами. Описано метод синтезу поліциклічних гетероарилпіперазінілімідів реакцією арил- або гетероарилпіперазинів з поліциклічними алкілімідами [1], (схема 3): Cхема 3. O O NH NH O R5 R6 O O Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид [1],(схема4): N R2 R3 O N R3 N R R R4 N H R1 O R2 O R1 біс(індоліл)малеїніміди Схема 4. O O O O S + NH O h, ацетон O S NH O O який вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту (схема 5): Схема 5. O O O O S NH + HN N R Br(CH2 )4Br O O S O N O (CH2 )4 N N R Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних біциклічних систем (заміщених та незаміщених теофілінів) до N-заміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 6, 7]. Раніше нами були отримані інші нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [8, 9]. Структурні аналоги продуктів реакцій 8-бромтеофіліну, який 5 21099 має протипухлинну активність, та N-пара(орто)метоксифенілмалеїнімідів з потенційними фізіологічними властивостями на сьогодні не відомі (літературний опис відсутній). В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполук N-параметоксифеніл-3(7'-теофіліл-8-бром)-сукцинімід та Nортометоксифеніл-3-(7'-теофіліл-8-бром)сукцинімід (далі, сполуки І, II) з потенційними фізіологічними властивостями, які отримано шляхом взаємодії 8-бромтеофіліну, який має протипухлин 6 ну активність (за участю а тому водню при 7 положенні молекули 8-бромтеофіліну), з N-пара(орто)метоксифенілмалеїнімідами у молярному співвідношенні 1:1. Реакції проводилися в диметилформаміді при температурі 25-30°С при стоянні реакційної суміші впродовж двох діб з метою забезпечення отримання сполук (I, II) з потенційними фізіологічними властивостями (схема 6): Cхема 6. O H3C O O N H N N N N O DFMA R' + Br R CH3 O H3C O O N N N CH3 де R - ОСН3, R' - Н (І); R - Н, R' - ОСН3 (II). Варіювання умов проведення реакцій: промивання кінцевих продуктів реакцій під час фільтрування в вакуумі сухим метанолом без перекристалізації та сушка в пістолеті Фішера дозволили збільшити практичний вихід сполук (І, II) до 6070%. Таким чином, можна зробити висновок, що сполуки (І, II) з потенційними фізіологічними властивостями можуть бути перспективними у розробці нових лікарських засобів з проти судомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Методика синтезу N-параметоксифеніл-3-(7'теофіліл-8-бром)-сукциніміду (1). До розчину 0,3г (0,0024моль) 8-бромтеофіліну в 3мл ДМФА при перемішуванні додають 0,5г (0,0024моль) N-параметоксифенілмалеїніміду в ДМФА, залишають стояти 2 доби при температурі 25-30°С. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сухим метанолом і сушать у пістолеті Фішера. Продукт - порошок темно-рожевого кольору. Вихід 60-70%. Ттопл. 188-193°С. Методика синтезу N-ортометоксифеніл-3-(7теофіліл-8-бром)-сукциніміду (II). До розчину 0,63г (0,0024моль) 8бромтеофіліну в 3мл ДМФА при перемішуванні N N R' R Br O додають 0,5г (0,0024моль) Nортометоксифенілмалеїніміду в ДМФА, залишають стояти 2 доби при температурі 25-30°С. Осад, що утворився, відфільтровують, промивають сухим метанолом і сушать у пістолеті Фішера. Продукт порошок темно-рожевого кольору. Вихід 60-70%. Ттопл. 188-193°С. Індивідуальність сполук (І, II) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. УФ - спектри сполук (І, II) записували на спектрофотометрі Met Temp II (USA). ІЧ - спектри записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ПМР сполук (І, II) записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (вн утрішні стандарти ТМС та Г МДС). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr"з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограма, ІЧ-, ПМР - спектри сполук (І, II) ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, П МР - спектрами вихідних сполук. Синтезовані сполуки (І, II) - це кристалічний порошки темно-рожевого кольору, ізолюються без 7 21099 кристалізації, з метою очистки промиваються сухим метанолом. 8 Дані елементного аналізу на С, Н, N сполук (І, II) відповідають розрахованим значенням (таблиця 1). Таблиця 1 Дані елементного аналізу сполук (I, II) Сполука І II Бруто - формула C18H16О 5N5Br C18H16О 5N5Br Знайдено, у % С; Н; N 45,99; 3,28; 15,12 45,93; 3,19; 14,87 В ІЧ - спектрах сполук (І, II) в області 600900см -1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 14001500см -1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С , >N - Н групи. В ІЧ - спектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см-1 відсутні. Валентні коливання карбонільних груп (С=О) сполук (І, II) проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1660-1700см -1 (дві смуги) і є най Розраховано, у % С; Н; N 46,77; 3,46; 15,14 46,77; 3,46; 15,14 більш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Крім того, в ІЧ - спектрі сполуки (І, II) в низькочастотній області спектра можна легко визначити в результаті високої інтенсивності смугу зв'язку С-Вr (530-600см-1), хоча цінність даної ідентифікації обмежена, оскільки про присутність галоїду в молекулі відомо з даних елементного аналізу і якісних реакцій на галоген. ІЧ - спектри сполук (І, II) характеризуються сигналом при 1600см -1, що підтверджує наявність в молекулах пуринового кільця. Віднесення сигналів в ІЧ - спектрах сполук (І, II) наведено в таблиці 2. Таблиця 2 Спектральні характеристики: ІЧ, ЯМРIН, синтезованих сполук (І, II) та сукциніміду - сполуки порівняння Сполука 1 Сукцинімід І II ІЧ-спектр (u, КВr, см -1) 2 1500-1600(>N-H) 1630,1700(C=О) 515-690 (Ph-Br) 600-900 (C-H, Ph) 1375 (-O-СН3) 1600 (purine ring) 1660-1700 (C=O) 515-690 (Ph-Br) 600-900 (C-H, Ph) 1375 (-O-СН3) 1600 (purine ring) 1660-1700 (C=O) ПМР - спектри сполук (І, ІІ) мають сигнали у вигляді мультиплетів при 7,05 - 7,10м. д. , що відповідає протонам ароматичного кільця, характерні сигнали у вигляді синглетів при 2.70, 2.80, 3.24 і 3.45м.д. та 3.75м.д., що відповідає протонам груп СН3гетероциклічного кільця та протонам метоксигрупи відповідно. ПМР - спектри сполук (І, II) мають сигнали у вигляді синглетів при 2,70, 2,83м. д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді синглету при 3,75м. д. - 3.77м. д. відповідає протону залишку молекули сукциніміду в третьому положенні. Крім того, не ідентифіковано сигнал протону у 8-му положенні молекули 8-бромтеофіліну для сполук (І, II) при 8.30м. д. або 8.40м. д. у вигляді синглету. Віднесення сигналів в ПМР спектрах сполук (І, II) наведено в таблиці 2. ЯМРIН -спектр, d, (J, Гц), DMCO-d 6 , CCl4 3 2,70, 2,83 (с., с., С(O)СН2, 2Н); 2,70, 2,83 (с., с., 2СН3, 6Н); 3,75 (с., -ОСН3, 3Н); 3,77 (с., С (O)СН-, 1H); 7,05-7,10 (м., Ph, 4H) 2,70, 2,83 (с., с., С(O)СН2, 2Н); 2,70, 2,83 (с.,с.,2СН3, 6Н); 3,75 (с., -ОСН3, 3Н); 3,77 (с., С(O)СН-, 1H); 7,05-7,10 (м., Ph, 4H) ПМР спектр сполуки (І) представлено на рисунку 1. Таким чином, можна зробити висновок, що сполуки (І, ІІ) з потенційними фізіологічними властивостями можуть бути перспективними у розробці нових лікарських засобів з проти судомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Завданням винаходу є опис хімічної будови нових сполук: сполук N-пара-метоксифеніл-3-(7'теофіліл-8-бром)-сукцинімід та Nортометоксифеніл-3-(7'-теофіліл-8-бром)сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть бути фізіологічне активними за рахунок наявності в будові фрагменту молекули циклічного іміду. 9 21099 Література: 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. // J. Med. Chem. - 1988. - Vol.31, №7. - P.1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1990. 255(1). - P.83-89. 3. Агбалян С.Г., Хачикян Р.Д., Лулукян К.К. // Армянский химический журнал. -1976. - т.29, №4. С.362-364. 4. Schultz, Michael, Tsaklakidis.Christos and all. Ger.Offen. De 4,005,970 (C1.C07D403/04), 29 Aug. 1991. // Chem. Abstr. - 1991. - Vol.115. - P.848. 5. Tsaklakidis Christos, Schultz Michael and all. Ger.Offen. De 4,005,969 (C1.C07D403/14), 29 Aug. 1991. // Chem. Abstr. -1991. - Vol.115. - P.931. Комп’ютерна в ерстка А. Рябко 10 6. Cooncy David A., Milman Harry A., Cable Ritchard G. // Biochem. Pharmacol. - 1978, 27(2), P.151-166. 7. Balasubramaniyan V., Balasubramaniyan P., Shaikh A.S. // Tetrahedron. - 1986, 42(10), P.27312738. 8. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.Й., Кулик Л.С. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов. // Химикофармацевтический журнал. Росс. Федерация . 1999. - № 3. - С.40-42. 9. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр. конф. з орг. хімІЇ. 1998. Дніпропетровськ, с.369. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601