Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями n-феніл-3-(3′-етилфеніл-1′-аміно)-сукцинімід

Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями N-феніл-3-(3'етилфеніл-1'-аміно)-сукцинімід шляхом взаємодії N-фенілмалеїніміду з метаетиланіліном у молярному співвідношенні 1:1,05, в ізопропіловому спирті при температурі 80-90°С та перемішуванні реакційної суміші 21 годину. (19) (21) u200704047 (22) 12.04.2007 (24) 10.08.2007 (46) 10.08.2007, Бюл. № 12, 2007 р. (72) Вельчинська Олена Василівна, Богуслава Пецушак , AT (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О.БОГОМОЛЬЦЯ 3 25552 4 Схема 3 O O O O NH S HN N R Br(CH2)4Br O N S (CH 2)4 N O O O N R N-вмісні гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бензолом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання Nарилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду (схема 4), [5]: Схема 4 Ar O R1 O R3 N або R1 R4 OR O R5 R4 R5 O R1-R5 = H, Hal, NO2, OH, COOH, Ph, SO3H , Термічна циклізація N-арилмалеїнімідів з фенолами призводить до утворення біциклічних продуктів наступного типу, які можуть виділятися як екзо- і ендоциклоадукти або утворювати полімери, наприклад, при УФ - опроміненні (схема 5), [6]: Схема 5 O R N O , Раніше автором були отримані нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [7, 8]. Вважається, що малеїніміди взаємодіють з ароматичними амінами через утворення проміжних донорноакцепторних комплексів, з утворенням похідних аріламіносукцинімідів, як описано в літературі [9]. Даний метод синтезу нових похідних малеїнімідів перенесено на заміщені ароматичні аміни. Структурні аналоги сполуки N-феніл-3-(3'етилфеніл-1'-аміно)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями в літературі описано. Сполука (І) синтезована з метою отримання нового поліфункціонального гетероциклічного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між ароматичними амінами та заміщеними малеїнімідами. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки N-феніл-3-(3'етилфеніл-1'-аміно)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії N-фенілмалеїніміду та метаетиланіліном у молярному співвідношенні 1:1,05. Реакції проводилися в ізопропіловому спирті при температурі 80-90°С та перемішуванні реакційної суміші 21 годину з метою забезпечення отримання сполуки (І) з потенційними фізіологічними властивостями (схема 7): R3 NH R2 N n R2 O Ar O R = OPh, орто-НОС6Н4-, пара-СН3С6 Н4О , Фрагмент гомо полімеру, який утворюється при цьому, може мати наступний вигляд (схема 6): Схема 6 Схема 7 O і - PrOH, t N Ph NH2 O H 5C2 NH2 О + NH2 Ph H5C 2 s - комплекс О N N H H 5C 2 I О p - комплекс О N H5C2 NH2 H 5C2 Ph , О N О Ph 5 25552 N-феніл-3-(3'-етилфеніл-1'-аміно)-сукцинімід Можна запропонувати схему утворення проміжних донорно-акцепторних комплексів, які перетворюються на кінцевий продукт - сполуку N-феніл-3-(3'этилфеніл-1'-аміно)-сукцинімід, аналогічно до того, як описано в літературі [9]. Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: обробка кінцевого продукту сумішшю безводних розчинників гексан - діетиловий ефір (1:1), кристалізація із ізопропілового спирту та промивання залишку осаду під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном дозволили збільшити практичний вихід сполуки (І) до 50%. УФ-спектр сполуки (І) характеризується загальним показником - наявністю lmах в широкому інтервалі від 211 до 240нм у зв'язку із спряженням фрагменту молекули заміщеного ароматичного ядра з додатковими хромофорами - Nфенілзаміщеним циклом малеїніміду, з групами С=О та вторинною аміногрупою. В ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dNH спостерігаються в області 1450, 1490см -1. Валентні коливання груп С=О проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1700,1710см -1 та є найбільш характеристичними, оскільки інші сигнали в цій області практично відсутні. Крім того, в низькочастотній області спектру легко визначити в результаті високої інтенсивності смуги зв'язків С-Н (Ph) при 620-900см -1. Сигнал групи -С2Н5 проявляється в області 2926см-1. В ПМР-спектрі сполуки (І) спостерігаються сигнали у ви гляді триплету при 1.23м.д. та у вигляді синглетів при 2.45м.д. і 3.26м.д. трьох прогонів групи –СН3 та двох протонів групи –СН2 (у складі С2Н5) відповідно, а також характерна спін-спінова взаємодія протонів групи –СН3 через три зв'язки (J3Н,Н=7.2Гц) та через два зв'язки (J3Н,Н=3.6Гц). Спостерігається сигнал у вигляді квартету при 4.485м.д. прогону -HCN (спін-спінова взаємодія протону групи з сусідніми протонами через три зв'язки J3Н,Н=0.8Гц) та у вигляді дублету при 4.83м.д. протону групи - NH (спін-спінова взаємодія протону групи з сусідніми протонами через три зв'язки J3Н,Н=5.2Гц). Сигнали двомалеїнового кільця -СОСН2 ідентифікуються в області 6.05м.д. та 7.08м.д. у вигляді мультиплету. сигнали дев'яти протонів двох феніл радикалів ідентифікуються в області 6.42-6.68м.д. та 7.27-7.63м.д. у вигляді мультиплетів. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів з протисудомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Методика синтезу сполуки N-феніл-3-(3'етилфеніл-1'-аміно)-сукцинімід (І). До розчину 1.38г N-фенілмалеїніміду (0,008моль) в 40мл ізопропілового спирту додають по краплях 1.03г (1.056мл, 0,0085моль) метаетиланіліну при кімнатній температурі, перемішують реакційну суміш 21 годину при температурі 8090°С. Маслоподібний продукт, що отримують після 6 упарювання розчинника, заливають сумішшю безводних розчинників гексан - діетиловий ефір (1:1). Залишок - осад темно-жовтого забарвлення кристалізують з ізопропілового спирту, охолоджують при кімнатній температурі, промивають залишок під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 1,27г (50%). Т. топл. 111 114°С. Індивідуальність сполуки (І) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджено даними елементного аналізу. УФ-спектр сполуки (І) записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ПМР сполуки (І) записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів ДМСО-D6 , (вн утрішні стандарти ТМС та ГМДС). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограма, УФ-, ІЧ-, ПМРспектри сполуки (І) ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, П МР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука (І) - це кристалічний порошок жовтого забарвлення, ізолюється з кристалізацією із ізопропілового спирту, з метою очистки промивається сухим гексаном. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполуки (І) відповідають розрахованим значенням. В УФ-спектрі сполуки (І) ідентифіковано значення lmах, положення яких коливаються в широкому інтервалі від 211 до 240нм у зв'язку із спряженням фрагменту молекули заміщеного ароматичного ядра з додатковими хромофорами N-фенілзаміщеним циклом малеїніміду, з групами С=О та вторинною аміногрупою (Фіг.1). В ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dNH спостерігаються в області 1450, 1490см -1. Валентні коливання груп С=О проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1700,1710см -1 та є найбільш характеристичними, оскільки інші сигнали в цій області практично відсутні Крім того, в низькочастотній області спектру легко визначити в результаті високої інтенсивності смуги зв'язків С-Н (Ph) при 620-900см -1. Сигнал групи -С2Н5 проявляється в області 2926см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі сполуки (І) підтверджує наявність трьох протонів групи –СН2 та двох протонів групи –СН3 (у складі -С2Н5) у вигляді триплету при 1.23м.д. та у вигляді синглетів при 2.45м.д. і 3.26м.д. відповідно, а також характерна спінспінова взаємодія протонів групи –СН3 через три зв’язки (J3Н,Н=7.2Гц) та через два зв'язки (J3Н,Н=3.6Гц). Спостерігається сигнал у вигляді квартету при 4.485м.д. протону групи -HCN (спін-спінова взаємодія протону групи з сусідніми протонами через три зв'язки J3Н,Н=0.8Гц) та у вигляді дублету при 4.83м.д. протону групи - NH (спін-спінова взаємо 7 25552 дія протону групи з сусідніми протонами через три зв'язки J3н.н=5.2Гц). Сигнали двомалеїнового кільця –СОСН 2 ідентифікуються в області 6.05м.д. та 7.08м.д. у вигляді мультиплету, сигнали дев'яти протонів двох феніл радикалів ідентифікуються в 8 області 6.42-6.68м.д. та 7.27-7.63м.д. у вигляді мультиплетів (Фіг.2). Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ- , ПМР-спектрах, дані елементного аналізу сполуки (І) наведено у таблиці. Таблиця 1 Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ-, ПМР-спектрах, дані елементного аналізу сполуки (І) Знайдено, у % СНN 72.88;6.02;10.4 БруттоОбчислено, у УФ-спектр l mах, ІЧ-спектр (КВг), Спектр ПМР (ДМСО-D6), формула %СНN д, м.д. (J, Гц) EtOH, нм см -1, l C18H18N2 O2 73.4: 6.11; 9.51 211, 231, 235, 240 620-900(С1.23 (т.,J3н.н 7.2Гц, H,Ph),1450, J2Н,Н3.6Гц,СН 3,3Н); 1490 (>N2.45,3.26(c.,c.,CH 2, Н),1700, 2Н);4.485(кв., J3Н,Н0.8Гц, 1710(С=О), 2926 HCN,1H); 4.83(д., J3Н,Н (С2Н5) 5.2Гц, NH,1H); 6.05,7.08(м., СОСН2,2Н);6.426.68(м.,Ph, 4H);7.27-7.63 (м.,Ph, 5H) Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів з протисудомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки N-феніл3-(3'-етилфеніл-1'-аміно)-сукцинімід (сполука (І)) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичним ядром та фрагментом молекули циклічного іміду. Література: 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. //J. Med. Chem.- 1988. -Vol.31, №7. -P.1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) //J. Pharmacol. Exp. Ther. -1990.255(1). -P.83-89. 3. Amagat P. //Traite de Chemie Organique. 1941. -Vol.13. - P.502-521. 4. Лулукян К.К., Агбалян С.Г. //Армянский химический журнал. -1987. -т.40, №5. -С.296-312. 5. Sasakihara H., Akatsuka A. And all. Jpn. Kokai Tokkyo Koho IP 04,290,868 [92,290,868] (C1.C07D207/448), 15 Oct. 1992. //Chem. Abstr. 1993. - Vol.118. 147457t. 6. Derek Bryce - Smith, Andrew Gilbert, Ian S. McColl and (in part) Michael G.B. Drew, Paul Yianni //J. Chem. Soc. Perkin Trans. - 1987. -Vol.1. -P.11471151. 7. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.И., Кулик Л.С. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов. //Химикофармацевтический журнал. Рос. Федерация1999.- №3.- С.40-42. 8. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр.конф.з орг.хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 9. М. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., Vol.15, №12, 253 (1970). 9 Комп’ютерна в ерстка Л.Литв иненко 25552 Підписне 10 Тираж 26 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601