Сполука n-параметоксифеніл-3-(n -метил-n-[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-аміно)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями

Сполука N-параметоксифеніл-3-(N-метил-N[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-аміно)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: 3 34540 при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втрата х свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних приступах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у порівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоіна та оксазолідин 2,4-діону у меншому ступені проявляють побічну та токсичну дію, а також їх можна отримувати за допомогою відносно простих методів синтезу. Зацікавленість до цього класу сполук, як до потенційного джерела протиепілептичних препаратів, виникла після експериментальних досліджень, що проведені науковцями у 1936р. [3]. Описано метод синтезу поліциклічних гетероарилпіперазинілімідів реакцією арил- або гетероарилСхема 4. 4 піперазинів з поліциклічними алкілімідами (схема 3), [1]: Схема 3. O O NH NH O O Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид (схема 4), [1]: O O O O S + O O h, ацетон NH NH S O O Синтезована сполука вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту (схема 5): Схема 5. O O O O S Br(CH2 )4Br NH + HN N R O S N O (CH2 )4 N O O N R золом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання Nарилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду (схема 6), [5]: N-вмісні гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бенСхема 6. R2 O R1 R3 N O R5 O R2 R1 R3 NH або OR R4 R5 R4 O R1 -R5 = H, Hal, NO2 , OH, COOH, Ph, SO 3H Термічна циклізація N-арилмалеїнімідів з феO R нолами призводить до утворення біциклічних продуктів наступного типу, які можуть виділятися як екзо- і ендоциклоадукти або утворювати полімери, N наприклад, при УФ-опроміненні (схема 7), [6]: Схема 7. Ar O R=OPH, орто-HOC6 H4 -, пара-СН3 С 6Н 4О 5 34540 Фрагмент гомополімеру, який утворюється при цьому, може мати наступний вигляд (схема 8): Схема 8. Ar O N O n Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних циклічних систем (піридин-піперизинів, бензотієнотіопіримідинів, морфолін-амінів, піридин-амінів) до Nзаміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 7, 8]. Раніше автором були отримані нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв’язку [9, 10]. Вважається, що малеїніміди взаємодіють з ароматичними амінами через утворення проміжних донорноакцепторних комплексів, з утворенням похідних аріламіносукцинімідів, як описано в літературі [11]. Даний метод синтезу нових похідних малеїнімідів перенесено на заміщені аміни, а саме – Nметил-N-[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-амін. Структурні аналоги сполуки Nпараметоксифеніл-3-(N-метил-N-[2-морфолін-4-ілоксоетил]-аміно)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями в літературі описано. Сполука (І) синтезована з метою отримання нового поліфункціонального гетероциклічного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між NСхема 10. 6 заміщеними морфолінаміном та малеїнімідом. Суть винаходу. В основу винаходу поставлено хімічну будову молекули сполуки N-параметоксифеніл-3-(Nметил-N-[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-аміно)сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії N-параметоксифенілмалеїніміду з Nметил-N-[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-аміном у молярному співвідношенні 1:1. На відмінність від імідів насичених дикарбонових кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот мають у складі молекули активований двома карбонільними групами подвійний зв’язок, який здатен при певних умовах приєднувати н уклеофільні реагенти з утворенням похідних сукцинімід. В результаті спряження карбонільних груп з гетероатомом азоту електрофільна активність карбонільних груп малеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю етиленового зв’язку знаходиться значний за величиною позитивний заряд, (схема 9): Схема 9. + + O O N R Типовим прикладом нуклеофільного приєднання по подвійному зв’язку є взаємодія Nзаміщеного малеїніміду з N-метил-N-[2-морфолін4-іл-оксоетил]-аміном. Реакції проводилися в бензолі при кімнатній температурі протягом 24 годин з наступною кристалізацією та сушкою отриманого продукту реакції. Позитивними рисами описаного методу синтезу є легкість його проведення та простота обробки кінцевого продукту, (схема 10): O O N O N O NH O CH3 R Benzole, t 0 , 24 години O N NH O H3 C O де R = PhOCH 3 (para) N-параметоксифеніл-3-(N-метил-N-[2морфолін-4-іл-оксоетил]-аміно)-сукцинімід (сполука І) Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: кристалізація із ізопропілового спирту та промивання залишку - осаду під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном дозволили збільшити практичний вихід сполуки (I) до 52%. N R УФ-спектр сполуки (І) характеризується наявністю lмах при 250нм. В той час, як УФ-спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало інтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О, р-електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки (І) в області 600-900см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв’язків бензольних 7 34540 ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв’язку С=С, >N-Н групи. В ІЧспектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см-1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 15001600см -1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1495см-1. Валентні коливання карбонільних гр уп (С=О ) сполуки (І) проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. ЯМРIН спектр сполуки (І) має сигнали у вигляді дублета дублетів при 7,0-7,65м.д., що відповідає протонам ароматичного кільця, характерний сигнал у вигляді дублету при 2,57-2,65м.д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді триплету при 3,55-4,62м.д., який відповідає протону молекули сукциніміду в третьому положенні. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів з проти-судомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Ознаки способу Методики синтезу сполуки Nпapaмeтoкcифeнiл-3-(N-мeтил-N-[2-мopфoлiн-4-iлoкcoeтил]-aмiнo)-cyкцинiмiд. До розчину 0,5г (0,0025 моль) Nпараметоксифенілмалеїніміду в 6мл бензолу додають розчин 0,39г (0,0025 моль) N-метил-N-[2морфолін-4-іл-оксоетил]-аміну в 4мл бензолу, залишають при кімнатній температурі на 24 години. Осад, що утворився, одразу відділяють фільтруванням, сушать у пістолеті Фішера. Залишок осад світло-жовтого забарвлення кристалізують з ізопропілового спирту, о холоджують при кімнатній температурі, промивають залишок під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0,46г (52%). Ттопл. 140143°С. Індивідуальність сполуки (І) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджено даними елементного аналізу. ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Elmer"з УФдетектором (виробник "Perkin", Germany). УФ-спектр сполуки (І) записували на спектро 8 фотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ЯМРIН сполуки (І) записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian Т-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (вн утрішні стандарти ТМС та Г МДС). Хроматограма, УФ-, ІЧ-, ЯМРIН спектри сполуки (І) ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, Я МРIН спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука (І) - це кристалічний порошки світло-жовтого забарвлення, ізолюється з кристалізацією із ізопропілового спирту, з метою очистки промивається сухим гексаном. Дані елементного аналізу на С, Н, N сполуки (І) відповідають обчисленим значенням. В УФ-спектрі сполуки (І) ідентифіковано значення lмах при 250нм, в той час, як УФ-спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало інтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О, r-електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець спостерігаються в області 600-900см -1, в той час як валентні коливання С-С зв’язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв’язку С=С , >N-Н групи. В ІЧ-спектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600900см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 1500-1600см-1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1495см-1. Валентні коливання карбонільних груп (С=О) сполуки (І) ідентифіковано як високоінтенсивний максимум в області 1680-1750см -1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ЯМРIН спектрі сполуки (І) підтверджує наявність протонів ароматичного кільця у вигляді дублета дублетів при 7,0-7,65м.д., дво х протонів молекули сукциніміду в четвертому положенні та протону молекули сукциніміду в третьому положенні у вигляді дублету при 2,57-2,65м.д. та триплету при 3,55-4,62м.д. відповідно. Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ- та Я МРIН спектрах сполуки (І) наведено в таблиці. 9 34540 10 Таблиця Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ-, ЯМР ІН спектрах, дані елементного аналізу сполуки (І) Знайдено, у% СНN Бруттоформула 59.87; 6.38; 11.59 C18H23N3 O5 Обчислено, УФ-спектр у% l max, нм СНN 59.82; 6.41; 11.63 250 ІЧ-спектр (КВr), см -1,g 1.35 (т.,J3Н,Н 7.2Гц, J 2н,н 3.6Гц, СН3, 3Н); 3.46 (с.,с., СН2-, 2Н), 600-900 (С-Н, Ph), 1495 2.57-2.65 (д., Suc., 2Н (4 (>N-R), 1680-1750 position)), 3.55-4.62 (т., Suc., (С=О) 1H (3 position)), 7.0-7.65 (д.д., Рh, 4Н); 8.5 (м., Morf., 8H) Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шляхом порівняння хімічної будови сполуки (І) із сполуками описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули фрагментів морфоліну та сукциніміду одночасно можуть наділити її протипухлинними властивостями [12]. Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки N-параметоксифеніл-3-(Nметил-N-[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-аміно)сукцинімід (сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичним ядром та фрагментом молекули циклічного іміду. Література. 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all.// J. Med. Chem. - 1988. - Vol.31, №7. -P.1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.)// J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1990. 255(1). - P.83-89. 3. Amagat P.// Traite de Chemie Organique. 1941. - Vol.13. - P.502-521. Комп’ютерна в ерстка А. Крулевський Спектр ЯМРІН (ДMCO-D6), ¶, м.д. (J, Гц) 4. N. Fehling// Ann. - 1844. - Vol.49. - p.198. 5. Bunge// Ann. Suppl. - 1870. - Vol.7. - p.118. 6. Franchimant, Friedmann// Rec.trav.chim. 1906. - Vol.25. - p.79. 7. Cooncy David A., Milman Harry A., Cable Ritchard G.// Biochem. Pharmacol. - 1978, 27(2), P.151-166. 8. Balasubramaniyan V., Balasubramaniyan P., Shaikh A.S.// Tetrahedron. - 1986, 42(10), P.27312738. 9. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.Й., Кулик Л.С. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов.// Химикофармацевтический журнал. Росс. Федерация. 1999. - №3. - С.40-42. 10. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр. конф. з орг. хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 11. М. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., Vol.15, №12, 253 (1970). 12. Watanabe S., Jgarashi Y. and all. (Fac. Eng., Chiba Unir., Chiba, Japan, 260) Ynt. Y. Mater. Prod. Technol. 1990, 5(4), 387-91 (Eng)// Chem. Abstr. 1991. - Vol.115, 45931р. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601