Спосіб одержання похідних omega-ціано-1, omega-дифенілаза-алканів (його варіанти)

1. Способ получения производных СО-циано—1, с -дифенилазаалканов обо щей формулы R6 - Н, С,-С + -алкоксил, m = 3; n = 2; R +R 2 - этилендиокси, 1,3-диоксатетраметилен; R +R 7 - этилендиокси, метилендиокси, а также их дихлоридов, оксалатов, амидосульфонатов, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что м -аминоалкилфенилацетонитрилы общей формулы К)" R 7 , R 8 - Н, С,-С 4 -алкоксирадикал; iL - нормального строения насыщенный или ненасыщенный Сл-Cfo -алкил; R s - Н, С,-С 4 -алкил; Fi подвергают взаимодействию с альдеги дами общей формулы где R^-R^, n, та имеют указанные значения, в восстановительных условиях, например, в присутствии катализатора Pd/C в толуоле при 25-30 С, 2. Способ получения производных и-циано-1, СО -дифенилазаалканов об.щей формулы CN где R< - Н, С,-С,)-алкил, CF3 , С, -С4 -алкоксил-, галоид-, Cj-C^, -алкилмеркапторадикал; галоид, рс Зб Re тде R,f - Н, С { -С 4 -алкил, С,-С 4 -алкокси-, галоид, ( Сл -алкилмеркапторадикал,- И, С4-С4-алкоксираднкал; - нормального строения нас щенный или ненасыщенный 1213984 С ^ - С ^ -алкил', H, С^-С^-алкил; Н, С , - С ^ - а л к о к с и л , CF, ; галоид, m=3; n=2; R(+Ro ~ этилендиокси,1,3-диоксатетраметилен; R +R 7 - этилендиокси, метилендиокси, а также их гидрохлоридов, оксалатов и амидосульфонатов, о т л и ч а ю щ и й с я тем, что альдегиды общей формулы подвергают взаимодействию с фенилал киламином общей формулы 6 Ї где R ( -R g , m,n имеют указанные значения, в восстановительных условиях, например, в присутствии муравьиной кислоты в среде толуола при кипячении. 1 Изобретение относится к способу получения (и его вариантам) новых производных с ~циано-1,w -дифенил о азалканов общей формулы ^1 О* где R R - Н, С 1 ~С 4 -алкил, CF^, C,-C 4 -алкокси, галоид, С ( - С 4 - а л кшімеркапторадикал 1 , Н Э С ( -С^,-алкоксирадикал; RA ~ нормального строения насы щенный или ненасыщенный R- - Н, С -С^ -алкііл; Rg - Н, С(-С4~алкоксил, галоид, ацетонитрила и 4-метилформамидо-]-хлорбутана в присутствии гидрида натрия и последующего отщепления формильной группы соляной кислоты. 0,5 моль указанного соединения смешивают 0,5 моль фенилацетальдегида, 2 г 5%-ного палладия на угле и 500 мл толуола и в течение 20 ч подвергают каталитическому восстанов10 лению при атмосферном давлении и температуре 25-30 С. После удаления катализатора основание экстрагируют водным раствором амидосульфокислоты, кислотный раствор промывают эфиром и 15 непосредственно после этого вновь выделяют углекислый калий. Образовавшееся основание экстрагируют днэтиловым эфиром, экстракт сушат над углекислым калием, после чего произво20 дят отгонку эфира. Полученное основание очищают с помощью хроматографии на колонке (силикагель, этиловый эфир уксусной кислоты). ш = 3; п = 2, 1 R f-R2 - этилендиокси, 1,3-диоксатет 25 Рассчитано, %: С 83,5; Н 10,6,' раметилен,' + N 5,9. ^б ^7 ~ этилендиокси, метилендиокНайдено, %: С 83,4; Н 10,3; сигруппа, * N 5.7. а также их дихлоридов, оксалатов, амидосульфонатов, которые могут быть 0 использованы в качестве физиологиП р и м е р 2 . Аналогично п о л у чески активных веществ. чают 1 , 8 - д и ф е н и л - 4 - м е т и л а з а - 8 - ц и а н о П р и м е р 1. 1,8-Дифенил-З-меэйкозан. тилаза-8-циан-эйкозан (вариант 1 а ) , Р а с с ч и т а н о , %: С 8 3 , 5 ; Н 1 0 , 6 ; ОС -Додецил-&,й-метил амино бут и л ) N 5,9. -фенилацетонитрил получают в резуль- 35 Найдено, %: С 8 3 , 7 ; Н 1 0 , 4 ; тате взаимодействия Л -додецилфенилі N 5,7. f 3 1213984 П р и м е р ы 3-9 (вариант 1 6 ) . 7. Гидрохлорид 1-(3,4,5-триметокВосстановительное аминирование сифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-этокоі-алкнл-иі-(у-окс по пропил)-фенил ацесифенил)-докозана, т.пл. 119—120°Стонитрилов N-метил-уЗ-фенил этил ами8. Гидрохлорид 1-(3,4,5-триметокном. сифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-этоксифенил)-нонадекана, т.пл. 116-118°С о£-Алкил-Ы-(^-оксилпропил)-фенилацетонитрил получают из к -алкилфенил9. Гидрохлорид 1-(3,5-диметоксифеацетонитрнла и f$ -хлорпропнональденил)-3~метилаза-7-циан-7-(3~зтоксифегиддиэтилацеталя в присутствии динил)-нонадекана, т.пл. 77-79°С. изопропиламида лития и последующего to 10. Гидрохлорид 1,7-бис-(2-метоквыделения в свободном состоянии сифенил)-3-метилаза-7-нонадекана, альдегида водным раствором щавелевой т.пл. 60-69,5°С. кислоты. 0,5 моль указанного соеди11 * Гидрооксалат 1,7 бис-(3-меток~ нения и 0,5 моль Ы-алкил-/3-фенилсифенил)-3-метилаза-7-Цианнонадекаэтиламнпа растворяют в 500 мл толуо- 15 на, т.пл. 97-98 С. Моногидрат гидрола. К приготовленному раствору прихлорида плавится при 60-60,5 С. бавляют на холоде 0,55 моль муравьи12. Гидрохлорид 1,7-бис-(4-метокной кислоты (98-100%-ной). Реакционсифенил)-3-метилаза-7-Цианнонадеканую смесь нагревают при температуре на„ т.пл. 114-116°С. ее кипения с обратным холодильником 20 13. Гидрохлорид 1,7-дифенил-З-медо почти полного выделения газа. тилаза-7-цианнонадекана, т.пл. 112Охлажденный реакционный раствор смешивают с водным раствором угле14. Гидрооксалат 1э7-бис-(3-мекислого калия, образовавшийся в токсифенил)-3-метилаза-7-циандокозасвободном состоянии амин экстраги25 на, т.пл. 100-102°С. руют смесью диэтилового эфира и гек15. Гидрооксалат 1-фенил-З-метисана и непосредственно после этого лаза-7-циан-(3-метоксифенил)~нонадеиз экстракта извлекают амин водным кана, т.пл. 91-93°С. раствором амидосульфокислотьг. Для 16. Гидрооксалат 1-(3~метоксифе^удаления нейтральных составных часнил)-3-метилаза-7-циан-7-фенилнона30 "тей . т й амидосульфокатныи раствор не"е декана, т.пл. 100-102 С. сколько раз экстрагируют эфиром. Ос17. Гидрохлорид 1,7-бис-(3-этокнование выделяют в свободном состоясифенил)-3-метилаза~7-циандокозана, нии посредством обработки раствором т.пл. 110—113°Суглекислого калия, после чего произ18. Гидрохлорид 1,7-дифенил-З-ме35 водят экстрагирование диэтиловым тилаза-7-циаигексадекана, т. пл. 109-'эфиром. Эфирный раствор после сушки углекислым калием упаривают в ваку19. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилауме, после чего маслообразный остаза-7-циан-7-фепилгексадекаи. ток подвергают очистке посредством Рассчитано, Г: С 71,3; Н 8,6; 40 переведения в соль, кристаллизации N 5,2. с помощью хроматографии на колонке Найдено, %: С 71,1', Н 8,6; N5,2. (силикагель, этиловый эфир уксусной 20. 1-Фенил-3-метилаза-7-циан-7кислоты). Выход продукта составляет -(3-метоксифенил)-гексадекан. около 85%. Рассчитано, %: С 71,3J H 8,6; 45 Этим способом получают следующие N 5,2. соединения: Найдено, %: С 71,0; Н 8,6; N5,3. 3. Гидрохлорид 1-(4-хлорфенил)-321. 1,7-бис-(3-Метоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3~метоксифенил)-метилаза-7-циангексадекан. -нонадекана, т.пл. 89-90 С. Рассчитано, %\ С 69,7; Н 8,5; 50 4. Гидрохлорид 1-(3,5-диметоксиN 4,9. фенил)-3-метилаза-7-циан-7-СЗ-этоксиНайдено, %: С 69,7; Н 8,5," N 5,0. фенил)-докозана, т.пл. 80-83 С. 22. Моногидрат гидрохлорида 1-(35. Гидрохлорид 1-(3,5-диметокси-хлорфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3фенил)-3-метилаза-7-циан-7-СЗ-эток55 -метоксифенил)-нонадекана, т.пл. 68сифенил)-докозана, т.пл. 83-86 С. 71°С. 6. Гидрохлорид 1-(3,5-диметокси23. 1-(3-Метоксифенил)-3-метилафенил)-3-метилаза~7-циан-7-(3-этоксиза~7~циан-7-(4-хлорфенил)-нонадекан. фенил)-нонадекана, т.пл. 82-85 С. S і 1213984" б Рассчитано, %; С 75,5; Н 9,4 , 34. 1-(З-Метоксифенил)-3-метилазаN 5,3; СІ 6,8. -7-циан-7-цнан-7-(3-н-бутоксифенил)Найдено, %: С 75,5; И 9,4; N 5,3,' ' -нонадекаи. СІ 6,6. Рассчитано, %: С 78,9', Н 10,4; 24. 1-(З-Метоксифенил)-3-метила5 N 5,0. за-7-циан-7-(1,3-бензодиоксанил-5)Найдено, %: С 78,8; Н 10,5; N 5,2, -нонадекан. 35.1-(3-н-Бутоксифенил)-3-метилазаРассчитано, %: С 76,6* Н 9,6; -7~циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан. Ы 5,1. Рассчитано, %: С 78,9; Н 10,4J Найдено, %: С 76,6; Н 9,6J N 5,2. 10 • N 5,0. 25. 1-Фенил-3-метилаза-7-циан-7Найдено, %: С 78,8; Н 10,3; N 5,1. -(1,3-бензодиоксанил-6-)-нонадекан. 36. Гидрохлорид 1,7-бис-(З-Н-буРассчитано, %: С 78,7; Н 9,7; токсифенил)-3-метилаза-7-цианнонадеN 5,4. кана, т.пл. 127-129°С. Найдено, %. С 78,4; Н 9,7,' N 5,5. 15 . 37. 1,7-бис-(3 ~Метоксифенил)-326. 1-(З-Метоксифенил)-3-метила-метилаза-7-циан-17~октадекан. за-7-циан-(3-трифторметнлфенил)-ноРассчитано, %\ С 78,5; Н 9,6', надекан . N 5,5. Рассчитано, %: С 73,0; Н 8,8; Найдено, %: С 78,7; Н 9,6; N 5,4. N 5,0. 20 38. 1-(3-Метоксифенил)-3~метилаНайдено, %: С 73,1; Н 8,8; N 5,0. за-7-циан-7-(3-фторфенил)-нонадекан. 27. Гидрохлорид 1-(3-метоксифеРассчитано, %: С 77,9; Н 9,7; нил)-3-метилаз а-8-циан-7-циан-7-(3, її 5,5. Найдено, %: С 78,0,' Н 9,7» Ы 5,5. t4-диметоксифенил)-нонадекана, 'т.пл, 96-98°С. 25 39.1-(З-Фторфенил)-З-метилаза-728. Гидрохлорид 1-(3-метоксифе-циан-7-(3-метоксифенил)-нонадекан. нил)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4,5-три~ Рассчитано, %: С 77,9; Н 9,7,' метоксифенил)-нонадекана, т.пл. 93N 5,5. 95°С. Найдено, %: С 78,0,* Н 9,6; N 5,4. 29. 1,7-бис-(3-Хлорфенил)-3-мети- З '_ О 40. 1,7-бнс-(3-Фторфенил)-3-метилаза-7-цианнонадекан. лаза-7-цианнонадекан. Рассчитано, %: С 72,6; Н 8,8,* Рассчитано, %: С 77,4; Н 9,3,' N 5,3\ СІ 13,4: N 5,6. Найдено, %: С 72,8; Н 8,6; N 5,5; Найдено, %г С 77,2; Н 9,3; N 5,6. СІ 13,4. 35 41. 1-(3-Метоксифенил)-3~метилаза 30. 1-(З-Метоксифенил)-3-метила-7-циан-7~(3-трет-бутоксифенил)-ноза-7-циан-7-(3-хлорфенил)-нонадекан. надекан. Рассчитано, %: С 75,5f H 9,4,' Рассчитано, %: С 79,0; Н 10,4;' N 5,3; СІ 6 5 8. N 5,0. Найдено, %: С 75,6; Н 9,4; N 5,3,'4 Q Найдено, %: С 78,8; Н 10,3; N 4,9СІ 6,8. 42. 1- (З-трет-Вутоксифенил)-З-ме31. 1-(З-Метоксифенил)-3-метилазатилаза-7-циан-7-(3-метоксифенил)-но-7-циан-7-(3,4-этилендиоксифенил)ионадекан . иадекан. Рассчитано, %: С 79,0; Н 10,4J %: С 76,7; Н 9,6; 45 Рассчитано, N 5,0. N 5,1. Найдено, %: С 78,9^ Н 10,5,' N 5,0. Найдено, %: С 76,4', Н 9,3,' N 5,1. 43. 1,7-бис-(3-трет-Бутоксифенил)32. 1-(З-Метоксифенил)-3-метила-З-метилаза-7-цианнонадекан. з*а-7-циан-7~ (3-толил) -нонадекан. Рассчитано, %: С 79,4; Н 10,7;' Рассчитано, %: С 80,9; Н 10,4; 50 N 4,6. N 5,5. " Найдено, %: С 79,5; Н 10,6; N 4,7. Найдено, %: С 80,6; Н 80,6; N 5 9 5 44. 1-(4-трет-Бутилфенил)-3-мети 33. \,7-бис-(З-Метоксифенип)-Злаза~7-циан-7-(3-метоксифенил)-нона55 декан . -метилаза-7-цианоктадекан. Рассчитано, %: С 78,2; Н 9,9; Рассчитано, %: С 8 1 , 3 ; Н 10,7; N 5,5. N 5,1. Найдено, %: С 78,); Н 9,8; И 5,5. Найдено, %: С 8 1 , 1 ; Н 10,6* N 5,2. 1213984 54. Гидрохлорид 1-(3,4-диметокси-, 45. 1-(4-Фторфенил)-3-метилаза-7фенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-эток-цнан-7-(3~метоксифенил)-нонадекан. сифенил)-докозана, т.пл. 109-112 С. Рассчитано, %: С 77,9J Н 9,7-, N 3,7; F 5,5. 55. Гидрохлорид 1~(3,4-диметркНайдено, %: С 7 8 , 1 ; Н 9,6; сифенил)-3-метилаза-7-циаи-7-(эток5 сифенил)-нонадекана, т.пл. 111-113 С. N - ; F 5,4. 46. 1-(3,4-Диметоксифенил)-3-ме56. Гидрохлорид 1-(3,4-днметокситилаза-7-циан-7-(4-бромфенил)-эйкофе нвп)-3-метилаза-7-циан-7-(3,4,5зан. *-триметоксифенил)-пентакозана, Рассчитано, %: С 68,5' Н 8,7' 10 т.пл. 98-101°С. Вг 13,0; N 4,6. 57. Амидосульфонат 1^(3,4-диметокНайдено, %: С 68,4; Н 8,5; сифенил)-3-метилаза-7-цнан-7-(3,4,5Вг 13,2; N 4,7. -триметоксифенил)-гептадекана, т.пл. 97-1ОО°С. 47. 1-(4-Этилмеркаптофенил)-3-метилаз а-7-циан-7-(3-метоксифенил) -но- 15 58. 1,7-бис-(3,5-Ди-Ч-бутоксифенадекан. нил)-З-метилаза-7-циан-нонадекан. Рассчитано, %: С 7 6 , 3 ; Н 9,9; Рассчитано, Z: С 76,9; Н W,8; N 5,1; S 5,8. N 3,7. Найдено, %: С 76,4; Н 10,0; Найдено, %: С 76,9; Н 10,9; N 4,0. N 5,0,' S 5,6. 20 48. 1,7-бис-(3-Метилмеркаптофе59. 1,7-6ис-(3,5-Диизопропоксифенил)~3-метилаза-7~-цианнонадекан. нил)-3-метилаза-7-цианононадекан. Рассчитано, %: С 73,9; Н 9,5; Рассчитано, %: С 76,2; Н 70,5; N 5,1; S 11,6. N 4,0. Найдено, %: С 73,7; Н 9,4,' П 5,2; 25 Найдено, %: С 76,3; Н 10,4; N 4,0. S 11,8* 60. 1 ,,2-бис-(3,5-Ди-Н~пропоксифе49. 1-(3,4-Дихлорфенип)-3-метиланил)-3~метилаза-7-цианнонадекан. за-*7-циан-7-циан-7-(3--метоксифенил)~ Рассчитано, %: С 76,3; Н 10,5; -нонадекан. N 4,0. Рассчитано, %: С 70,8^ Н 3,7; 30 Найдено, %: С 76,4; Н 10,4 і , СІ 12,7; N 5,0. N 4,0. : Найдено, %: С 70,6; Н 8,6; СІ 12,8; N 5,1. 61. ї-(3-Хлорфенші)-3-метилаза-750. 1-(З-Фторфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(1,З-бензодиоксанил-6)-нона-циан-7-(3-хлорфенил)-нонадекан. 35 декан. Р а с с ч и т а н о , %: С 7 4 , 9 ; Н 9 , 0 ; С1 3 , 7 ; F 3 , 7 ; N 5,5. Найдено, Ж: С 7 4 , 8 ; Н 9 , 1 ; Ct 7,0\ 40 F 3,7; U 5,6. 5 1 . 1-(3,4-Диметоксифенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3-хлорфенил)-нонадекан. Р а с с ч и т а н о , %: С 7 3 , 5 ; Н 9 , 3 ; 45 N 5 , 0 ; С1 6 , 4 , Найдено, %: С 7 3 , 6 ; Н 9 , 3 ; N 5 , 0 ; С1 6 , 4 . 52. 1-(3,4-Диметоксифенил)-3-метилаз а- 7-циан- 7- (1 ,3-бензодиоксинил- 50 -6)-нонадекан. Рассчитано, %: С 74,7; Н 9,4; N 4,8. Найдено, %: С 74,6; Н 9,2; N 4,9. 53. Амидосульфонат-1-(3,4~диметоксифенил)—3-метилаза-7-циан-(3,4,5-триметоксифенил)-нонадекана, т.дл. 99-102°С. 55 Рассчитано, %: С 73,8; Н 8,9; N 5 , 1 ; С1 6,А. Найдено, %: С 73,7; Н 8,8; N 5,2; С1 6,4. 62. 1-(З-Трифторметилфенил)-3-метилаза-7-циан-7-(3~метоксифенил)-нонадекан. Рассчитано, %: С 73,0j H 8,8,' N 5,5. Найдено, %: С 73,2; Н 8,8;К 5,0. 63. 1-(З-Хлорфенил)-3-метилаэа-7-циан-7-(3,4-диметоксифенил)-нонадекан. Рассчитано, %: С 73,5; И 9 , 3 ; N 5,0; 01 6,4. Найдено, %: С 73,7; Н 9,2J N 4,9; СІ 6 , 5 , 64. 1-(3,5-Диметоксифешш)-3-метилаза-7-циан-7-(3-трифторметилфенил)~ -нонадекан. Рассчитано, X: С 71,4j H 8,7; N 4,8. Найдено, %: С 71,6J Н 9,0- N 4 , 8 . ' 10 1213984 77. 1-{З-Иетоксифенил)-3~метила6 5 . 1-(3,4-Метияендиоксифенил)-3за~7-циан-7-(3,4,5-триметоксифенил)-метилаза-7-циан~7-(3,4-диметоксифенил)-нонадекан. -эйкозан. Рассчитано, %: С 74,7; Н 9,8^ Рассчитано, %; С 7 4 , 4 ; Н 9 , 3 ; Ы 4,7. N 5,0. Найдено, %: С 74,7J Н 9,4; N 4 , 8 . Найдено, %: С 74,6' Н 9,2; N 5 , 1 . 78. 1-(3-(Метоксифенил)~3-метила66. 1-(3,4-Этилендиоксифенил)-3за-7-циан~7-(3,4-диметоксифенип)-эй-метилаза-7-циан-7-(4-метоксифенил).козан. -нонадекан. Рассчитано, %: С 76,6^ Н 10,0; 10 Рассчитано, %: С 76,6; Н 3,6; N 5.0. N 5,1. Найдено, %г С 7 6 , 4 ; Н 9 , 3 ; N 5,0, Найдено, %: С 76,7; Н 9,6* N 5 , К 79. 1,7-6ис-(3-Метоксифенил)-3-ме 67. 1-(1,3~Бензодиоксанил)-6-3тилаза-7-цианэйкозан. -метилаза-7-циан-7-(3,5-диэтоксифеРассчитано, %: С 78,6; Н 10,2,' 15 нил)-нонадекан. N 5,2. Рассчитано, %; С 75,2; Н 9,6,' Найдено, %: С 78,6; н 10,1; N 5,1 N 4,6. Найдено, %: С 75,1; Н 9,5; N 4,8. Выход целевых продуктов по вариантам 1а и 16 представлены в табл.1. 68. 1,7-бис-(3,5-Диэтоксифенил)-З-метилаза-7-цианнонадекан. Предлагаемые соединения пригодны Рассчитано, %: С 75,1; Н 10,1; для лечения серьезных функциональных заболеваний системы кровообращения Найдено, %: С 75,5; Н 10,0, и сердца, а также кардиомиопатии в N 4,4. 25 ангиопатии. Они защищают сердце при гипоксических или ишемических сер69. Гидрооксапат 1 3 7-бис-(3-мєдечных заболеваниях и при некоронартоксифенил)~3-аза-7-цианионадекана, ных миокардных нарушениях, а также т.пл. 121-123°С. при тахиокардии и расстройстве ритма, 70. 1-(2-Хлорфеншї)-3-метипаза-7Наличие противогипертонических и 30 -циан-7-(3-метоксифєнил)~нонадекан. противсегрегирующих свойств создает Рассчитано, %: С 75,5; Н 9,4; возможность их применения для снижеN 5,3; СІ 6,8. ния высокого давления крови и наруНайдено, %: С 75,5; Н 9,3; N 5,5 шений снабжения кровью. Они расслабСІ 6,9. ляют гладкие мышцы и поэтому могут 71. 1,7-бис-(З-Зтоксифенил)-З--ме _ 35 быть применены, например, для лечет.илаза-7-циатіонадекан, т.пл. 132ния спазмов сосудов,бронхов, мочеточ134°С. ника и желудочно-кишечного тракта, а 72. 1,7-бис~(3,4-Диметоксифенил)также при токолизе. Кроме того, они -З-метилаза-7-циашюнадекан, тормозят секреторные процессы» котот.пл. 93-96°С. рые играют роль при лечении язвы 73. 1,6-бис-(35 4-Диметоксифенил)(выделение кислоты в желудке), а так-З-зтилаза-6-циаиоктадекан. же аллергические реакции. Рассчитано, %: С 74,4; Н 9,7, Предлагаемые соединения отличаютN 4,8. ся хорошей активностью при введении Найдено, %: С 74,3; Н 9,6,' N 4,8. 45 через рот и продолжительным действи74. 1,7-бис-(3-Метоксифенил)-3ем. -аза-7-цианэйкозан, Противогипертоиическая активность. •Рассчитано, %: С 78,4j H 1 0 , 1 ; Вещество вводят через рот самцов N 5,4. * крыс, страдающих гипертонией (ПГК), Найдено, %: С 7 8 , 5 ; Н 1O»1;N5»2. штамма Ohamoto (вес 300-400 г ) . Сис75. (+)-1,7-бис-(З-Мєтоксифенил)толитическое давление крови до и пос-З-метштаза-7-цианнонадекан, ле введения через 2,6,24,а в некотот . п л . 125-127°С. [ o t ] ^ , пти = + 98° рых случаях через 30 ч, определяют (этанол, С - 10 мг/мл). на хвостах крыс с помощью пьезокрис76. (-)-1,7-бис-(З-Метоксифенил)- 55 таллического датчика. -З-метилаза-7-цианнонадекан, В качестве ED 20% с учетом значет.пл. 6 1 ° С . [ к ] 5 3 9 nm - 15,5° (этиний, полученнных на не обработанных ловый спирт, С = 10 мг/мл). контрольных животных, определяют до 1213984 12 11 зу, которая понижает систолическое зу эфиром, отбирают кровь, после чедавление на 20%. В качестве вещества, го посредством центрифугирования примененного для сравнения, служит (300 г, длительность 10 мин при верапамил. 40°С) получают богатую тромбрцитами 5 плазму. Фотометрическое определение Противоаритмическое действие. агрегации тромбоцитов производят Вещество вводят крысам через рот при добавлении хлористого магния (штамм Sprague-Daweey, вес 200-250 г ) . (конечная концентрация 10 моль/л) и Через 5 ч животным делают наркоз тиоколлагена Stago (конечная концентбутабарбиталом натрия 1100 мг/гк і.р.). В качестве вещества, приводя- 10 рация 0,02 мг/мл) на Вогп-агрегометра МК-3. В качестве меры агрегации щего к аритмии, применяют аконитин, применяют максимальное изменение который вводят внутривенно через экстинкцич в секунду. 6 ч после введения исследуемого ве- ' щества (скорость дозирования В качестве ED 33% определяют до•0,005 мг/кг мин). У не обработанных 15 зу, которая на 33%- тормозит агрегаживотных через 2,7410,07 мин на цию тромбоцитов, вызванную коллагеэлектрокардиограмме наблюдается ном. В качестве вещества, применен1 аритмия, наступление которой затяного для сравнения, используют верагивается, в зависимости от дозы, памил. под действием противоаритмического 20 Противоаллергическая активность. вещества. Определяют относительное Для исследования применяют модель удлинение времени от момента введепассивной кожной анафилаксии (ПКА). ния аконитина под действием исслеПодвергнутых наркозу крыс (вес дуемых веществ в дозе 46,4 мг/кг. В 100-140 г) сенсибилизируют посредсткачестве вещества, применяемого для 25 вом внутрикожной инъекции (в подстрисравнения, служит вердпамил, женную кожу спины) 0,1 мл овалобуминовой противосыворотки. После истеКардиозащитное действие против чения периода сенсибилизирования, гипоксических нарушений обмена весоставляющего приблизительно 48 ч, ществ в сердце. У подвергнутых наркозу крыс (вес 30 производят обработку (введение через рот) исследуемым веществом. После 250-350 г, наркоз: тиобутабарбитал различных латентных периодов (2,6,12 100 мг/кг) с помощью стандартного и 24 ч) подопытным животным вводят вдыхания смеси с недостатком кисловнутривенно раствор антигена и Evansрода (2% кислорода) создают харак35 blau. Через 30 мин животных умерщвлятерное обеднение миокарда фосфатают, отделяют кожу спины и на внутренми. Определение креатинфосфата проней поверхности определяют размеры изводят при применении техники замосиних пятен круглой формы. раживания (жидкий азот) в мышечных пробах верхушки сердца по методу Противоаллергическую активность Лампрехта. 4Q рассматривают как относительное Введение исследуемого вещества уменьшение диаметра окрашенных пятен. производят бодрствующим животным В качестве вещества для сравнения за 6 ч до их помещения в атмосферу применяют верапамил. с недостатком кислорода. ОпределяПротивогипертоническая активность ют процентное различие в концентра- 45 веществ на примере произвольно"1 циях креатинфосфата в миокарде у жистрадающих гипертонией крыс (ПГК) вотных, предварительно обработанных приведена в табл.2. исследуемым веществом, в сравнении Б табл.3 проиллюстрирована протис не обработанными контрольными живоарптмическая активность предлагаевотными, страдающими гипоксией. В 50 мых соединений (крысы, доза .качестве вещества, примененного для 46,4 мг/кг) = ; л' Сравнения, служит верапамил. В табл.4 дано кардиозащитное действие предлагаемых соединений через Способность тормозить агрегацию 6 ч после введения крысам через рот. тромбоцитов о 55 Вещество вводят через рот самцов Б табл.5 отражено тормозящее агкрыс штамма Sprague-Dauley (вес регацию тромбоцитов действие предла200-250 г ) . Через 1 ч после введегаемых соединений через 1 ч после ния у животных, подвергнутых нарко ІЗ 1213984 14 введения исследуемых веществ через что соединение после летальных перирот крысам. одов 12 и 24 ч проявляет значительно более сильную активность, чем В табл.6 дана противоаллергическая активность предлагаемых соединений верапамил, т.е. отличается более после введения 21,5 мг/кг исследуепродолжительным действием. мого вещества крысам (ПА). Т а б л и ц а 1 Противогипертоническая активность, Как следует из табл.2, при ІЩА Пример Выход целевого продукта, крыс противогипертоническая актив%, по варианту 10 ность предлагаемых соединений в большинстве случаев более сильно выраже1а 16 на, чем у верапамила. Кроме того, наблюдается значительное увеличение продолжительности действия. В проти1 88 t5 воположность верапамилу, который в сублетальной дозе 100 мг/кг спустя 90 •2 92 24 ч перестает быть активным, предлагаемые вещества (в особенности ве91 92 щества примеров 3 и 20) даже к этому моменту проявляют противогипертони- 20 87 4 90 ческую активность. Противоаритмическое действие. 81 5 92 Приведенные в табл.3 предлагаемые соединения удлиняют время от мо79 6 88 25 мента введения аконитина на 50-188% (пример 29). Таким образом, они 88 { 7 91 значительно отличаются от верапамила, который в дозе 46,4 мг/кг у крыс 78 8 85 оказывает небольшое влияние на арит30 мию, вызванную аконитином. 85 9 80 Кардиозащитное действие. . Приведенные в табл.4 примеры пока* 82 10 84 зывают, что предлагаемые соединения в дозах 2-40 мг/кг р.о. обладают 88 11 93 35 значительным кардиозащитным действием. Особенно сильно действуют сое92 12 95 динения примеров 19, 21 и 70. Верапамил в дозах от 40 мг/кг р.о. в ус^ 13 90 86 ловиях опытов не проявляет сущест40 венного защитного действия. 87 14 91 Способность тормозить агрегацию 85 тромбоцитов. 94 15 Соединения примеров 19, 68 и 70 89 при их введении крысам через рот 92 16 проявляют наибольшее тормозящее дей88 ствие на агрегацию тромбоцитов 88 17 (табл.5). Верапамил в условиях про9$ ведения эксперимента до максималь94 18 ных приемлемых доз (46,4 мг/кг)^ не 90 оказывает влияния на агрегацию тром- 50 92 19 боцитов . Противоаллергическая активность. 90 20 Как видно из табл^б, соединение примера 19 после введения через 95 21 55 рот крысам проявляет противоаллергическую активность на модели пас91 22 сивной кожной анафилаксии. Изучение продолжительности действия показало, 85 23 "si" г 16 •іПродолжение табл.-] продолжение таол.і Выход целевого продукта, по варианту Пример Пример 5 la 16 •Ї Выход целевого продукта, %$ по варианту ...... 1а '• •• 1 24 88 89 51 92 89 25 90 90 52 90 86 26 92 9t 53 87 86 2 7 ••••• 54 • . 85 88 56 91 57 90 92 90 58 86 88 59 89 85 60 91 61 93 90 . 94 62 90 68 63 90 86 **° 64 88 88 ' 9t " 88 з о 89 87 86 ••• 94 . . 91 з і '-• .. 9 3 32 90 33 34 89 . 92 78 35 . . •' ' . 84 ' 81 8 7 •", ; & 83 29 . •"•.:••• ь 89 89 3 6 •"• 55 28 .,•-•• • / 76 85 37 8 9 38 82 80 65 90 87 39 40 80 66 90 85 86 88 87 67 88 84 41 81 80 68 90 66 42 78 70 90 85 71 ; 91 ' 86 ••;•*.•;• . 7 9 : 43 72 \ . 75 44 84 83 72 91 84 45 82 83 73 88 87 •46 88 86 74 73. V 47 91 92 77 85 86 48 85 84 78 88 88 77 76 79 92 90 ' 72 75 49 ' 50 • . 17 1213984 Т а б л и ц а Вещество примера. 2 Понижение систолического давления крови ED 20%, мг/кг, через 2 ч О.А** 6 ч О.А . 24 ч 11 24,9 0,93 14,1 1,46 18,7 27 7,5 3,09 19,8 1,04 46,4 28 3,7 6,27 6,6 3,12 12,5 33 6,8 3,41 10,2 2,02 46,4 53 10,3 2,25 Верапамил 23,2 1,00 58,3 20,6 1,00 Доза, которая понижает систолическое давление крови на 20%. О.А. - Относительная активность j верапамил = 1,00. Т а б л и ц а Вещество приме ра Удлинение времени от момента введения аконитина, д 1 1 2 11 122 13 3, 107 Продолжение табл.3 1 33 186 72 54 51 104 57 63 61 53 61 69 15 вв 62 64 16 88 65 86 20 128 21 188 66 3 70 65 .22 98 4 59 23 88 9 96 24 61 69 71 27 50 37 155 ЗІ 86 Верапамил 29 32 68 Небольшое 19 Т а б л и ц а Вещество примера Максимальная активная доза,мг/кг 40 11 20 1213984 4 Т а б л и ц а КонцентраВещество ция креапримера тинфосфата в миокарде по сравне11 нию с контрольным 10 14 опытом, % 6' + 77 5 Торможение агрегации К=33%, мг/кг* 9,6 49,0 119 90,2 69 15 13 15 20 +69 40 +49 16 40 + 35 18 40 + 35 24 40 +50 25 40 +51 27 2 +38 28 5 +38 3 40 +53 8 40 +38 69 20 +80 ферапамил 40 +9* Верапамил 2о * Доза, которая тормозит на 33% агрегацию тромбоцитов, вызванную коллагеном. * * Д о з а 46,4 мг/кг не обладает способностью тормозить агрегацию. Т а б л и ц а 25 Вещество примера Торможение действия, %, через 30 35 6 6 ч 12 ч 24 ч 11 15 40 83 68 Верапамил 53 50 33 31 Небольшое Составитель М.Меркулова Редактор Н.Егорова Техред А.Ач Корректор Т.Колб Заказ 789/63 Тираж 379 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д.4/5 Филиал ІШП "Патент", г.Ужгород, ул.Проектная, 4