Сполука n-ортометоксифеніл-3-(n-метил-n-[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-аміно)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями

Сполука N-ортометоксифеніл-3-(N-метил-N-[2морфолін-4-іл-оксоетил]-аміно)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: 3 36881 4 домості, короткочасних втрата х свідомості у малепіперазинів з поліциклічними алкілімідами (схема ньких дітей, атипових загальних приступах при 3), [1]: Cхема 3. вторинній епілепсії, тяжких комплексних приступах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у порівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоіO O на та оксазолідин 2,4-діону у меншому ступені проявляють побічну та токсичну дію, а також їх NH NH можна отримувати за допомогою відносно простих методів синтезу. O O Зацікавленість до цього класу сполук, як до потенційного джерела протиепілептичних препаРеакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні ратів, виникла після експериментальних дослів умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи джень, що проведені науковцями у 1936р. [3]. типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноОписано метод синтезу поліциклічних гетероарилциклобутапіроледіон-2,2-діоксид (схема 4), [1]: піперазинілімідів реакцією арил- або гетероарилCхема 4. O O O O S NH + h, ацетон O O S NH O O Синтезована сполука вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту (схема 5): Cхема 5. O O O NH + NH O S N R Br(CH2 )4 Br N O S O O (СH2) 4 N O N R N - вмісні гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бензолом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання Nарилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду (схема 6), [5]: Cхема 6. R2 O R1 R1 R2 R3 O R3 O або NH OR R5 R4 Cхема 7. O R N O R=OPh, орто-НОС 6Н4-, пара-СН3С6Н4ОФрагмент гомополімеру, який утворюється при цьому, може мати наступний вигляд (схема 8): Cхема 8. R4 R5 O R1-R5=H, Hal, NO2, OH, COOH, Ph, SO 3H Термічна циклізація N-арилмалеїнімідів з фенолами призводить до утворення біциклічних продуктів наступного типу, які можуть виділятися як екзо- і ендоциклоадукти або утворювати полімери, наприклад, при УФ - опроміненні (схема 7), [6]: Ar Ar O N O n Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних циклічних систем (піридин-піперизинів, бензотієнотіопіримідинів, морфолін-амінів, піридин-амінів) до Nзаміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: про 5 36881 6 типухлинною, протисудомною, а також антимікрометил-N-[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-аміном у мобною дією [1, 7, 8]. лярному співвідношенні 1:1. Раніше автором були отримані нові гетероциНа відмінність від імідів насичених дикарбоноклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного вих кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот приєднання по подвійному зв'язку [9, 10]. Вважамають у складі молекули активований двома карється, що малеїніміди взаємодіють з ароматичнибонільними групами подвійний зв'язок, який здатен ми амінами через утворення проміжних донорнопри певних умовах приєднувати н уклеофільні реаакцепторних комплексів, з утворенням похідних генти з утворенням похідних сукцинімід. В резульаріламіносукцинімідів, як описано в літературі [11]. таті спряження карбонільних груп з гетероатомом Даний метод синтезу нових похідних малеїніазоту електрофільна активність карбонільних груп мідів перенесено на заміщені аміни, а саме - Nмалеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю метил-N-[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-амін. етиленового зв'язку знаходиться значний за велиСтруктурні аналоги сполуки Nчиною позитивний заряд, (схема 9): ортометоксифеніл-3-(N-метил-N-[2-морфолін-4-ілCхема 9. оксоетил]-аміно)-сукцинімід (далі, сполука І) з по+ + тенційними фізіологічними властивостями в літературі описано. && O Сполука (І) синтезована з метою отримання O N нового поліфункціонального гетероциклічного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних R та біологічних властивостей, а також вивчення Типовим прикладом нуклеофільного приєдможливості проходження хімічних реакцій між Nнання по подвійному зв'язку є взаємодія Nзаміщеними морфолінаміном та малеїнімідом. заміщеного малеїніміду з N-метил-N-[2-морфолінВ основу корисної моделі поставлено хімічну 4-іл-оксоетил]-аміном. будову молекули сполуки N-ортометоксифеніл-3Реакції проводилися в бензолі при кімнатній (N-метил-N-[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-аміно)температурі протягом 24 годин з наступною криссукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіоталізацією та сушкою отриманого продукту реакції. логічними властивостями, яка отримана шляхом Позитивними рисами описаного методу синтезу є взаємодії N-ортометоксифенілмалеїніміду з Nлегкість його проведення та простота обробки кінцевого продукту, (схема 10): Схема 10. O N O O NH O O N CH3 N O R Benzole, t o, 24 години N O H3 C N O R де R=PhOCH3 (orto) N-ортометоксифеніл-3-(N-метил-N-[2морфолін-4-іл-оксоетил]-аміно)-сукцинімід (сполука І) Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: кристалізація із ізопропілового спирту та промивання залишку - осаду під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном дозволили збільшити практичний вихід сполуки (І) до 52%. УФ – спектр сполуки (І) характеризується наявністю lмах при 250нм. В той час, як УФ - спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало інтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О, r-електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки (І) в області 600-900см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см-1 та 1400-1500см-1 ідентифі кувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С, >N-Н групи. В ІЧспектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см-1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 15001600см -1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1495см-1. Валентні коливання карбонільних гр уп (С=О ) сполуки (І) проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. ЯМРIН спектр сполуки (І) має сигнали у вигляді дублета дублетів при 7,0-7,65м.д., що відпові 7 36881 8 дає протонам ароматичного кільця, характерний Хроматограма, УФ-, ІЧ-, ЯМРIН спектри сполусигнал у вигляді дублету при 2,57-2,65м.д., що ки (І) ідентифікували у порівнянні з хроматограмавідповідає двом протонам молекули сукциніміду в ми, УФ-, ІЧ-, Я МРIН спектрами вихідних сполук. четвертому положенні, сигнал у вигляді триплету Синтезована сполука (І) - це кристалічний попри 3,55-4,62м.д., який відповідає протону молерошки світло-жовтого забарвлення, ізолюється з кули сукциніміду в третьому положенні. кристалізацією із ізопропілового спирту, з метою Таким чином, можна зробити висновок, що очистки промивається сухим гексаном. сполука (І) з потенційними фізіологічними властиДані елементного аналізу на С, Н, N сполуки востями може бути перспективною у розробці но(І) відповідають обчисленим значенням. вих лікарських засобів з протисудомною активнісВ УФ - спектрі сполуки (І) ідентифіковано знатю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на чення lмах при 250нм, в той час, як УФ - спектр постсинаптичні рецептори, психотропних агентів стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється та з іншими типами дії. наявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало інМетодики синтезу сполуки тенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження N-ортометоксифеніл-3-(N-метил-N-[2груп С=О, r-електронів гетероатому азоту). морфолін-4-іл-оксоетил]-аміно)-сукцинімід. В ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги непласких дефоДо розчину 0,5г (0,0025моль) Nрмаційних коливань С-Н ароматичних кілець споортометоксифенілмалеїніміду в 6мл бензолу достерігаються в області 600-900см -1, в той час як дають розчин 0,39г (0,0025моль) N-метил-N-[2валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер морфолін-4-іл-оксоетил]-аміну в 4мл бензолу, запри 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати лишають при кімнатній температурі на 24 години. неможливо, так як дані області спектру близькі до Осад, що утворився, одразу відділяють фільтруколивань зв'язку С=С, >N-Н групи. ванням, сушать у пістолеті Фішера. Залишок В ІЧ-спектрі стандартної речовини (сукцинімід) осад світло-жовтого забарвлення кристалізують з деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця ізопропілового спирту, о холоджують при кімнатній в області 600-900см -1 відсутні. Деформаційні колитемпературі, промивають залишок під час фільтвання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду рування в вакуумі сухим гексаном, сушать на повідають нехарактеристичні смуги середньої інтенситрі. Практичний вихід 0.46г (52%). Ттопл. 140-143°С. вності в області 1500-1600см -1, а в ІЧ-спектрі споІндивідуальність сполуки (І) контролювали мелуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області тодом тонкошарової хроматографії, склад підтве1495см -1. Валентні коливання карбонільних груп рджено даними елементного аналізу. ТШХ викону(С=О ) сполуки (І) ідентифіковано як високоінтенвали на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на сивний максимум в області 1680-1750см -1 (дві смугазорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr" з УФги) і є найбільш характеристичними, так як інші детектором [виробник "Perkin", Germany]. смуги в даній області практично відсутні. УФ - спектр сполуки (І) записували на спектСпіввідношення інтегральних інтенсивностей рофотометрі Mel Temp II (USA). сигналів в ЯМРIН спектрі сполуки (І) підтверджує ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі наявність протонів ароматичного кільця у вигляді UR-20 [виробник "Charles Ceise Hena", Germany]. дублета дублетів при 7,0-7,65м.д., дво х протонів І Спектри ЯМР Н сполуки (І) записували на примолекули сукциніміду в четвертому положенні та ладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerпротону молекули сукциніміду в третьому полоland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з роженні у вигляді дублету при 2,57-2,65м.д. та трибочою частотою 200-132МГц у виді розчинів плету при 3,55-4,62м.д. відповідно. ДМСО-D6 (вн утрішні стандарти ТМС та Г МДС). Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ- та Я МРІН спектрах сполуки (І) наведено в таблиці. Таблиця 1 Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ-, ЯМР ІН спектрах, дані елементного аналізу сполуки (І) Знайдено, у % СНN Бруттоформула 59.87; 6.38; 11.59 C18H23N3 O5 Обчислено, у % УФ-спектр СНN lmax, нм 59.82; 6.41; 11.63 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шля хом порівняння хімічної будови сполуки (І) із сполуками 250 ІЧ-спектр (КВr), см -1, g 600-900 (С-Н, Ph), 1495 (>NR), 16801750 (C=O). Спектр ЯМРIН (ДМСО-D6),∂, м.д. (J, Гц) 1.35 (т.,J3H,H 7.2Гц, J2H,H3.6Гц,СН 3,3Н);3.46(с.,с.,СН2 -,2Н),2.57 - 2.65 (д.,Suc,2Н(4 position)),3.55-4.62(т.,Suc.,1H(3 position)), 7.07.65(д.д.,Рh,4Н);8.5 (м.,Morf., 8H). описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули фрагментів морфоліну та сукциніміду одночасно можуть наділити її протипухлинними властивостями [12]. Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки N-ортометоксифеніл-3-(N 9 36881 10 метил-N-[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-аміно)8. Balasubramaniyan V., Balasubramaniyan P., сукцинімід (сполука І) з потенційними фізіологічShaikh A.S. // Tetrahedron. - 1986, 42(10), P.2731ними властивостями та високою реакційною зда2738. тністю, які можуть проявлятися за рахунок наяв9. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.Й., Кулик ності в будові молекули спряженої системи між Л.С. Синтез новых производных замещенных ароматичним ядром та фрагментом молекули урацилов и пиримидинов. // Химикоциклічного іміду. фармацевтический журнал. Росс. Федерация . Література. 1999.- №3.- С.40 - 42. 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. 10. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Дра// J. Med. Chem.- 1988. - Vol.31, №7. -P.1382-1385. пайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених ма2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, леїнімідів як потенційних фізіологічно активних Strasbourg, Fr.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1990.агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр.конф.з орг.хімії. 255(1).-P.83-89. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 3. Amagat P. // Traite de Chemie Organique. 11. М. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., 1941. - Vol.13. - P.502-521. Vol.15, №12, 253 (1970). 4. N. Fehling // Ann. - 1844. - Vol.49. - p. 198. 12. Watanabe S., Jgarashi Y. and all. (Fac. 5. Bunge // Ann. Suppl. -1870. - Vol.7. - p.118. Eng., Chiba Unir., Chiba, Japan, 260) Ynt. Y. Mater. 6. Franchimant, Friedmann // Rec.trav.chim. Prod. Technol. 1990, 5(4), 387-91 (Eng) // Chem. 1906. - Vol.25. - p.79. Abstr. - 1991. - Vol.115, 45931р. 7. Cooncy David A., Milman Harry A., Cable Ritchard G. // Biochem. Pharmacol. - 1978, 27(2), P. 151-166. Комп’ютерна в ерстка В. Мацело Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601