Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями n-ортометоксифеніл-3-(n-метил-n-[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-аміно)-сукцинімід

Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями Nортометоксифеніл-3-(N-метил-N-[2-морфолін-4-ілоксоетил]-аміно)-сукцинімід шляхом взаємодії Nортометоксифенілмалеїніміду з N-метил-N-[2морфолін-4-іл-оксоетил]-аміном у молярному співвідношенні 1:1, в бензолі при кімнатній температурі та перемішуванні реакційної суміші протягом 24 годин. Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до сполуки Nортометоксифеніл-3-(N-метил-N-[2-морфолін-4-ілоксоетил]-аміно)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичним ядром та фрагментом молекули циклічного іміду. Останнім часом у світі інтенсивно досліджуються біологічно активні сполуки, що містять в будові фрагмент молекули насиченого або ненасиченого циклічного іміду і можуть стати основою нових лікарських засобів, (схема 1): Cхема 1. O O Cхема 2. R3 CH3 O CH3 O O CH3 O (СH2) m~Cycl N R1 CH3 O г UA (19) б С2H5 в NH 2OS R N R2 O O a Ph Дані вітчизняних і зарубіжних наукових робіт свідчать про залежність і спрямованість фізіологічної дії речовини від будови введеного замісника в молекулу малеїніміду [1, 2]. Було синтезовано похідні малеїніміду з анксіолітичним типом дії (а, б); що впливають на постсинаптичні рецептори (в); психотропні агенти (г) та з іншими типами дії, (схема 2): O NH N U або (13) Alk 36880 N O (11) O 3 36880 Давно відомими і найбільш перспективними є похідні малеїнімідів, що мають протисудомну активність, на основі яких були розроблені і успішно застосовуються у медичній практиці такі лікарські засоби, як етосуксімід (Суксилеп - Німеччина, Ронтон - Польща, Асамід - Югославія), фенсуксімід, морсуксімід, метсуксімід, пуфемід. Їх застосовують при лікуванні малих приступів епілепсії, а також при міоклонічних приступах, пікнолептичних приступах та непікнолептичних приступах у підлітків, які супроводжуються короткочасною втратою свідомості, короткочасних втрата х свідомості у маленьких дітей, атипових загальних приступах при вторинній епілепсії, тяжких комплексних присту 4 пах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у порівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоіна та оксазолідин 2,4-діону у меншому ступені проявляють побічну та токсичну дію, а також їх можна отримувати за допомогою відносно простих методів синтезу. Зацікавленість до цього класу сполук, як до потенційного джерела протиепілептичних препаратів, виникла після експериментальних досліджень, що проведені науковцями у 1936р. [3]. Описано метод синтезу поліциклічних гетероарилпіперазинілімідів реакцією арил- або гетероарилпіперазинів з поліциклічними алкілімідами (схема 3), [1]: Cхема 3. O O NH NH O O Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид (схема 4), [1]: Cхема 4. O O O O S + NH h, ацетон O O NH S O O Синтезована сполука вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту (схема 5): Cхема 5. O O O S NH + NH O N R Br(CH2) 4Br O O S O N O (СH2) 4 N N R N - вмісні гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бензолом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання Nарилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду (схема 6), [5]: 5 36880 6 Cхема 6. R2 R1 O R1 R2 R3 O або R5 R4 O R Ar O R=OPh, орто-НОС 6Н4-, пара-СН3С6Н4ОФрагмент гомополімеру, який утворюється при цьому, може мати наступний вигляд (схема 8): Cхема 8. Ar O N NH R4 OR R1-R5 = H, Hal, NO2 , OH, COOH, Ph, SO 3H Термічна циклізація N-арилмалеїнімідів з фенолами призводить до утворення біциклічних продуктів наступного типу, які можуть виділятися як екзо- і ендоциклоадукти або утворювати полімери, наприклад, при УФ - опроміненні (схема 7), [6]: Cхема 7. N R3 O O n Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних циклічних систем (піридин-піперизинів, бензотієнотіопіримідинів, морфолін-амінів, піридин-амінів) до Nзаміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 7, 8]. Раніше автором були отримані нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв’язку [9, 10]. Вважається, що малеїніміди взаємодіють з ароматичними амінами через утворення проміжних донорноакцепторних комплексів, з утворенням похідних аріламіносукцинімідів, як описано в літературі [11]. Даний метод синтезу нових похідних малеїнімідів перенесено на заміщені аміни, а саме Nметил-N-[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-амін. Структурні аналоги сполуки Nортометоксифеніл-3-(N-метил-N-[2-морфолін-4-ілоксоетил]-аміно)-сукцинімід (далі, сполука І) з по R5 O тенційними фізіологічними властивостями в літературі описано. Сполука (І) синтезована з метою отримання нового поліфункціонального гетероциклічного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між Nзаміщеними морфолінаміном та малеїнімідом. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки N-ортометоксифеніл3-(N-метил-N-[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-аміно)сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії N- ортометоксифенілмалеїніміду з Nметил-N-[2-морфолін-4-іл-оксоетил]-аміном у молярному співвідношенні 1:1. На відмінність від імідів насичених дикарбонових кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот мають у складі молекули активований двома карбонільними групами подвійний зв’язок, який здатен при певних умовах приєднувати н уклеофільні реагенти з утворенням похідних сукцинімід. В результаті спряження карбонільних груп з гетероатомом азоту електрофільна активність карбонільних груп малеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю етиленового зв’язку знаходиться значний за величиною позитивний заряд, (схема 9): Cхема 9. + + O && N O R Типовим прикладом нуклеофільного приєднання по подвійному зв’язку є взаємодія Nзаміщеного малеїніміду з N-метил-N-[2-морфолiн4-iл-оксоетил]-амiном. Реакції проводилися в бензолі при кімнатній температурі протягом 24 годин з наступною кристалізацією та сушкою отриманого продукту реакції. Позитивними рисами описаного методу синтезу є легкість його проведення та простота обробки кінцевого продукту» (схема 10): 7 36880 Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: кристалізація із ізопропілового спирту та промивання залишку - осаду під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном дозволили збільшити практичний вихід сполуки (І) до 52%. УФ - спектр сполуки (І) характеризується наявністю lмах при 250нм. В той час, як УФ - спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало інтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О, r-електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки (І) в області 600-900см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв’язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв’язку С=С, >N-Н групи. В ІЧспектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см-1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають не характеристичні смуги середньої інтенсивності в області 15001600см -1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1495см-1. Валентні коливання карбонільних гр уп (С=О ) сполуки (І) проявляються високоінтенсивним максимумом в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. ЯМРIН спектр сполуки (І) має сигнали у вигляді дублета дублетів при 7,0-7,65м.д., що відповідає протонам ароматичного кільця, характерний сигнал у вигляді дублету при 2,57-2,65м.д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді триплету при 3,55-4,62м.д., який відповідає протону молекули сукциніміду в третьому положенні. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними власти 8 востями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів з проти-судомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Методики синтезу сполуки Nopтoмeтoкcифeнiл-3-(N-мeтил-N-[2-мopфoлiн-4-iлoкcoeтил]-aмiнo)-cyкцинiмiд. До розчину 0,5г (0,0025моль) N-ортометоксифенілмалеїніміду в 6мл бензолу додають розчин 0,39г (0,0025моль) N-метил-N-[2-морфолін4-іл-оксоетил]-аміну в 4мл бензолу, залишають при кімнатній температурі на 24 години. Осад, що утворився, одразу відділяють фільтруванням, сушать у пістолеті Фішера. Залишок - осад світложовтого забарвлення кристалізують з ізопропілового спирту, о холоджують при кімнатній температурі, промивають залишок під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном, сушать на повітрі. Практичний вихід 0,46г (52%). Ттопл. 140-143°С. Індивідуальність сполуки (І) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджено даними елементного аналізу. ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr"з УФдетектором (виробник "Perkin", Germany). УФ - спектр сполуки (І) записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ЯМРIН сполуки (І) записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (вн утрішні стандарти ТМС та Г МДС). Хроматограма, УФ-, ІЧ-, ЯМРIН спектри сполуки (І) ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, Я МРIН спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука (І) - це кристалічний порошки світло-жовтого забарвлення, ізолюється з кристалізацією із ізопропілового спирту, з метою очистки промивається сухим гексаном. 9 36880 Дані елементного аналізу на С, Н, N сполуки (І) відповідають обчисленим значенням. В УФ - спектрі сполуки (І) ідентифіковано значення lмах при 250нм, в той час, як УФ - спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало інтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О, r-електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець спостерігаються в області 600-900см -1, в той час як валентні коливання С-С зв’язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв’язку С=С , >N-Н групи. В ІЧ-спектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600900см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають неха 10 рактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 1500-1600см-1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1495см-1. Валентні коливання карбонільних груп (С=О) сполуки (І) ідентифіковано як високоінтенсивний максимум в області 1680-1750см -1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ЯМРIН спектрі сполуки (І) підтверджує наявність протонів ароматичного кільця у вигляді дублета дублетів при 7,0-7,65м.д., дво х протонів молекули сукциніміду в четвертому положенні та протону молекули сукциніміду в третьому положенні у вигляді дублету при 2,57-2,65м.д. та триплету при 3,55-4,62м.д. відповідно. Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ- та Я МРIН спектрах сполуки (І) наведено в таблиці. Таблиця Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ-, ЯМР IН спектрах, дані елементного аналізу сполуки (І) Спектр ЯМРIН (ДМСО-D6), ∂, м.д. (J, Гц) 1.35 (т., J 3H,H 7.2Гц, J2H,H3.6Гц, 600-900 (СН, Ph), 1495 СН3,3Н); 3.46(с.,с.,СН2-,2H), 2.57-2.65 (д.,Suc.,2Н(4 posi(>N-R), tion)), 3.55-4.62 (т.,Suc.,1H(3 1680-1750 position)), 7.0-7.65 (д.д.,Рh,4Н); (С=О) 8.5 (м., Morf., 8H). Знайдено, у % Обчислено, у % УФ-спектр ІЧ-спектр Брутто-формула СНN СНN lmax, нм (КВr), см -1, g 59.87; 6.38; 11.59 C18H23N3 O5 59.82; 6.41; 11.63 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шля хом порівняння хімічної будови сполуки (І) із сполуками описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули фрагментів морфоліну та сукциніміду наділити її протипухлинними властивостями [12]. Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки Nортометоксифеніл-3-(N-метил-N-[2-морфолін-4іл-оксоетил]-аміно)-сукцинімід (сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичним ядром та фрагментом молекули циклічного іміду. Література. 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. //J. Med. Chem. -1988. -Vol.31, №7. -P.1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) //J. Pharmacol. Exp. Ther. -1990. 255(1). -P.83-89. 3. Amagat P. //Traite de Chemie Organique. 1941. -Vol.13. -P.502-521. 250 4. N. Fehling //Ann. -1844. -Vol.49. -p.198. 5. Bunge //Ann. Suppl. -1870. -Vol.7. -p.118. 6. Franchimant, Friedmann //Rec.trav.chim. 1906. -Vol.25. -p.79. 7. Cooncy David A., Milman Harry A., Cable Ritchard G. //Biochem. Pharmacol. -1978, 27(2), Р.151-166. 8. Balasubramaniyan V., Balasubramaniyan P., Shaikh A.S. //Tetrahedron. -1986, 42(10), P.27312738. 9. Вельчинская E.B., Кузьменко И.Й., Кулик Л.С. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов. //Химикофармацевтический журнал. Росс. Федерация. 1999. -№3. -С.40-42. 10. Вельчинська О.В.,Кузьменко I.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр. конф. з орг. хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 11. М. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., Vol.15, №12, 253 (1970). 12. Watanabe S., Jgarashi Y. and all. (Fac. Eng., Chiba Unir., Chiba, Japan, 260) Ynt. Y. Mater. Prod. Technol. 1990, 5(4), 387-91 (Eng) //Chem. Abstr. -1991. -Vol.115, 45931р. 11 Комп’ютерна в ерстка C.Литв иненко 36880 Підписне 12 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601