Сполука n-ортохлорфеніл-3-(n-метил-n-[2-піридин-2-іл-етил]аміно)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями

Сполука N-ортохлорфеніл-3-(N-метил-N-[2піридин-2-іл-етил]аміно)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями загальної формули: 3 36879 4 ньких дітей, атипових загальних приступах при піперазинів з поліциклічними алкілімідами (схема вторинній епілепсії, тяжких комплексних присту3), [1]: Cхема 3. пах. Сполуки із ряду заміщених малеїнімідів у порівнянні з похідними барбітурової кислоти, гідатоіна та оксазолідин 2,4-діону у меншому ступені O O проявляють побічну та токсичну дію, а також їх можна отримувати за допомогою відносно простих NH NH методів синтезу. Зацікавленість до цього класу сполук, як до O O потенційного джерела протиепілептичних препаратів, виникла після експериментальних досліРеакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні джень, що проведені науковцями у 1936р. [3]. в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи Описано метод синтезу поліциклічних гетероарилтипу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієнопіперазинілімідів реакцією арил- або гетероарилциклобутапіроледіон-2,2-діоксид (схема 4), [1]: Cхема 4. O O O O S + O O S h, ацетон NH NH O O Синтезована сполука вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту (схема 5): Cхема 5. O O O O S NH + NH N R Br(CH2) 4Br N O S (СH 2)4 O O N O N R N-вмісні гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бензолом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання Nарилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду (схема 6), [5]: Cхема 6. R2 O R1 R1 R4 O R3 O R3 NH R2 або OR R5 R4 R1-R5=H, Hal, NO2, OH, COOH, Ph, SO 3H Термічна циклізація N-арилмалеїнімідів з фенолами призводить до утворення біциклічних продуктів наступного типу, які можуть виділятися як екзо- І ендоциклоадукти або утворювати полімери, наприклад, при УФ - опроміненні (схема 7), [6]: Схема 7. R5 O Cхема 7. O R N Ar O R=OPh, орто-НОС 6Н4-, пара-СН3С6Н4ОФрагмент гомополімеру, який утворюється при цьому, може мати наступний вигляд (схема 8): 5 36879 Cхема 8. Ar O N O n Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних циклічних систем (піридин-піперизинїв, бензотієнотіопіримідинів, морфолін-амінів, піридин-амінів) до Nзаміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, проти судомною, а також антимікробною дією [1, 7, 8]. Раніше автором були отримані нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [9, 10]. Вважається, що малеїніміди взаємодіють з ароматичними амінами через утворення проміжних донорноакцепторних комплексів, з утворенням похідних аріламіносукцинімідів, як описано в літературі [11]. Даний метод синтезу нових похідних малеїнімідів перенесено на заміщені ароматичні аміни, а саме - N-метил-N-[2-піридин-2-іл-етил]амін. Структурні аналоги сполуки N-ортохлорфеніл-3-(Nметил-N-[2-піридин-2-іл-етил]аміно)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями в літературі описано. Сполука (І) синтезована з метою отримання нового поліфункціонального гетероциклічного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між Nзаміщеними -піридин-2-іл-етиламі нами та Nзаміщеними малеїнімідами. 6 В основу корисної моделі поставлено хімічну будову молекули сполуки N-ортохлорфеніл-3-(Nметил-N-[2-піридин-2-іл-етил]аміно)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії Nортохлорфенілмалеїніміду та N-метил-N-[2піридин-2-іл-етил]аміну у молярному співвідношенні 1:1. На відмінність від імідів насичених дикарбонових кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот мають у складі молекули активований двома карбонільними групами подвійний зв'язок, який здатен при певних умовах приєднувати н уклеофільні реагенти з утворенням похідних сукцинімід. В результаті спряження карбонільних груп з гетероатомом азоту електрофільна активність карбонільних груп малеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю етиленового зв'язку знаходиться значний за величиною позитивний заряд, (схема 9): Cхема 9. + + O && N O R Типовим прикладом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку є взаємодія Nзаміщеного малеїніміду з N-метил-N-[2-тридин-2-тетил]аміном. Реакції проводилися в бензолі при кімнатній температурі протягом 24 годин з наступною кристалізацією та сушкою отриманого продукту реакції. Позитивними рисами описаного методу синтезу є легкість його проведення та простота обробки кінцевого продукту, (схема 10): Схема 10. N O N O NH R Benzole, to , CH3 N N 24 години CH3 O N де R=PhCl (oртo) O R N-ортохлорфеніл-3-(N-метил-N-[2піридин-2-іл-етил]аміно)-сукцинімід (сполука І) Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: кристалізація із ізопропілового спирту та промивання залишку - осаду під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном дозволили збільшити практичний вихід сполуки (І) до 57%. УФ - спектр сполуки (І) характеризується наявністю λмах при 250нм. В той час, як УФ - спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало інтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=О, r-електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки (І) в області 600-900см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см-1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру 7 36879 8 близькі до коливань зв'язку С=С, >N-Н групи. В ІЧУФ - спектр сполуки (І) записували на спектспектрі стандартної речовини (сукцинімід) дефоррофотометрі Mel Temp II (USA). маційні коливання С-Н ароматичного кільця в обІЧ-спектр записували на спектрофотометрі ласті 600-900см -1 відсутні. Деформаційні коливанUR-20 [виробник "Charles Ceise Hena", Germany]. ня вторинної аміногрупи молекули сукциніміду Спектри ЯМРIН сполуки (І) записували на придають нехарактеристичні смуги середньої інтенсиладах "Bruker WP-200" [виробник "Bruker", Switzerвності в області 1500-1600см -1, а в ІЧ-спектрі споland], "Varian T-60" [виробник "Varian", USA] з ролуки (І) смуги δN-R спостерігаються в області 1470, бочою частотою 200-132МГц у виді розчинів 1495см -1. Валентні коливання карбонільних груп ДМСО-D6 (вн утрішні стандарти ТМС та Г МДС). (С=О ) сполуки (І) проявляються високоінтенсивХроматограма, УФ-, ІЧ-, ЯМРIН спектри сполу-1 ним максимумом в області 1680-1750см (дві смуки (І) ідентифікували у порівнянні з хроматограмаги) і є найбільш характеристичними, так як інші ми, УФ-, ІЧ-, Я МРIН спектрами вихідних сполук. смуги в даній області практично відсутні. Крім того, Синтезована сполука (І) - це кристалічний пов ІЧ-спектрі сполуки (І) в низькочастотній області рошки світло-жовтого забарвлення, ізолюється з спектру можна легко визначити в результаті високристалізацією із ізопропілового спирту, з метою кої інтенсивності смугу зв'язку С-С1 (530-600см -1), очистки промивається сухим гексаном. хоча цінність даної ідентифікації обмежена, оскільДані елементного аналізу на С, Н, N сполуки ки про присутність галогену в молекулі відомо з (І) відповідають обчисленим значенням. даних елементного аналізу і якісних реакцій на В УФ-спектрі сполуки (І) ідентифіковано знагалоген. чення λмах при 250нм, в той час, як УФ - спектр ЯМРIН спектр сполуки (І) має сигнали у виглястандартної речовини (сукциніміду) відрізняється ді дублета дублетів при 7,0-7,65м. д., що відповінаявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало індає протонам ароматичного кільця, характерний тенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження сигнал у вигляді синглету при 7,5м.д., що відповігруп С=О, r-електронів гетероатому азоту). дає протонам піридинієвого кільця, сигнал у виВ ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги непласких дефогляді дублету при 2,6-2,85м.д., що відповідає двом рмаційних коливань С-Н ароматичних кілець спопротонам молекули сукциніміду в четвертому постерігаються в області 600-900см -1, в той час як ложенні, сигнал у вигляді триплету при 3,9валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер 4,12м.д., який відповідає протону молекули сукципри 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати німіду в третьому положенні. неможливо, так як дані області спектру близькі до Таким чином, можна зробити висновок, що коливань зв'язку С=С , >N-Н групи. В ІЧ-спектрі сполука (І) з потенційними фізіологічними властистандартної речовини (сукцинімід) деформаційні востями може бути перспективною у розробці ноколивання С-Н ароматичного кільця в області 600вих лікарських засобів з проти-судомною активніс900см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторинтю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на ної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехапостсинаптичні рецептори, психотропних агентів рактеристичні смуги середньої інтенсивності в обта з іншими типами дії. ласті 1500-1600см -1 а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги Методики синтезу сполуки δN-R спостерігаються в області 1470, 1495см-1. ВаN-ортохлорфеніл-3-N-метил-N-[2-піридин-2-іллентні коливання карбонільних груп (С=О) сполуки етил]аміно)-сукцинімід (І). (І) ідентифіковано як високоінтенсивний максимум До розчину 0,5г (0,0024 моль) Nв області 1680-1750см -1 (дві смуги) і є найбільш ортохлорфенілмалеїніміду в 6мл бензолу додають характеристичними, так як інші смуги в даній об0,33г (0,0024 моль) N-метил-N-[2-тридин-2-ілласті практично відсутні, в низькочастотній області етил]аміну, залишають при кімнатній температурі спектру можна легко визначити в результаті висона 24 години. Осад, що утворився, відфільтровукої інтенсивності смугу зв'язку С-С1 (530-600см -1). ють і сушать у пістолеті Фішера. Залишок - осад Співвідношення інтегральних інтенсивностей світло-жовтого забарвлення кристалізують з ізосигналів в ЯМРIН спектрі сполуки (І) підтверджує пропілового спирту, охолоджують при кімнатній наявність протонів ароматичного кільця у вигляді температурі, промивають залишок під час фільтдублета дублетів при 7,0-7,65м.д., протонів пірирування в вакуумі сухим гексаном, сушать на повідинієвого кільця у вигляді синглету при 7,5м. д., трі. Практичний вихід 0.475г двох протонів молекули сукциніміду в четвертому (57%). Т топл.134-137ºС. положенні та протону молекули сукциніміду в треІндивідуальність сполуки (І) контролювали метьому положенні у вигляді дублету при 2,6тодом тонкошарової хроматографії, склад підтве2,85м.д. та триплету при 3,9-4,12м. д. відповідно. рджено даними елементного аналізу. ТШХ виконуВіднесення сигналів в УФ-, ІЧ- та Я МРIН спеквали на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на трах сполуки (І) наведено в таблиці. газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer"з УФдетектором [виробник "Perkin", Germany]. 9 36879 10 Таблиця Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ-, ЯМР ІН спектрах, дані елементного аналізу сполуки (І) Знайдено, у % СНN Бруттоформула Обчислено, у % СНN 62.93; 5.18; 12.15 C18H18ClN3O2 62.88; 5.27; 12.22 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шля хом порівняння хімічної будови сполуки (І) із сполуками описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули фрагментів піридину та сукциніміду одночасно можуть наділити її анксіолітичними властивостями [12]. Завданням корисної моделі є опис хімічної будови нової сполуки N-ортохлорфеніл-3-(Nметил-N-[2-піридин-2-іл-етил]аміно)-сукцинімід (сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи між ароматичним ядром та фрагментом молекули циклічного іміду. Література: 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. //J. Med. Chem. - 1988. - Vol.31, №7. - P.13821385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) //J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1990. 255(1). - P.83-89. 3. Amagat P. //Traite de Chemie Organique. 1941. - Vol.13. - P.502-521. Комп’ютерна в ерстка В. Мацело УФ-спектр lmax, нм 250 ІЧ-спектр (КВr), см -1, g 530-600 (С-Cl), 600-900 (С-Н, Ph), 1470, 1495 (>N-R), 16801750 (С=О). Спектр ЯМРIН (ДМСОD6),∂, м.д. (J, Гц) 1.23 (т.,J3H,H 7.2Гц, 2 J H,H3.6Гц,СН 3,3Н); 2.45,3.26(с.,с.,СН2CH2,4Н),2.6-2.85 (д.,Suc,2Н(4 position)), 3.9-4.12(т.,Suc.,1H(3 position)), 7.0 7.65(д.д.,Рh,4Н);7.5 (c.,Py., 4H). 4. N. Fehling //Ann. - 1844. - Vol.49. - p.198. 5. Bunge //Ann. Suppl. - 1870. - Vol.7. - p.118. 6. Franchimant, Friedmann //Rec.trav.chim. 1906. - Vol.25. - p.79. 7. Cooncy David A., Milman Harry A., Cable Ritchard G. //Biochem. Pharmacol. - 1978, 27(2), Р.151-166. 8. Balasubramaniyan V., Balasubramaniyan P., Shaikh A.S. // Tetrahedron. - 1986, 42(10), P.27312738. 9. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.Й., Кулик Л.С. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов. //Химикофармацевтический журнал. Росс. Федерация . 1999. - № 3. - С.40-42. 10. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр.конф.з орг.хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 11. М. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., Vol.15, №12, 253 (1970). 12. Jnove Massayasu, Jwao Ebashi, Tetsuo Tkigawo Eur. Pat. Appl. Ep 507,348 - (C1.C12N9/02), 07.Oct.1992, Jp. Appl. 91/102,023,05. Apr. 1991. //Chem. Abstr. - 1993. - Vol.118, 55129J. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601