Спосіб отримання сполуки n-парахлорфеніл-3-(1-[2-піридин-2-іл-етил]піперазину)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями
Номер патенту: 36942
Опубліковано: 10.11.2008
Автори: Скибюк Ганна Василівна, Вельчинська Олена Василівна, Кобко Олександр Сергійович, Губський Юрій Іванович
Формула / Реферат
Спосіб отримання сполуки N-парахлорфеніл-3-(1-[2-піридин-2-іл-етил]піперазину)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії N-парахлорфенілмалеїніміду з 1-[2-піридин-2-іл-етил]піперазином у молярному співвідношенні 1:1, в бензолі при кімнатній температурі та перемішуванні реакційної суміші протягом 24 годин з наступною перекристалізацією продукту з ізопропілового спирту.
Текст
Спосіб отримання сполуки N-парахлорфеніл3-(1-[2-піридин-2-іл-етил]піперазину)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями шляхом взаємодії N-парахлорфенілмалеїніміду з 1-[2піридин-2-іл-етил]піперазином у молярному співвідношенні 1:1, в бензолі при кімнатній температурі та перемішуванні реакційної суміші протягом 24 годин з наступною перекристалізацією продукту з ізопропілового спирту. (19) (21) u200807629 (22) 04.06.2008 (24) 10.11.2008 (46) 10.11.2008, Бюл.№ 21, 2008 р. (72) ГУБСЬКИЙ ЮРІЙ ІВАНОВИЧ, UA, ВЕЛЬЧИНСЬКА ОЛЕНА ВАСИЛІВНА, U A, СКИБЮК ГАННА ВАСИЛІВНА, UA, КОБКО ОЛЕКС АНДР СЕРГІЙОВИЧ, UA (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ, U A 3 36942 Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид, (схема 3) [1]: О O NH NH O 4 О Схема 3. O O O + O S NH h, ацетон O O S NH O O Синтезована сполука вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту, (схема 4): Схема 4. O O O O S NH + HN N R O Br(CH2) 4Br O S N (CH2) 4 N O O N R N-вмісні гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бензолом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання Nарилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду, (схема 5) [5]: Схема 5. R1 R5 R3 O R3 N O R1 R2 NH OR R4 R5 R4 O або R1-R5=H, Hal, NO2, ОН, СООН, Ph, SO 3Н Термічна циклізація N-арилмалеїнімідів з фенолами призводить до утворення біциклічних продуктів наступного типу, які можуть виділятися як екзо- і ендоциклоадукти або утворювати полімери, наприклад, при УФ-опроміненні, (схема 6) [6]: Схема 6. O R N Ar O R=OPh, орто-НОС 6-H4, пара-СН3С6H4О Схема 7. Ar O N O n R2 O Фрагмент гомополімеру, який утворюється при цьому, може мати наступний вигляд, (схема 7): Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних циклічних систем (піридин-піперизинів, бензотієнотіопіримідинів, морфолІн-амінів, піридин-амінів) до Nзаміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 7, 8]. Раніше авторами роботи були синтезовані нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [9, 10]. Вважається, що малеїніміди взаємодіють з ароматичними амінами через утворення проміжних донорно-акцепторних комплексів, з утворенням похідних аріламіносукцинімідів, як описано в літературі [11]. Даний метод синтезу нових похідних малеїнімідів перенесено на нові об'єкти - піридинпіперазини, а саме - на 1-[2-піридин-2-іл-етил]піперазин. Структурні аналоги сполуки N-парахлорфеніл3-(1-[2-піридин-2-іл-етил]піперазину)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями в літературі не описано. 5 36942 Сполука (І) синтезована з метою отримання нового поліфункціонального гетероциклічного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між Nзаміщеним малеїнімідом та піридинпіперазином. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки N-парахлорфеніл-3-(1[2-піридин-2-іл-етил]піперазину)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії Nпарахлорфенілмалеїніміду з 1-[2-піридин-2-ілетил] піперазином у молярному співвідношенні 1:1. На відмінність від імідів насичених дикарбонових кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот мають у складі молекули активований двома карбонільними групами подвійний зв'язок, який здатен при певних умовах приєднувати н уклеофільні реагенти з утворенням похідних сукцинімід. В результаті спряження карбонільних груп з гетероатомом азоту електрофільна активність карбонільних груп малеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю 6 етиленового зв'язку знаходиться значний за величиною позитивний заряд, (схема 8): Схема 8. + + O N O R Типовим прикладом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку є взаємодія Nзаміщеного малеїніміду з 1-[2-піридин-2-іл-етил] піперазином. Реакції проводилися в бензолі при кімнатній температурі протягом 24 годин з наступною перекристалізацією в ізопропіловому спирті та сушкою отриманого продукту реакції. Позитивними рисами описаного методу синтезу є легкість його проведення та простота обробки кінцевого продукту, (схема 9): Схема 9. N N O N N R C6H6 N NH N O O де R=PhCl (para) Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: кристалізація із ізопропілового спирту та промивання залишку - осаду під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном дозволили збільшити практичний вихід сполуки (І) до 68%. УФ-спектр сполуки (І) характеризується lмах при 250нм. В ІЧ-спектрі сполуки (І) в області 600-900см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С, >N-Н групи. В ІЧспектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900см-1 відсутні. Де формаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 1500-1600см-1 а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1495см -1. Валентні коливання карбонільних груп (С=О ) сполуки (І) проявляються високоінтенсив O N R N-парахлорфеніл-3-(1[2-піридин-2-іл-етил]піперазину)-сукцинімід (сполука І) ним максимумом в області 1680-1750см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. ЯМР1H спектр сполуки (І) має сигнали у вигляді дублета дублетів при 6,54-7,35м.д., що відповідає протонам ароматичного кільця, характерні сигнали у вигляді дублетів при 7,22; 7,45; 8, 53; 8,59м.д., що відповідає протонам піридинієвого кільця, сигнали у вигляді дублетів при 2,773,87м.д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді триплету при 4,72м.д., що відповідає протону молекули сукциніміду в третьому положенні. Крім того, ідентифіковано сигнали протонів молекули піперазину в області 2,03-3,24м.д. та сигнали протонів етил-групи при 5,66-6,89 у вигляді мультиплетів. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів з проти-судомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. 7 36942 Методика синтезу сполуки N-парахлорфеніл3-(1-[2-піридин-2-іл-етил]піперазину)-сукцинімід. До розчину 0,5г (0,0024моль) Nпарахлорфенілмалеїніміду в 6мл бензолу додають 0,46г (0,0024моль) 1-[2-піридин-2-іл-етил] піперазину в 4мл бензолу. Реакційну суміш залишають при кімнатній температурі на 24 години. Залишок осад жовтого забарвлення відфільтровують, кристалізують з ізопропілового спирту, промивають залишок під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном, сушать у пістолеті Фішера. Вихід 0,65г (68%). Т.топл. 169-171°С. Обчислено (%): С 63,23; Н 5,81; О 8,02; N 14,05; СІ 8,89. Знайдено (%): С 63,18; Н 5,79; О 8,14; N 14,1; Сl 8,79. Індивідуальність сполуки (І) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджено даними елементного аналізу. ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer" з УФдетектором (виробник "Perkin", Germany). УФ-спектр сполуки (І) записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ЯМРІH сполуки (І) записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bmker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Variant USA) з робочою частотою 200-132МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (вн утрішні стандарти ТМС та Г МДС). Хроматограма, УФ-, ІЧ-, ЯМРІH спектри сполуки (І) ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, Я МРIH спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука (І) - це кристалічний порошок жовтого забарвлення, ізолюється з кристалізацією із ізопропілового спирту, з метою очистки промивається сухим гексаном. Дані елементного аналізу на С, Н, О, N, СІ. сполуки (І) відповідають обчисленим значенням. В УФ-спектрі сполуки (І) ідентифіковано значення lмах при 250нм, в той час, як УФ-спектр ста 8 ндартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207нм і мало інтенсивної смуги при 243нм (за рахунок спряження груп С=O, r-електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець спостерігаються в області 600-900см -1, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585-1600см -1 та 1400-1500см-1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С=С , >N-Н групи. В ІЧ-спектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600900см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 1500-1600см-1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги dN-R спостерігаються в області 1495см-1. Валентні коливання карбонільних груп (С=O) сполуки (І) ідентифіковано як високоінтенсивний максимум в області 1680 - 1750 см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ЯМРIH спектрі сполуки (І) підтверджує наявність протонів ароматичного кільця у вигляді дублета дублетів при 6,54-7,35м.д., двох протонів молекули сукциніміду в четвертому положенні та протону молекули сукциніміду в третьому положенні у вигляді дублеті в при 2,77; 3,87м.д. та триплету при 4,72м.д. відповідно. Ідентифіковано сигнали протонів молекули піперазину в області 2,033,24м.д. у вигляді мультиплету та сигнали протонів піридінієвого кільця при 7,22; 7,45; 8,53; 8,59 у вигляді дублетів. Сигнали протонів етил-групи ідентифіковано при 5,66-6,89м.д. у вигляді мультиплету. Віднесення сигналів в УФ-, ІЧ- та Я МРIH спектрах сполуки (І) наведено в таблиці. Таблиця Спектральні характеристики сполуки (І) Сполука Брутто-формула I C21H23CІN4 O2 УФ-спектр lmах, нм 250 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шляхом порівняння хімічної будови сполуки (І) із сполуками описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули фрагментів піридину, піперазину та сукциніміду одночасно можуть наділити її фізіологічними властивостями [12]. ІЧ-спектр (КВr),см -1×g 530-600 (С-С1), 600-900 (C-H,Ph), 1495 (>N-R), 1680-1750 (C=O) Спектр ЯМРIH (ДМСО-D6), ¶, м.д. (J, Гц) 2,03-3,24 (M.,Pyperaz.,8H); 2,77; 3,87 (д., д.. Sue., 2H (4 position)), 4,72 (т., Sue., 1H (3 position)), 5,66-6,89 (м.,СН2-СН2-, 4Н), 6,54-7,35 (д.д., Ph, 4H); 7,22; 7,45; 8, 53; 8,59 (д., д., д., Д., Ру, 4H) Завданням корисної моделі є розробка способу о тримання нової оригінальної сполуки Nпарахлорфеніл-3-(1-[2-піридин-2-ілетил]піперазину)-сукцинімід (сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули потужної спряженої системи. Література: 9 36942 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. // J. Med. Chem.- 1988. - Vol.31, №7. - P.1382-1385. 2. Richards M.N. (Men-el D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. – 1990. 255(1). - P.83-89. 3. Amagat P. // Traite de Chemie Organique. 1941. - Vol.13. - P.502-521. 4. N. Fehling // Ann. - 1844. - Vol.49. - p.198. 5. Bimge // Ann. SuppL - 1870. - Vol.7. - p.118. 6. Franchimant, Friedmann // Rec.trav.chim. 1906. - Vol.25. - p.79. 7. Cooncy David A., Milman Harry A., Cable Ritchard G. // Biochem. Pharmacol. - 1978, 27(2), P.151-166. 8. Balasubramaniyan V., Balasubramaniyan P., Shaikh A.S. // Tetrahedron. - 1986, 42(10), P.27312738. Комп’ютерна в ерстка А. Рябко 10 9. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.Й., Кулик Л.С. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов. // Химикофармацевтический журнал. Росс. Федерация . 1999. - № 3. - С.40-42. 10. Вельчинська О.В., Кузьменко І.Й., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр.конф.з орг.хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 11. М. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., Vol.15, №12, 253 (1970). 12. Watanabe S., Jgarashi Y. and all. (Fac. Eng., Chiba Unir., Chiba, Japan, 260) Ynt. Y. Mater. Prod. Technol. 1990, 5(4), 387-91 (Eng) // Chem. Abstr. 1991. - Vol.115, 45931р. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюProcess for the preparation of compound n-parachlorophenyl-3-(1-[2-pyridin-2-yl-ethyl]piperazine)-succinimide with potential physiological properties
Автори англійськоюHubskyi Yurii Ivanovych, Velchynska Olena Vasylivna, Skybiuk Hanna Vasylivna, Kobko Oleksandr Serhiiovych
Назва патенту російськоюСпособ получения соединения n-парахлорфенил-3-(1-[2-пиридин-2-ил-этил]пиперазина)-сукцинимид с потенциальными физиологическими свойствами
Автори російськоюГубский Юрий Иванович, Вельчинская Елена Васильевна, Скибюк Анна Васильевна, Кобко Александр Сергеевич
МПК / Мітки
МПК: C07C 21/00, A61K 33/16, C07D 239/00
Мітки: сполуки, спосіб, отримання, n-парахлорфеніл-3-(1-[2-піридин-2-іл-етил]піперазину)-сукцинімід, фізіологічними, потенційними, властивостями
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/5-36942-sposib-otrimannya-spoluki-n-parakhlorfenil-3-1-2-piridin-2-il-etilpiperazinu-sukcinimid-z-potencijjnimi-fiziologichnimi-vlastivostyami.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб отримання сполуки n-парахлорфеніл-3-(1-[2-піридин-2-іл-етил]піперазину)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями</a>
Попередній патент: Сполука n-параметоксифеніл-3-(1-[2-піридин-2-іл-етил] піперазину)-сукцинімід з потенційними фізіологічними властивостями
Наступний патент: Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями n-парахлорфеніл-3-(1-[3-хлор-5(трифторметил)піридин-2-іл]піперизино)-сукцинімід
Випадковий патент: Спосіб визначення можливих рухових порушень в кінцівках при виході з коми після тяжкої черепно-мозкової травми