Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями n-парахлорфеніл-3-(1-[3-хлор-5(трифторметил)піридин-2-іл]піперизино)-сукцинімід

Спосіб отримання сполуки з потенційними фізіологічними властивостями N-парахлорфеніл-3(1-[3-хлор-5(трифторметил)піридин-2іл]піперизино)-сукцинімід, що включає взаємодію N-парахлорфенілмалеїніміду з 1-[3-хлор-5(трифторметил)піридин-2-іл]піперизином у молярному співвідношенні 1:1 в бензолі при кімнатній температурі та перемішуванні реакційної суміші протягом 24 годин з наступною перекристалізацією продукту з ізопропілового спирту. (19) (21) u200807631 (22) 04.06.2008 (24) 10.11.2008 (46) 10.11.2008, Бюл.№ 21, 2008 р. (72) ГУБСЬКИЙ ЮРІЙ ІВАНОВИЧ, UA, ВЕЛЬЧИНСЬКА ОЛЕНА ВАСИЛІВНА, U A, СКИБЮК ГАННА ВАСИЛІВНА, UA, КОБКО ОЛЕКС АНДР СЕРГІЙОВИЧ, UA (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМ. О.О. БОГОМОЛЬЦЯ, U A Реакцією сульфалену з малеїнімідом в ацетоні в умовах фотолізу за допомогою L-ртутної лампи 3 36943 4 типу Hanovia 450-W синтезовано тетрагідротієноциклобутапіроледіон-2,2-діоксид, (схема 3) [1]: Схема 3. Синтезована сполука вступає в реакції заміщення по атому водню при гетероатомі азоту, (схема 4): Схема 4. N - вмісні гетероциклічні сполуки менш нуклеофільні, у порівнянні з аліфатичними та ароматичними амінами, але їх нуклеофільність достатня для здійснення реакції Міхаеля [4]. При взаємодії малеїнімідів із заміщеним бензолом в присутності сірчаної кислоти або сірчаної та фосфорної кислот можливе отримання Nарилмалеїнімідів із збереженням або розкриттям циклу малеїніміду, (схема 5) [5]: Схема 5. R1-R5 = Н, Hal, NO2 , OH, COOH, Ph, SO 3H Термічна циклізація N-арилмалеїнімідів з фенолами призводить до утворення біциклічних продуктів наступного типу, які можуть виділятися як екзо- і ендоциклоадукти або утворювати полімери, наприклад, при УФ - опроміненні, (схема 6) [6]: Схема 6. R-OPh, орто-НОС 6Н4-, пара-СН3С6Н4ОФрагмент гомополімеру, який утворюється при цьому, може мати наступний вигляд, (схема 7): Схема 7. Огляд літературних даних дає можливість прогнозувати, що в результаті нуклеофільного приєднання молекул складних азотовмісних циклічних систем (піридин-піперизинів, бензотієнотіопіримідинів, морфолін-амінів, піридин-амінів) до Nзаміщеного малеїніміду можливе утворення нових сполук з потенційною біологічною активністю: протипухлинною, протисудомною, а також антимікробною дією [1, 7, 8]. Раніше автором були отримані нові гетероциклічні похідні малеїнімідів шляхом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку [9, 10]. Вважається, що малеїніміди взаємодіють з ароматичними амінами через утворення проміжних донорноакцепторних комплексів, з утворенням похідних аріламіносукцинімідів, як описано в літературі [11]. Даний метод синтезу нових похідних малеїнімідів перенесено на нові об'єкти піридинпіперазини, а саме - на 1-[3-хлор-5(трифторметил)піридин-2-іл]піперазин. Структурні аналоги сполуки N-парахлорфеніл3-(1-[3-хлор-5(трифторметил)піридин-2іл]піперизино)-сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями в літературі не описано. Сполука (І) синтезована з метою отримання нового поліфункціонального гетероциклічного синтону для подальшого вивчення її фізико-хімічних та біологічних властивостей, а також вивчення можливості проходження хімічних реакцій між Nзаміщеним малеїнімідом та піридинпіперазином. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки N-парахлорфеніл-3-(1[3-хлор-5(трифторметил)піридин-2-іл]піперизино)сукцинімід (далі, сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії N-парахлорфенілмалеїніміду з 1-[3-хлор5-(трифторметил)піридин-2-іл] піперазином у молярному співвідношенні 1:1. На відмінність від імідів насичених дикарбонових кислот іміди ненасичених дикарбонових кислот мають у складі молекули активований двома карбонільними групами подвійний зв'язок, який здатен при певних умовах приєднувати н уклеофільні реагенти з утворенням похідних сукцинімід. В результаті спряження карбонільних груп з гетероатомом азоту електрофільна активність карбонільних груп малеїніміду знижена і саме на атомах вуглецю етиленового зв'язку знаходиться значний за величиною позитивний заряд, (схема 8): Схема 8. 5 36943 Типовим прикладом нуклеофільного приєднання по подвійному зв'язку є взаємодія Nзаміщеного малеїніміду з 1-[3-хлор-5(трифторметил)піридин-2-іл]піперазином. Реакції проводилися в бензолі при кімнатній температурі протягом 24 годин з наступною перекристалізацією в ізопропіловому спирті та сушкою отриманого продукту реакції. Позитивними рисами описаного методу синтезу є легкість його проведення та простота обробки кінцевого продукту, (схема 9): Схема 9. Варіювання умов проведення реакцій та внесення змін до методики синтезу, а саме: кристалізація із ізопропілового спирту та промивання залишку - осаду під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном дозволили збільшити практичний вихід сполуки (І) до 70 %. УФ - спектр сполуки (І) характеризується максимумами поглинання при 243 нм, 275 нм. Наявність в молекулі двох ароматичних систем, кільця піперазину і сукциніміду призводить до багатохромного зміщення l max . Подібно до бензолу сполука (І) в УФ -спектрі має три смуги: дві інтенсивні - в короткохвильовій області та малоінтенсивну в довгохвильовій області (чотири насичені та ненасичені цикли з гетеро атомами та без них безпосередньо пов'язані між собою). В ІЧ-спектрі сполуки (І) в області 600-900см-1 спостерігаються інтенсивні смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець, в той час як валентні коливання С-С зв'язків бензольних ядер при 1585 - 1600 см -1 та 1400 - 1500 см -1 ідентифікува ти неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С = С, >N - Н гр упи. В ІЧ-спектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900 см -1 відсутні. Деформаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенсивності в області 1500 1600 см -1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги d N -R спостерігаються в області 1495см-1. Валентні коливання карбонільних груп (С = О) сполуки (І) проявляються високоінтенсивним максимумом в об 6 ласті 1680 - 1750 см -1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. ЯМР1Н спектр сполуки (І) має сигнали у вигляді дублета дублетів при 7,0-7,65 м. д., що відповідає протонам ароматичного кільця, характерні сигнали у вигляді синглетів та дублетів при 7,5-8,6 м. д., що відповідає протонам піридинієвого кільця, сигнали у вигляді дублетів при 2,6-3,85 м. д., що відповідає двом протонам молекули сукциніміду в четвертому положенні, сигнал у вигляді триплету при 3,9-4,3 м. д., що відповідає протону молекули сукциніміду в третьому положенні. Крім того, ідентифіковано сигнали протонів молекули піперазину в області 2,35-3,25 м.д. у вигляді мультиплету. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів з проти-судомною активністю, з анксіолітичним типом дії; що впливають на постсинаптичні рецептори, психотропних агентів та з іншими типами дії. Методика синтезу сполуки N-парафхлорфеніл-3-(1-[3-хлор5(трифторметил)піридин-2-іл]піперизино)сукцинімід. До розчину 0,5 г (0,0024 моль) Nпарахлорфенілмалеїніміду в 6 мл бензолу додають з перемішуванням розчин 0,64 г (0,0024 моль) 1-[3-хлор-5-(трифторметил)піридин-2-іл] піперазину в 4 мл бензолу. Реакційну суміш залишають на 24 години при кімнатній температурі. Залишок осад світло-жовтого забарвлення кристалізують з ізопропілового спирту, о холоджують при кімнатній температурі, промивають залишок під час фільтрування в вакуумі сухим гексаном, сушать у пістолеті Фішера. Вихід 0,79 г (70 %). Т.топл 164-167°С. Обчислено (%): С 50,75; Н 3,62; О 6,76; N 11,84; СІ 14,98; F 12,05. Знайдено (%): С 50,63; Н 3,68; О 6,73; N 11,88; СІ 14,95; F 12,01. Індивідуальність сполуки (І) контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджено даними елементного аналізу. ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmer" з УФдетектором (виробник "Perkin", Germany). УФ - спектр сполуки (І) записували на спектрофотометрі Mel Temp II (USA). ІЧ - спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). Спектри ЯМР1Н сполуки (І) записували на приладах "Braker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132 МГц у виді розчинів ДМСО-D6 (вн утрішні стандарти ТМС та Г МДС). Хроматограма, УФ-, ІЧ-, ЯМР1Н спектри сполуки (І) ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, УФ-, ІЧ-, Я МР1Н спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука (І) - це кристалічний порошок жовтого забарвлення, ізолюється з кристалізацією із ізопропілового спирту, з метою очистки промивається сухим гексаном. Дані елементного аналізу на С, Н, N, F сполуки (І) відповідають обчисленим значенням. 7 36943 В УФ - спектрі сполуки (І) ідентифіковано значення l max при 243 нм та 275 нм, в той час, як УФ - спектр стандартної речовини (сукциніміду) відрізняється наявністю інтенсивної смуги при 207 нм і мало інтенсивної смуги при 243 нм (за рахунок спряження груп С=О , r -електронів гетероатому азоту). В ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги непласких деформаційних коливань С-Н ароматичних кілець спостерігаються в області 600-900 см -1, в той час як валентні коливанняС-С зв'язків бензольних ядер при 1585 - 1600 см -1 та 1400 - 1500 см -1 ідентифікувати неможливо, так як дані області спектру близькі до коливань зв'язку С = С, >N - Н гр упи. В ІЧ-спектрі стандартної речовини (сукцинімід) деформаційні коливання С-Н ароматичного кільця в області 600-900 см -1 відсутні. Де формаційні коливання вторинної аміногрупи молекули сукциніміду дають нехарактеристичні смуги середньої інтенси 8 вності в області 1500 - 1600 см-1, а в ІЧ-спектрі сполуки (І) смуги d N -R спостерігаються в області 1495см -1. Валентні коливання карбонільних гр уп (С = О) сполуки (І) ідентифіковано як високоінтенсивний максимум в області 1680 - 1750 см-1 (дві смуги) і є найбільш характеристичними, так як інші смуги в даній області практично відсутні. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ЯМР1Н спектрі сполуки (І) підтверджує наявність протонів ароматичного кільця у вигляді дублета дублетів при 7,0-7,65 м. д., двох протонів молекули сукциніміду в четвертому положенні та протону молекули сукциніміду в третьому положенні у вигляді дублету при 2,6-3,85 м. д. та триплету при 3,9-4,3 м. д. відповідно. Ідентифіковано сигнали протонів молекули піперазину в області 2,35-3,25 м.д. у вигляді мультиплету. Віднесення сигналів в УФ-, 14- та ЯМР1Н спектрах сполуки (І) наведено в таблиці 1. Таблиця 1. Спектральні характеристики сполуки (І). Сполука Брутто-формула УФ-спектр l max ,нм 1 C20H17Cl2F 3N4O 2 243, 275 Таким чином, можна зробити висновок, що сполука (І) з потенційними фізіологічними властивостями може бути перспективною у розробці нових лікарських засобів. На основі літературних даних, шляхом порівняння хімічної будови сполуки (І) із сполуками описаними в літературі, можна передбачити, що наявність в її молекули фрагментів піридину, піперазину та сукциніміду одночасно можуть наділити її фізіологічними властивостями [12]. Завданням винаходу є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки Nпарахлорфеніл-3-(1-[3-хлор5(трифторметил)піридин-2-іл]піперизино)сукцинімід (сполука І) з потенційними фізіологічними властивостями та високою реакційною здатністю, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули потужної спряженої системи. Література. 1. Magid Abou - Gharbia, Usha R. Patel and all. // J. Med. Chem.- 1988. - Vol.31, №7. -P.1382-1385. 2. Richards M.N. (Merrel D., Res. Inst. 67084, Strasbourg, Fr.) // J. Pharmacol. Exp. Ther. -1990.255(1).-P. 83-89. 3. Amagat P. // Traite de Chemie Organique. 1941. - Vol.13. - P. 502-521. ІЧ-спектр (КВr), Спектр ЯМР1Н (ДМСО-D6), -1 g ¶ , м.д. (J, Гц) см 530-600 (С-Сl), 2,35 - 3,25 (м., Pyperaz.,8Н); 2,6600-900 (C-H,Ph), 3,85(д., Suc., 2H (4 position)), 3,91150,1210 (C-F); 4,3 (т., Suc, 1Н (Sposition)), 7,01495(>N-R), 7,65 (д.д., Ph, 4H); 7,5 - 8,6 (д., с, 1680-1750 Ру, 2Н) (С=О) 4. N. Fehling // Ann. - 1844. - Vol.49. - p. 198. 5. Bunge // Ann. Suppl. -1870. - Vol.7. - p.l 18. 6. Franchimant, Friedmann // Rec.trav.chim. 1906. - Vol.25. - p.79. 7. Cooncy David A., Milman Harry A., Cable Ritchard G. // Biochem. Pharmacol. - 1978, 27(2), P. 151-166. 8. Balasubramaniyan V., Balasubramaniyan P., Shaikh A.S. // Tetrahedron. - 1986, 42(10), P.27312738. 9. Вельчинская Е.В., Кузьменко И.Й., Кулик Л.С. Синтез новых производных замещенных урацилов и пиримидинов.// Химикофармацевтический журнал. Росс. Федерация . 1999.- № 3.- С.40 - 42. 10. Вельчинська О.В., Кузьменко І.И., Драпайло А.Б. Синтез нових похідних заміщених малеїнімідів як потенційних фізіологічно активних агентів. Тези. доп. XVIII-ої Укр. конф. з орг. хімії. 1998. Дніпропетровськ, с.369. 11. М. Farcaslu, R. Istratolu, Rev. Roum. Chim., Vol. 15, №12, 253 (1970). 12. Watanabe S., Jgarashi Y. and all. (Fac. Eng., Chiba Unir., Chiba, Japan, 260) Ynt. Y. Mater. Prod. Technol. 1990, 5(4), 387-91 (Eng) // Chem. Abstr. 1991. - Vol.115, 45931р. 9 Комп’ютерна в ерстка І.Скворцов а 36943 Підписне 10 Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601