Спосіб визначення фармакологічної активності калієвої солі 2,4-дихлорбензойної кислоти

Спосіб визначення фармакологічної активності калієвої солі 2,4-дихлорбензойної кислоти, що здійснюють шляхом проведення експериментальних досліджень, який відрізняється тим, що за допомогою комп'ютерної програми проводять прогнозування спектра фармакологічної активності, відбирають ті види активності, для яких вірогідність наявності Ра>0,3, і перевіряють їх наявність в дослідах на тваринах. (19) (21) u200811199 (22) 16.09.2008 (24) 10.11.2008 (46) 10.11.2008, Бюл.№ 21, 2008 р. (72) НЕБЕСНА ТЕТЯНА ЮРІЇВН А, UA, СИРОВА ГАННА ОЛЕГІВН А, U A, ЗВЯГІНЦЕВА ТЕТЯНА ВОЛОДИМИРІВН А, U A, ЧЕКМАН ІВАН СЕРГІЙОВИЧ, UA (73) НАЦІОНАЛЬНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ІМЕНІ О.О. БОГОМОЛЬЦЯ, UA 3 37105 4 видів можливої активності калієвої солі 2,4ності (Pa ) та відсутності (Pi ) кожного виду активдихлорбензойної кислоти з Pa>0,3. Відібрані для ності, які мають значення від 0 до 1. Чим більше подальших експериментальних досліджень види Pa і чим менактивності калієвої солі 2,4-дихлорбензойної кисдля конкретної активності величина лоти наведені в табл.1. ше величина Pi , тим більше шанс підтвердити Експериментальні дослідження на лаборатордану активність в експерименті. Програма PASS них тваринах підтвердили наявність антиексудадає можливість обирати бажану точність прогнозу, тивної протизапальної активності у калієвої солі але ця характеристика тісно пов'язана з повнотою 2,4-дихлорбензойної кислоти та комбінації, що прогнозу. Якщо при аналізі прогнозованого списку містить сіль (табл.2). В контролі набряк лапки доактивностей для дослідження обираються ті види сягає 25,3±2,3у.о. проти 15,7±0,4у.о. Об'єм лапки активності, для яких Pa>90%, то існує можливість щурів через 4 години після субплантарного ввевиявити близько 90% дійсно активних сполук, при дення формаліну на фоні калієвої солі 2,4цьому вірогідність ложнопозитивних прогнозів при дихлорбензойної кислоти складає 17,5±0,7у.о. цьому дуже низька; для Pa>80% - ця можливість проти 15,7±0,2у.о. похідного об'єму. В аналогічних знижується до 80% активних сполук, разом з тим умовах досліду об'єм лапки щурів на фоні комбівірогідність ложнопозитивних прогнозів підвинації складає - 17,0±2,1у.о. проти 14,8±0,8у.о. (пощиться; для умови Pa>Pi вірогідності помилок хідний об'єм), а при застосуванні диклофенакпершого і другого роду однакові. Оскільки в даній натрію - 23,3±1,3у.о. проти 14,3±0,4у.о. похідного роботі прогнозували активність нового компоненту об'єму. лікарського засобу, враховували також критерій Під впливом калієвої солі 2,4-дихлорбензойної новизни. Тому для більш повного виявлення видів кислоти відмічається пригнічення набряку на активності встановлювали критерій Pa>30%. Екс18,7%, що значно більше, ніж від препарату порівпериментальні дослідження для підтвердження няння (9,4%). Більш значне пригнічення набряку прогнозованих видів активності проведено на ставідмічається під впливом дослідної комбінації (на тевозрілих щура х лінії WAG популяції Вістар обох 22,9%). Антиексудативну протизапальну дію комстатей вагою 170-250 (протизапальна, жарознибінації забезпечує калієва сіль 2,4жуюча дія). Дослідження проводилися згідно медихлорбензойної кислоти. тодичних рекомендацій Державного ФармакологіМолочна лихоманка у щурів проявляється підчного Центру МОЗ України [17]. Антиексудативна вищенням температури тіла в середньому до протизапальна активність була вивчена на моделі 38,1±0,5°С (37,8-38,3°С) і зберігається у контрольформалінового набряку. Жарознижувальна - на ній групі на цьому рівні протягом двох годин спофоні лихоманки, що викликана внутрішньом'язостереження (наприкінці досліду - через 20 годин вим введенням молока, як пірогена. Піддослідні вона знижується до 37,1±0,3°С) (табл.3). Зниження тварини були розподілені на 4 групи: тварини 1 температури тіла в дослідах з калієвою сіллю 2,4групи одержували калієву сіль 2,4дихлорбензойної кислоти до 37,6±0,1°С відмічадихлорбензойної кислоти (0,075г/кг) однократно ється через 2 години після введення, в дослідах з внутрішньошлунково у вигляді 1,5% завісу на 3% комбінацією теж через 2 години (37,6±0,6°С), а під крохмальному слизу. Тварини 2 групи одержували впливом диклофенак-натрію - до 37,5±0,7°С через комбінацію калієвої солі 2,4-дихлорбензойної кис1 годину після введення. Наприкінці строку сполоти, кофеїна і карбамазепіна (0,6г/кг) в аналогічстереження (через 20 годин) калієва сіль 2,4них умовах. В якості препарату порівняння викодихлорбензойної кислоти, дослідна комбінація і ристовували диклофенак-натрію (8мг/кг), який диклофенак-натрія нормалізували температуру вводили тваринам 3-ої групи, а в якості контролю щурів відповідно до 36,9±0,1°С, 36,4±0,3°С, 3% крохмальний слиз, який вводили тваринам 4-ої 36,9±0,1°С. групи. Таким чином, прогнозовані протизапальна та За допомогою комп'ютерного моделювання жарознижувальна активності підтвердилися в ексструктура калієвої солі 2,4-дихлорбензойної киспериментальних дослідженнях калієвої солі 2,4лоти була проаналізована по 21 субструктурним дихлорбензойної кислоти. Запропонований метод дескрипторам, знайдено 1 новий дескриптор. Накомп'ютерного прогнозування досить точний для явність лише одного нового дескриптору вказує на визначення фармакологічної активності калієвої значну подібність структури молекули до інших солі 2,4-дихлорбензойної кислоти і може бути ревідомих лікарських засобів та біологічно активних комендованим для впровадження в експерименречовин, що складають навчальну вибірку PASS, а тальну фармакологію. отже на високу точність прогнозу. Отримано 127 5 37105 6 Таблиця 1 Можливі види фармакологічної активності калієвої солі 2,4-дихлорбензойної кислоти Показники Ра Рі 0,783 0,006 0,657 0,007 0,507 0,090 0,489 0,005 0,448 0,009 0,441 0,078 0,348 0,256 0,326 0,217 0,711 0,015 0,313 0,428 0,482 0,341 0,510 0,801 0,568 0,659 0,407 0,381 0,305 0,037 0,161 0,015 0,073 0,098 0,075 0,070 0,017 0,019 0,056 0,063 Вид фармакологічної активності І. Протизапальна: Інгібітор секологанінсинтетази Інгібітор 7-деоксілоганін-7-гідроксилази Інгібітор гістідінолдегідрогенази Інгібітор неспецифічної серінових-протеаз Інгібітор шікімат-5-дегідрогенази Антагоніст простагландинів Нейротрофічний фактор Інгібітор гістідін-трансамінази II. Жарознижувальна: Інгібітор індол-3-ацетальдегідоксидази III. Протибольова. Терапія остеоартриту Інгібітор індол-2,3-диоксигенази IV. Антигіперліпопротеінемічна: Антигіперхолестеринемічна Інгібітор синтезу холєстеролу V. Антисеборейна VI. Антипротозойна VII. Ембріонотоксичність VIII. Антіамілоідогенетична (антинефропатична) IX. Антиінфекційна X. Інсектицидна Таблиця 2 Вивчення антиексудативної протизапальної активності калієвої солі 2,4-дихлорбензойної кислоти в експерименті Умови дослідів 1 група Калієва сіль 2,4дихлорбензойної кислоти 2 групи Комбінація 3 група Диклофенак-натрію 4 група Контроль Похідний об'єм Об'єм лапки шурів через 4 години після Пригнічення залапки щурів, у.о. субплантарного введення формаліну, у.о. палення, % 15,7±0,2 17,5±0,7*'** 18,7 14,8±0,8 17,0±2,1*'** 22,9 14,3±0,4 23,3±1,3*** 9,4 15,7±0,4 25,3±2,3*** 0 Примітка: * - різниця, статистично вірогідна з контролем (Р