Тригідрат магнієвої солі (s)-омепразолу, спосіб отримання тригідрату магнієвої солі (s)-омепразолу (варіанти), спосіб отримання калієвої солі (s)-омепразолу, калієва сіль (s)-омепразолу, фармацевтична композиці

1 Трипдрат магнієвої солі (З)-омепразолу 2 Трипдрат магнієвої солі за п 1 , який відрізняється тим, що є висококристалічним 3 Трипдрат магнієвої солі за п 1 , який відрізняється тим, що є стабільним 4 Трипдрат магнієвої солі за п 1 , який відрізняється тим, що має такі головні піки на порошковій рентгенодифрактограмі відносна d-параметри (Ангстр) інтенсивність 2,67 m 2,79 m 3,27 m 3,52 s 3,82 s 3,96 vs 4,14 m 5.2 m 5.6 m 6.7 vs 6,9 s 8.3 w 16,6 vs 5 Трипдрат магнієвої солі за п 1, який відрізняється тим, що його використовують у виробництві медикаментів для лікування стану, пов'язаного з порушенням шлункової секреції 6 Спосіб отримання трипдрату магнієвої солі, що визначений за будь-яким з пп 1-4, який відрізняється тим, що магнієву сіль (З)-омепразолу будьякої іншої форми обробляють водою 7 Спосіб отримання трипдрату магнієвої солі, що визначений за будь-яким з пп 1-4, який відрізняється тим, що а) змішують калієву сіль (З)-омепразолу з органічним розчинником, б) перетворюють калієву сіль (З)-омепразолу у відповідну магнієву сіль (З)-омепразолу обробкою вказаної калієвої солі джерелом магнію, в) осаджують магнієву сіль (З)-омепразолу осаджувальною речовиною, яка не розчиняє вказану магнієву сіль (З)-омепразолу, г) виділяють отриману магнієву сіль (S)омепразолу, д) обробляють отриману магнієву сіль (S)омепразолу водою, є) виділяють та сушать отриманий трипдрат магнієвої солі (З)-омепразолу 8 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що вказаним органічним розчинником, який використовують в операції а), є метанол 9 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що вказаним органічним розчинником, який використовують в операції в), є ацетон 10 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що вказаним органічним розчинником, який використовують в операції а), є толуол 11 Спосіб за п 7, який відрізняється тим, що вказаним джерелом магнію, яке використовують в операції б), є сульфат магнію 12 Спосіб отримання трипдрату магнієвої солі, що визначений за будь-яким з пп 1-4, який відрізняється тим, що перетворюють калієву сіль (S)омепразолу у відповідну магнієву сіль (S)омепразолу обробкою вказаної калієвої солі джерелом магнію у воді 13 Спосіб за п 12, який відрізняється тим, що вказаним джерелом магнію, яке використовують в операції б), є сульфат магнію 14 Спосіб отримання калієвої солі (S)омепразолу, яку використовують у будь-якому з пп 7-І 2, який відрізняється тим, що а) окиснюють 5-метокси-[[(4-метокси-3,5-диметил2-піридиніл)метил]тю]-1Н-бензімідазол до (S)омепразолу в органічному розчиннику, О со го о (О 60334 б) перетворюють (З)-омепразол у відповідну калієву сіль (З)-омепразолу обробкою вказаного (S)омепразолу джерелом калію, в) виділяють отриману калієву сіль (S)омепразолу 15 Спосіб за п 14, який відрізняється тим, що вказаним джерелом калію, яке використовують у операції б), є гідроксид чи метоксид калію в метанолі 16 Калієва сіль (З)-омепразолу, яка відрізняється тим, що отримана способом за п 14 і має такі піки на рентгенодифрактограмі а1 = 1,54060 Ангстрем ddВідносна Відносна napaпараінтенсивність інтенсивність метр/ (А) метр/ А VS 3 52 m 136 VW 3 42 w 106 m 3 38 w 78 m 3 34 m 68 m 3 28 w 65 w 3 20 m 62 m 312 w 61 s 3 06 w 58 m 3 03 w 54 w 2 97 w 53 w 2 93 vw 52 50 vw 2 89 w 4 75 m 2 85 m 4 71 w 2 76 w 4 52 w 2 71 vw 4 42 w 2 66 vw 4 32 w 2 58 w 4 27 m 2 57 w 3 98 vw 2 56 w 3 92 w 2 52 vw 3 89 w 2 47 vw 3 87 w 2 45 vw 3 81 w 2 43 vw 3 74 m 2 40 vw 3 60 m 2 38 vw 3 55 m 2 31 vw 17 Фармацевтична композиція, яка містить як активний інгредієнт трипдрат магнієвої солі (S)омепразолу, що визначений за будь-яким з пп 1-4, у суміші з фармацевтично прийнятним наповнювачем та, як варіант, іншими терапевтичними інгредієнтами 18 Спосіб лікування стану, пов'язаного з порушенням шлункової секреції, який включає застосування пацієнтом, що страждає від такого стану, терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ трипдрату магнієвої солі (З)-омепразолу, що визначений за будь-яким з пп 1-4 Згідно З винаходом запропоновано нову форму (-)-енантюмеру 5-метокси-[[(4-метокси-3,5диметил-2-піридиніл)метил]сульфшіл]-1Нбензімідазолу, тобто S-омепразолу Точніше, запропоновано нову форму трипдрату магнієвої солі (З)-енантюмеру омепразолу Згідно з винаходом запропоновано також спосіб виготовлення такої форми магній-(3)-омепразолу та фармацевтичну композицію, що його містить Згідно З винаходом запропоновано крім того використовуваний-зпдно зі способом штермедіат та спосіб його виготовлення Сполука 5-метокси-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазол, що має загальну назву омепразол, та його фармацевтичне прийнятні солі описано в ЕР 5129, а декілька конкретних лужних солей омепразолу описано в ЕР 124495 Омепразол є інгібітором протонного насосу, тобто ефективним при інгібуванні секреції шлункової кислоти, і корисний як анти-виразковий засіб В ширшому плані омепразол можна використовувати для лікування захворювань тварин, а особливо людини, що зв'язані зі шлунковою кислотою Омепразол є сульфоксидом та хіральною сполукою, в якій атом сульфуру є хіральним центром Тому омепразол є рацемічною сумішшю двох одиничних енантюмерів, (R)- та (З)-енантюмер омепразолу, що позначені далі як R-омепразол та Sомепразол Абсолютні конфігурації енантюмерів омепразолу визначені рентгенодифракційним до слідженням N-алкілованих похідних (+)енантюмеру у несольовій формі (+)-енантюмер у несольовій формі та (-)-енантюмер у несольовій формі, як було виявлено, мають (R)- та (S)конфігурацію, ВІДПОВІДНО, а (+)-енантюмер магнійомепразолу та (-)-енантюмер магній-омепразолу також, як було виявлено, мають (R)- та (S)конфігурацію, ВІДПОВІДНО Умови вимірів оптичного обертання цих енантюмерів описано в WO 94/27988 Деякі солі одиничних енантюмерів омепразолу та їх виготовлення розкрито в WO94/27988 Ці сполуки мають поліпшені фармакокшетичні та матаболітичні властивості, які дають поліпшений терапевтичний профіль, як-то менший степінь варіативності між особами У WO 96/02535 розкрито спосіб виготовлення одиничних енантюмерів омепразолу та їх солей, а у WO 96/01623 розкрито придатні дозовані форми таблеток, наприклад, R)та (S)-Mammомепрозолу Фіг 1 представляє порошкову рентгенодифрактограму трипдрату магній-омепразолу, виготовленого згідно з винаходом Фіг 2 представляє порошкову рентгенодифрактограму калій-омепразолу, виготовленої та використаної в представленій заявці (див приклади 2 таЗ) Фіг 3 представляє порошкову рентгенодифрактограму дипдрату магній-омепразолу, виготовленого та використаного в представленій заявці (див 60334 приклад 5) прикладу А у W096/01623, що надано як посилання, водою при придатній температурі протягом Фіг 4 представляє порошкову рентгенодифрапридатного часу Під придатною температурою ктограму дипдрату магній-омепразолу, який є порозуміють температуру, яка індукує перетворення ліморфом дипдрату магній-омепразолу, показановихідного матеріалу до продукту без розкладання го на фіг 3 (див приклад 6) Цей дипдрат магнійжодного з цих продуктів Приклади такої придатної омепразолу виготовлений та може бути використемператури включають без обмеження кімнатну таним при виготовленні трипдрату магнійта вищу Під придатним часом розуміють час, неомепразолу згідно з винаходом обхідний для високого ступеню перетворення виФіг 1 представляє порошкову рентгенодифрахідного матеріалу до продукту без розкладання ктограму магній-омепразолу, виготовленого спожодного з цих продуктів, тобто з гарним виходом собом згідно з прикладом А у WO 96/01623 Придатний час дуже залежить від застосовуваної Несподівано було виявлено, що Mamm-(S)температури, що добре ВІДОМІ фахівцям При виомепразол може існувати в кількох структурно щій температурі для отримання бажаного переВІДМІННИХ формах Метою винаходу є практично творення потрібний менший час КІЛЬКІСТЬ ВОДИ не чистий трипдрат магній-(3)-омепразол, що познає критичною і залежить від умов використовуваночений далі як сполука згідно з винаходом Його го способу Трипдрат магній-(3)-омепразолу далі можна отримати як цілком визначену сполуку Інвидаляють з водної суспензії, наприклад, фільтрушою метою винаходу є спосіб виготовлення та ванням чи центрифугуванням, а потім сушкою до спосіб диференціації трипдрату Mamm-(S)постійної маси, або омепразолу від інших форм Mamm-(S)омепразолу б) окиснення 5-метокси-[[(4-метокси-3,5диметил-2-піридиніл)метил]тю]-1Н-бензімідазолу Сполука згідно з винаходом має переваги, окисником та хіральним комплексом титану, як оскільки є стабільнішою за ВІДПОВІДНІ ВІДОМІ З рівня варіант, у присутності основи Окиснення провотехніки солі магнію, а тому и легше обробляти та дять в органічному розчиннику, наприклад, толуолі зберігати Сполуку згідно з винаходом також легше чи дихлорметані характеризувати, оскільки вона існує в цілком визначеному стані Крім того, сполуку згідно з винаСирий продукт перетворюють у сіль калію обходом легше синтезувати з огляду на відтворюваробкою джерелом калію, як-то гідроксид чи метокність, а тому з нею легше працювати у сид калію в метанолі, а потім виділенням утворевисокопродуктивному виробництві ної солі Трипдрат магній-(3)-омепразолу, отриманий Утворений калій-омепразол далі перетворюзгідно з винаходом, в основному позбавлений магють у відповідну сіль магнію обробкою джерелом ній-(Р)-омепразолу Трипдрат Mamm-(S)магнію, як-то сульфат магнію в такому нижчому омепразолу, отриманий згідно з винаходом, також спирті, як метанол Розчин, як варіант, фільтрують в основному позбавлений інших форм Mamm-(S)а осадження викликають додаванням такого неомепразолу, як-то ВІДПОВІДНІ СОЛІ магнію, що ВІДОМІ розчиннику, як ацетон Продукт відфільтровують з попереднього рівня техніки, та дипдрати, викота, як варіант, промивають водою, а далі обробристовувані при виготовленні трипдрату згідно з ляють, як описано вище в а) Інакше, сіль калію винаходом можна обробити таким джерелом магнію, як сульфат магнію у воді та виділити трипдрат Mamm-(S)Сполука згідно з винаходом характеризується омепразолу, або будь-яким іншим способом переположенням та інтенсивністю ПІКІВ на рентгенодитворення солі калію у відповідну сіль магнію, який фрактограмі, а також може характеризуватися можна використовувати і знаходиться в рамках звичайною ІЧ-спектроскопією винаходу Цих характеристик не виявляє жодна інша форма магній-(3)-омепразолу, а тому трипдратЗгідно З ще подальшим аспектом винаходу замагній-(3)-омепразолу легко відрізняти від інших пропоновано придатний штермедіат, використовувідомих з попереднього рівня техніки кристалічних ваний при виготовленні сполуки згідно з винахоформ магній-(3)-омепразолу Сполука згідно з видом, а також спосіб його виготовлення Було находом характеризується високою кристалічнісвизначено, що таким придатним штермедіатом є тю, тобто вищу кристалічність, ніж будь-яка інша калій-(3)-омепразол, який також можна використовідома з попереднього рівня техніки форма магнійвувати як активний компонент фармацевтичної (З)-омепразолу Під виразом «будь-які ІНШІ форкомпозиції для використання при лікуванні шлунми» розуміють безводні, гідрати, сольвати, поліково-кишкових хвороб морфи та аморфний матеріал, ВІДОМІ З рівня техніСполуку згідно з винаходом, тобто трипдрат ки Приклади будь-яких інших форм Mamm-(S)магній-(3)-омепразолу, виготовлена способом згіомепразолу включають без обмеження його бездно з винаходом, можна аналізувати добре відоводні, моногідрати, дипдрати, сесквіпдрати, трипмим способом ПРДГ драти, алкоголяти, як-то метаноляти та етаноляти КІЛЬКІСТЬ ВОДИ В трипдраті Mamm-(S)і поліморфи чи аморфні форми омепразолу визначають відомим способом термоСполука згідно з винаходом можна характеризувати також и одиничною коміркою Згідно З подальшим аспектом винаходу запропоновано спосіб виготовлення трипдрату магній(З)-омепразолу, який включає а) обробку магній-(3)-омепразолу будь-якої форми, наприклад, виготовленого способом з гравіметрм Сполука згідно з винаходом ефективна при інгібуванні секреції шлункової кислоти і корисна як антивиразковий засіб Тому, в загальному плані, її можна використовувати для попередження та лікування пов'язаних зі шлунковою кислотою хвороб ссавців та особливо людини, включаючи, напри 60334 8 деяких станів можливо необхідне використання за межами зазначених нижче доз Такі вищі та нижчі дози залишаються в рамках винаходу Такі добові дози складають 5-300мг Придатні для перорального застосування дози складають 5-300мг, переважно, 10-80мг загальної добової дози, застосовуваної одноразово чи кількома однаковими дозами Сполуку згідно з винаходом можна як активний інгредієнт сполучати з у однорідній суміші з фармацевтичними носіями звичайними способами, як для пероральних композицій, описаних в ЕР 247983 та WO 96/01623, що наведені як посилання Можна використовувати комбінаційні терапії, що включають трипдрат магній-(3)-омепразолу та ІНШІ активні інгредієнти в окремих дозованих формах Приклади таких активних інгредієнтів включають антибактеріальні сполуки, нестероідні антизапальні засоби, антацидні засоби, альгінати та Для забезпечення пацієнта ефективною дозою про кінетичні засоби трипдрату магній-(3)-омепразолу згідно з винаходом можна застосовувати будь-які придатні шляхи Нижченаведені приклади ілюструють виготовприйому, наприклад, пероральні чи парентеральні лення сполуки згідно з винаходом, тобто трипдракомпозиції Дозовані форми включають капсули, ту магній-(3)-омепразолу, але не обмежують ратаблетки, дисперсії, розчини, суспензії тощо мок винаходу, які представлені формулою винаходу Згідно З винаходом запропоновано, крім того, фармацевтичну композицію, що містить як активПриклад 1 Трипдрат магнієвої солі (S)-5ний інгредієнт трипдрат магній-(3)-омепразолу у метокси-[[(4-метокси-3,5-диметил-2сполучення з фармацевтичне прийнятним носієм, піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу 157кг розріджувачем чи наповнювачем, а також, як варіводи додали до магній-(3)-омепразолу, виготовлеант, іншими терапевтичними інгредієнтами Комного способом з нижченаведеного прикладу 4 позиції, що містять ІНШІ терапевтичні інгредієнти, Суміш нагрівали до 38°С при перемішуванні та особливо ЦІННІ при лікуванні інфекції Hehcobacter залишали на 3 години Кристали відфільтровували Згідно З винаходом запропоновано також використа сушили під вакуумом Вихід 31,6кг тання трипдрату магній-(3)-омепразолу у виробДослідження порошковою рентгенодифрактогництві медикаментів для лікування пов'язаних зі рафіею проводили стандартним способом, описашлунковою кислотою станів, а також спосіб лікуним, наприклад, CWBunn (1948), Chemical Crystaвання пов'язаних зі шлунковою кислотою станів, lography, Claredon Press, London, або H P Klug, який включає вживання страждаючим від такого L E Alexander (1974), X-Ray Diffraction Procedures, стану терапевтично ефективної КІЛЬКОСТІ трипдраJohn Wiley and Sons, New York Параметри одиниту магній-(3)-омепразолу згідно з винаходом чної комірки для форм А та В розраховували з порошкових рентгенодифрактограм, використовуКомпозиції згідно з винаходом включають комючи програму «TREOR» (РЕ Werner, L Eriksson, позиції, що придатні для перорального чи паренМ JWestdahl, J Appl Crystalogr 18-(1985) 367-370 терального застосування, переважно пероральноРентгенодифрактограма трипдрату Mamm-(S)го їх зручно представляти уніфікованими омепразолу, виготовленого згідно з винаходом, дозованими формами та виготовляти відомими показана на фіг 1 Положення та ВІДНОСНІ інтенсидля рівня фармаційної техніки способами вності головних ПІКІВ визначені з рентгенодифракНа практиці, згідно з винаходом, найпридатнітограми на фіг 1, представлені нижче в таблиці 1 ші шляхи застосування, а також величини терапевтичних доз трипдрату магній-(3)-омепразолу в ВІДНОСНІ інтенсивності є менш вірогідними, і будь-якому випадку залежатимуть від природи та замість числових величин використано такі познасуворості лікуємої хвороби Дозу та частоту и причення йому також може змінювати згідно з віком, масою Відносна інтенсивність (%) Позначення тіла та реактивністю конкретного пацієнта Особ25-100 vs (дуже сильна) ливі умови, а саме необхідність у вищих у порів10-25 s (сильна) нянні з пересічним пацієнтом дозах, можуть бути 3-10 m (середня) потрібними для пацієнтів з синдромом Золлінгера1-3 w (слабка) Еллісона Діти та пацієнти з захворюваннями печі99,9% [a] D =+28,7° (с=1%, вода), аналіз 89% є калієвою сіллю (3)-5-метокси-[[(4-метокси-3,5диметил-2-піридиніл)метил]сульфшіл]-1Нбензімідазолу (11% - метанол) 1 Н-ЯМР (ДМСО-de) 5 чнм 2,23 (s, ЗН), 2,24 (s, ЗН), 3,71 (s, ЗН), 3,75 (s, ЗН), 4,40 (d, 1H), 4,78 (d, 10 1Н), 6,58 (dd, 1Н), 7,00 (d, 1Н), 7,35 (d, 1Н), 8,25 (s, 1Н) Продукти з прикладів 2 та 3 аналізували порошковою рентгенодифрактографією як описано в прикладі 1, рентгенодифрактограма показана на фіг 2 і представлена нижче в таблиці 2 Деякі дуже слабкі піки на рентгенодифрактограмі не увійшли до таблиці 2 Таблиця 2 Положення та інтенсивності головних ПІКІВ на рентгенодифрактограмі калій-(3)-омепразолу d-napa метр/А Відносна інтенсивність 136 106 78 68 65 62 61 58 54 53 52 50 4 75 4 71 4 52 4 42 4 32 4 27 3 98 3 92 3 89 3 87 3 81 3 74 3 60 3 55 VS V W m m m w m s m w w vw m w w w w m vw w w w w m m m dпараметр/ (A) 3 52 3 42 3,38 3 34 3 28 3 20 312 3 06 3 03 2 97 2 93 2 89 2 85 2 76 2 71 2 66 2 58 2 57 2 56 2 52 2 47 2 45 2 43 2 40 2 38 2 31 Відносна інтенсивність m w w m w m w w w w vw w m w vw vw w w w vw vw vw vw vw vw vw a1 =1,54060 Ангстрем Приклад 4 Сіль магнію (3)-5-метокси-[[(4метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу До 71кг (вміст метанолу 13%) 5-метокси-[[(4-метокси3,5-диметил-2-піридиніл)метил]сульфшіл]-1Нбензімідазолу додали 148кг води і потім при перемішуванні 40кг MgSO4-7H2O Через 70 хвилин суміш профільтрували і фільтрат промили 46кг метанолу Розчин концентрували до 100л, додали 253кг ацетону і залишили суміш на 4 години Осад відфільтрували, промили ацетоном та водою і вологі кристали безпосередньо використали як описано в прикладі 1 Приклад 5 Дипдрат магнієвої солі (S)-5метокси-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу 5г магній-(3)-омепразолу, виготовленого в прикладі 4, з приблизним вмістом сухої речовини 74% сушили під вакуумом при 35°С протягом ночі, одержавши 3,58г (2,68ммоль) дипдрату магнієвої солі (3)-5-метокси-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу під 12 11 60334 назвою магній-(3)-омепразол В Таблиця 4 Продую" аналізували порошковою рентгенодифрактографією як описано в прикладі 1, рентгеПоложення та інтенсивності головних ПІКІВ на рентгенонодифрактограма показана на фіг 3 і представледифрактограмі магній-(3)-омепразолу А на нижче в таблиці 3 Деякі дуже слабкі піки на рентгенодифрактограмі не увійшли до таблиці З d-napa метр/А Таблиця З Положення та інтенсивності головних ПІКІВ на рентгенодифрактограмі магній-(3)-омепразолу В d-napa метр/А 419 4 45 4,68 4 79 4 91 4 98 51 54 55 56 58 63 67 79 81 11 0 11 8 149 Відносна інтенсивність m m m s s s m s m m m m s m s m m vs Перетворення дипдрату Mamm-(S)омепразолу в три гідрат Цей матеріал послідовно обробляли до трипдрату магнієвої солі (S)-5метокси-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу способом з прикладу, для змоченої речовини Приклад 6 Дипдрат магнієвої солі (S)-5метокси-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу Метанольний розчин магнієвої солі (3)-5-метокси-[[(4метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензІмідазолу, виготовляли як в прикладі 4 Такий розчин 1,86г магнієвої солі (3)-5-метокси-[[(4-метокси-3,5-диметил2-піридиніл)метил]сульфшіл]-1Н-бензімідазолу в 5мл метанолу концентрували випарюванням, доки не залишалося 1,58мл метанолу, і додавали 1,6мл влди та 6,32мл ацетону Розчину дали кристалізуватися протягом 26 годин при кімнатній температурі, утворені кристали відфільтровували та сушили під зниженим тиском при 40°С протягом ночі, одержавши 1,17г дипдрату магнієвої солі і (S)-5метокси-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу під назвою магній-(3)-омепразол А Продукт аналізували порошковою рентгенодифрактографією як описано в прикладі 1, рентгенодифрактограма показана на фіг 4 і представлена нижче в таблиці 4 Деякі дуже слабкі піки на рентгенодифрактограмі не увійшли до таблиці 4 Відносна інтенсивність 3 04 314 318 4 05 419 4 32 4 54 4 69 52 53 58 62 66 155 s s m s s m s vs s s s vs s vs Довідковий приклад А Сіль магнію (S)-5метокси-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу Спосіб описано в прикладі A WO 96/01623 0,11г (4,5ммоль) магнію розчинили в 50мл метанолу з каталітичною КІЛЬКІСТЮ дихлорметану під азотом протягом 5 годин Суміш 2,84г (8,2ммоль) двох енантюмерів (90% (-)-ізомеру та 10% (+)-ізомеру) 5-метокси-[[(4-метокси-3,5-диметил-2піридиніл)метил]сульфініл]-1Н-бензімідазолу додали до розчину метоксиду магнію і перемішували суміш протягом 12 годин Додали для осадження неорганічної солі магнію 0,1 мл води і перемішували протягом ЗО хвилин, цю неорганічну сіль відфільтровували, а розчин концентрували на роторному випарнику Залишок був концентрованим метанольним розчином суміші двох енантюмерів (тобто потрібної сполуки, забрудненої (+)ізомером) з оптичною чистотою (енантюмерним надлишком, єн) 80% Цю суміш розбавляли ЮОмл ацетону та перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин, отримавши білий осад Перемішували при кімнатній температурі ще 15 хвилин, фільтрували і одержалиі.Зг (50%) потрібної сполуки як білі кристали, хіральний аналіз яких, а також маточнику провели на хіральній аналітичній хроматографічній колонці Оптична чистота кристалів та маточнику була 98,4 та 64,4%, ВІДПОВІДНО Отже, оптична чистота збільшилася з 80 до 98,4%, просто за рахунок кристалізації солі магнію з ацетону та метанолу Продукт був кристалічним, як показано рентпенодифракцією і мав вміст магнію 3,44%, як показано атомно-адсорбційною спектроскопією [а]о20=-131,5° (с=0,5%, метанол) Продукт досліджували рентгенодифракцією порошків, як описано в прикладі 1, рентгенодифрактограму представлено на фіг 5 та в таблиці 5 Деякі дуже слабкі піки на рентгенодифрактограмі не увійшли до таблиці 5 13 60334 14 Таблиця 5 Положення та інтенсивності головних ПІКІВ, ЩО показані на фіг 5 d-napa метр/А 2 90 3 41 3 90 413 4 79 5 00 54 57 63 68 78 84 108 122 151 Відносна інтенсивність s s s s VS VS VS S S S S VS S S VS 1500 2000 І $00 1000 500 ФІГ, 2 15 60334 16 2000 ІМПУЛЬСИ 1500 1000 500 A-JlA^v" V/ ФІГ.З ФІГ.4 700600 \ ьоо 300 юо : Комп'ютерна верстка Т Чепелєва Підписне Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ДП "Український інститут промислової власності", вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119