Спосіб профілактики гнійно-септичних ускладнень у породіль після операції кесарева розтину

Спосіб профілактики гнійно-септичних ускладнень у породіль після операції кесарева розтину, який включає введення розчинів антибіотиків в товщу міометрію, який відрізняється тим, що як лікарську речовину застосовують ліпосомальну форму антибіотиків, оболонка яких одержана з ліпіну. (19) (21) 2000041897 (22) 04.04.2000 (24) 15.05.2001 (33) UA (46) 15.05.2001, Бюл. № 4, 2001 р. (72) Кас'янова Зінаїда Федорівна, Билим Галина Василіївна (73) Кас'янова Зінаїда Федорівна, Билим Галина Василіївна 37681 Суть даного винаходу полягає в наступному: для профілактики ГСУ після операції КР при одночасному зниженню побічних ефектів, застосовується ліпосомальна форма антибіотика, оболонка якої одержана з ліпіну. З метою підвищення ефективності профілактики ГСУ після операції КР нами була вибрана форма введення антибіотика у виді ліпосом (місцевим шляхом введення), тобто за допомогою ліпосом можна досягти в клітинах концентрацію препарату в 2-3 рази більшу ніж інтравенозно чи інтрам'язово, а також ліпосоми добре адсорбуються на клітинній поверхні, що виключає їх розповсюдження по усьому організмові [6, 7, 8]. Під час операції КР відбувається механічне пошкодження тканин в області розтину матки та передньочеревної стінки з подальшим розвитком місцевої запалювальної реакції. При введені ліпосомальної форми антибіотиків безпосередньо у вогнище запалення відбувається поглинання ліпосом (разом з наповнювачем) клітками ретикулоендотеліальної системи (РЕС). Тканини органу, пошкодженого запалювальною реакцією, поглинають ліпосом більше, ніж нормальні [9, 10]. Антибіотик, заточений в ліпосоми, кумулюється у вогнищі запалення клітками РЕС, і по мірі дії лізосомальних протеолітичних ферментів, надходить до клітинної цитоплазми. Це відкриває перспективи підвищення ефективності та пролонгації терапевтичної дії антибіотиків до 24 годин, зниженню загальної дози, введення 1 раз на добу [6, 7, 8, 9, 10]. Для виготовлення ліпосомальної форми антибіотиків використовують ліпін, який являє собою ліофілізований яєчний фосфатидилхолин, препарат природного походження. Затверджений Фармакологічним комітетом МОЗ України 22.12.94 р., реєстраційний номер 95/ІІІ/І. Ліпін випускається в вигляді білого чи світложовтого порошку з характерним запахом, який добре суспендується у воді та кристалоїдних розчинах з утворенням ліпосом. Згідно з інструкцією медичного застосування ліпіну він володіє антигіпоксичною дією, нормалізує процеси тканинного дихання, гальмує процеси перекисного окислення ліпідів у крові та тканинах, піддержує активність антиоксидантних систем організму, робить мембранопротекторну дію, підвищує неспецифічний імунітет. Відомо, що фосфатидилхолінові ліпосоми зменшують патологічну активність процесів ПОЛ та можуть сорбувати циркулюючі у крові продукти ПОЛ з їх наступною метаболізацією за допомогою цитохром - Р-450 - залежної системи моноаміноксидаз печінки [11, 12]. Ліпосомальний препарат готують наступним чином: у стерильний флакон з 5 мг ліпіну додають 10 мл розчину разової дози антибіотика широкого спектру дії у фізіологічному розчині хлориду натрію та струшують до одержання однорідної суспензії молочного кольору при кімнатній температурі. Одержану суміш використовують безпосередньо після виготовлення. Експериментально установлено необхідну кількість дисперсійної фази та дисперсійного середовища для одержання стійкої колоїдної системи ліпосомальної форми антибіотика. Готовий ліпосомальний препарат антибіотика вводять в м'язу матки, тобто в товщу міометрія в зони розтину нижнього сегменту та області кутів і дна матки, інтраопераційно, одноразово після відділення посліду, вишкрібання порожнини матки та накладання першого ряду швів. У тяжких випадках (IV-V гр упа ризику по Мареєву, 1985) ще й далі після операції КР внутрішньовенне повільно чи внутрішньовенне крапельне. Для приготування ліпосомального препарату підбирають антибіотики широкого спектру дії, згідно з методичними рекомендаціями [13, 14], цефалоспоринового ряду 1-ої чи 2-ої генерації (цефазолін, цефамандол, цефуроксім), які є оптимальними засобами профілактики: володіють швидкою бактеріцидною дією, високою антимікробною активністю, яка не знижається при гнійних процесах, для них характерна мінімальна токсичність та низька частота побічних ефектів [13, 14]. Ефективність профілактики оцінювалась за наступними критеріями: 1) клінічні показники: а) ознаки інтоксикації (температура тіла, головний біль, загальна слабкість); б) наявності патологічних виділень із статевих шляхів; в) величина, болізніність матки; 2) лабораторні показники: а) загальний аналіз крові з лейкограмою, швидкість осідання еритроцитів (ШОЕ); б) змісту показників перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) у сироватці крові (диєнові кон'югати (ДК) та малоновий діальдегід (МДА); в) показники антиоксидантної системи захисту (АОСЗ) організму: зміст ферменту супероксиддисмутази (СОД) та вітаміну Е - α-токоферолу, каталази; г) Рн, парціальний тиск кисню (Ро2) й вуглекислого газу (Рсо2) ло хій; д) цитограми змісту порожнини матки (цитологічна картина лохій); 3) сонографія матки; 4) побічна дія антибіотика. У нашому дослідженні було обрано 2 групи вагітних по 30 жінок у кожній. Першу гр упу склали 30 вагітних, які в комплексній превентивній терапії одержували антибіотики інтрам'язово упродовж 2-3 діб до операції КР та 3-5 діб після операції, а в дуже високому ступеню ризику виникнення післяопераційних ГСУ ще й інтравенозно-крапельно під час операції КР; причому вагітні були розподілені на 3 групи за ступенем ризику по 10 жінок у кожній. По ступеню збільшення ризику застосовувались антибіотики від ІІІ генерації до ІІІ-VI генерації цифалоспоринів, з урахуванням їх ефективної концентрації у плазмі крові після одноразової дози. Друга гр упа із 30 вагітних одержувала антибіотики у вигляді лісопомального препарату. Ця група складена по такому ж принципу, як і перша. Обидві групи вагітних жінок по основним характеристикам були рівні. Не було різниці у тривалості пологів та безводного періоду, кількості крововтрати (400±50 мл). Особисту увагу звертали на себе фактори ризику післяпологових гнійнозапалювальних ускладнень (ГЗУ). Найчастіше у анамнезі вагітних обох груп з устрічались хронічні 2 37681 запалювальні захворювання генітальної та екстрагенітальної систем (аднексит, цервіцит, тонзіліт, гайморит, пієлонефрит, бронхіт та інші) ускладнений перебіг вагітності - гестоз II половини, анемія, загроза передчасних пологів та інші. У пологах ураховувалась тривалість пологів та безводного періоду до 6 годин і більше, крововтрата більш, як 0,5% від маси тіла, кількість піхвових досліджень. Виникнення ендометриту визначали з рахунком виразності: ознобу, температури, загальної слабкості, головного болю, тахікардії, інволюції матки, характеру лохій, їх метаболічному здвигові, характеру гемограми, стану ПОЛ й АОСЗ. Мета досягається наведеними нижче даними у табл. 1 та 2. Із отриманих даних випливає, що у 30 породіль після операції КР, яким проводилась локальна ліпосомальна антибіотико-профілактика по запропонованій методиці, взагалі не виникло ГСУ та не було відмічено побічних ефектів. Не спостерігалося у цій групі породіль і підвищення температури тіла, навіть у перші три доби після операції КР. За даними УЗД органів малого тазу у цій гр упі породіль скоротилась інволюція матки на 2-3 добу раніше, що підтвердилось зменшенням розмірів матки, відсутністю у області швів на матці згустків крові, очагів гіперехогеності, що засвідчує про менше вираження запалювальної інфільтрації. Перебування породіль на койці після операції КР скоротилось до 7,5±1,0 діб. Таким чином, запропонований засіб профілактики ГСУ після операції КР за допомогою ЛП антибіотику попереджує виникнення ГСУ та побічних ефектів від застосування антибіотиків. Практично усі вивчені лабораторні показники крові та лохій були у нормі вже на 2 добу. Інволюція матки наступила на 2-3 доби раніше. Знаходження породіль на койці після операції КР скоротилось до 7,5±1,0 діб. Джерела інформації 1. Краснопольский В.И. Кесарево сечение. - М. – Медицина, 1997. – 285 с. 2. Комиссарова Л.М., Галстям А.А. Превентивная антибиотикотерапия при кесаревом сечении // Акушерство и гинекология. - 1957. - №8. - С. 7-9. 3. А.с. СССР, № 1768171 А61К31/43, 31/65. Миров И.М. Способ профилактики эндометрита после кесарева сечения. - 1992, Бюл. № 38. 4. Тринус Ф.П. Фармако-терапевтический справочник. - К., 1993. - 589 с. 5. Машковский М.Д. Лекарственные средства. Изд. 13-е. – Харьков: Торсинг, 1998.- Т. 2. С. 247-250. 6. Марголис Л.Б., Бергельсон Д.Д. Липосомы и их взаимодействие с клетками. – М., 1986. - 240с. 7. Давыдов В.Ю., Кулик Л.Н., Кисель М.А. Встраивание антибиотиков в липосомы, содержащие фосфа тидилэтаноламин // Антибиотики и химиотерапия. - Т. 41. - 1996. - С. 25-29. 8. Коплун А.П., Краснопольский Ю.М., Ле Банг Шон и др. Липосомы и другие наночастицы - как средство доставки лекарственных веществ // Вопросы медицинской химии. – 1999. - № 1. - Т. 45. С. 3-12. 9. Шраер Т.И., Крайнее В.М., Голубчиков Н.А. и др. Применение взвеси липосом при экспериментальном гнойном процессе. – 1988. - № 4. С. 30-34. 10. Владимирский М.А., Стрельцов В.П., Степанов В.М. и др. Липосомы как носитель противотуберкулезных препаратов, новый подход в экпериментальной химиотерапии туберкулеза // Проблемы туберкулеза. – 1980. - № 7. - С. 53-56. 11. Кылымыниченко О.И. Применение липина в комплексном лечении гипоксии различной этиологии: Автореф. дисс. ... к.м.н. – Днепропетровск, 1998. - 17 с. 12. Артеменко Г.Н., Акимова И.К., Говоруха И.Т. Некоторые аспекты формирования фетоплацентарной недостаточности и особенности ее коррекции у беременных с гестозом // Медикосоциальные проблемы семьи. - Т. 3. - № 1. С. 45-49. 13. Антибактериальная профилактика инфекционных осложнений в хир ургии: Метод. рекомендации / Под. ред. член-корр. РАМН проф. В.К. Гостищева и др. - СПб., 1997. - 16 с. 14. Антибиотико-профилактика в хирургии. Научно-практическая конференция. – СПб, 1997. 3 37681 Таблиця 1 Характеристика профілактики ГСУ після операції КС антибіотиками та ліпосомальною формою антибіотиків (М±m, n=30) Профілактика Критерії ефективності ліпосомальною формою антибіотиків антибіотиками Норма 2 доба 7 доба 12 доба 2 доба 7 доба 12 доба 36,7±0,2 0 0 37,8±0,3 12±1,5 23±0,4 37,4±0,5 8±1,4 11±1,2 37,0±0,5 4,2±1,3 4,7±0,7 36,7±0,5 0 1,0±0,15 36,8±0,3 0,5±0,2 0,3±0,3 36,7±0,1 0 0,3±0,11 0 29+1,5 15±1,7 8,3±0,3 1,0±0,2 0,8±0,03 0,5±0,02 0 0 27±0,3 27±0,3 14±0,8 13±1,1 8,1±1,2 6,4±0,5 1,7±0,2 1,7±0,3 0,5±0,2 1,5±0,2 0,5±0,04 1,0±0,07 до 10 12,0±0,3 11,4±0,2 10,0±0,5 7,5±0,4 6,4±0,75 6,2±0,2 до 9 до 30 8,3±0,15 7,9±0,11 33,8±1,5 12±1,1 36±0,3 17,6±0,4 13,5±0,2 15,6±0,9 10,0±1,0 34±1,1 14,4±0,3 10,7±0,25 25,7±0,3 8,2±1,5 30±0,8 9,2±0,25 8,1±0,15 31,2±1,4 9±0,11 24,3±0,18 8,6±0,12 8,0±0,1 34,1±1,48 5±0,15 23,1±0,12 8,3±0,14 7,9±0,12 33,8±1,51 4,6±0,7 21,0±0,3 8,3±0,12 7,9±0,1 33,8±1,4 6,38±0,43 3,36±0,5 4,88±039 6,10±2 6,36±0,28 6,38±0,4 6,38±0,37 1. Клінічні: температура, головний біль, % загальна слабкість %; патологічні виділення із статеви х шляхів %; болізніність, % м'яка консистенція % 2. Лабораторні: загальний аналіз крові: лейкоцити 10 г/л паличкоядерні нейтрофіли % ШОЄ мм/год ДК, мкмоль/л МДА, мкмоль/л білку СОД, МЕ/мг Нв α-токоферол, мкмоль/л каталаза, мкмоль/мг білка/хв Рн лохій Po2 ло хій, мм рт.ст. 29,3±3,51 7,3±0,25 більше 30 Pсо2 ло хій, мм рт.ст. менше 50 тип цитограми лохій 2 д.запал. 20,4±1,7 22,5±0,17 28,7±1,1 29,1±0,3 31,8±1,4 31,8±0,4 6,9±0,2 6,9±0,5 6,9±0,5 7,0±0,6 7,2±0,2 7,4±0,15 100,2± 68,72± 54,12± 59,1±1,15 57,21± 55,4±1,10 ±10,2 ±4,14 ±3,85 ±1,08 24,21± 35,11±2,1 48±2,3 45,24± 46,41± 47,5±0,96 ±1,85 ±2,10 ±1,11 запалю- запалю- запалзапалю- запалрегеневал. вал. реген. вал. реген. рат. 7 д.зап-per. 12 регенер. побічна дія антибіотиків, % 1,5±0,7 1,8±0,14 1,3±0,5 0 0 0 Таблиця 2 Порівняльна характеристика інволюції матки після операції кесарева розтину при профілактиці ліпосомальною формою антибіотика та звичайним застосуванням антибіотика за даними сонографії матки (М+m, n=30) Доба 2 4 6-8 Розмір матки (мм) довшипередньожина рина задній 140±5 134±3 70±2 170±5 150±1 74±2 124±5 118±5 68±4 145±2 113±3 72±3 96±4 98±3 63±4 140±3 110±2 68±5 Стан шва на матці Достатній, локального зниження ехогенності - немає Локальне зниження зхогеності - у 15±1,7% Достатній, лінійні гіперехогенні утворення немає Лінійні гіперехогенні утворення - у 8,1±0,17% Достатній, гіперехогенні утворення у виді "хвоста комети" - немає Гіперехогенні утворення у виді "хвоста комети" - у 21,0±1,4%. Ефект ніші - y 1,15±0,13% 4 37681 __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2001 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 5