Спосіб коригуючої протизапальної терапії хворих на гострі менінгіти дітей

Спосіб коригуючої протизапальної терапії хворих на гострі менінгіти дітей, що передбачає проведення етіотропної, патогенетичної і симпто 3 37920 2,5мл (50мг) 3-4 рази на добу, діти від 1 до 3 років - по 5мл (100мг) 3 рази на добу, діти від 4 до 6 років - по 7,5мл (150мг) 3 рази на добу, діти від 7 до 9 років - по 10мл (200мг) 3 рази на добу, діти від 9 до 12 років - по 15мл (300мг) 3 рази на добу ентерально протягом 3-5 діб після курсу глюкокортикостероїдів (ГКС). Сучасні погляди на патогенез гострих нейроінфекцій свідчать про залучення великої кількості патогенетичних механізмів у їх розвитку. Більшість з цих механізмів, як прямо, так і опосередковано, призводить до розвитку запалення мозкових оболонок та субарахноїдального простору і, як наслідок, розвитку тяжких ускладнень та незворотних змін в центральній нервовій системі (ЦНС). Тому проблема ефективної протизапальної терапії залишається досить актуальною в лікуванні дітей з гострими нейроінфекціями. На фармацевтичному ринку України існує лише два препарати із групи нестероїдних протизапальних засобів (НПЗЗ), які можна застосовувати у дітей при інфекційній патології, насамперед це парацетамол та ібупрофен. Парацетамол найбільш часто використовується в терапії інфекційних хвороб у ді тей, але одним з недоліків його є відсутність протизапального ефекту, тому і не володіє ціленаправленими діями на конкретні ланцюги патогенезу розвитку нейроінфекції. Дослідження ефективності НПЗЗ засобів при нейроінфекціях у дітей в Україні не проводились. Спосіб здійснюється наступним чином. Хворим призначають НПЗЗ ібупрофен ("Нурофен для дітей"), який діє на конкретні ланцюги патогенезу розвитку запалення при нейроінфекціях. Ібупрофен являє собою НПЗЗ, що блокує в організмі циклооксигінази - ЦОГ-1 і ЦОГ-2, які запускають активне утворення простагландинів з арахідонової кислоти, лейкотрієнів та інших медіаторів запалення, а також сприяють продукції вільних радикалів, що призводить до розвитку запалення та набряку мозкових оболонок та субарахноїдального простору. Активація даних циклооксигіназ відбувається під впливом гіпоксії, бактеріальних токсинів, цитокінів. Накопичення прозапальних ейкозаноїдів, особливо простагландину PgE-2, веде до підвищення судинної проникливості, порушення мозкового кровотоку, що сприяє набряку мозкової тканини, а також здатний руйнувати гематоенцефалічний бар'єр (ГЕБ) з розвитком субарахноїдального запалення. Серіями досліджень [Candelario-Jalil Ε., Taheri S., Yang Y. et al. Cyclooxygenase inhibition limits blood-brain barrier disruption following intracerebral injection of Tumor Necrosis Factor-a in the rat //J. of Farmacology and experimental Terapeutics. -2007. - Vol.323, №.2. P.488-498], [Mark K.S., Trickler W.J., Miller D.W. Tumor Necrosis Factor-a induces Cyclooxygenase-2 expression and prostaglandin release in brain microvessel endothelial cells //J. Pharmacol. Exp. Ther. -2001. -Vol.297. -P.1051-1058] показано, що інгібіція ЦОГ-1 і ЦОГ-2 значно зменшує руйн ування ГЕБ, запобігає нейрональному пошкодженню та зменшує експресію клітинами матричних металопротеїназ MMPs-3 і MMPs-9, які відіграють ключову роль у розвитку нейроінфекції. 4 Крім вищенаведених терапевтичних ефектів, ібупрофен має подвійний (центральний і периферичний) знеболюючий та жарознижуючий ефект, що сприяє зменшенню тривалості лихоманки, зменшує продукцію медіаторів гострої фази запалення фагоцитами та утворення вільних радикалів. Всі ці ефекти ібупрофену сприяють зменшенню запального процесу в оболонках мозку та субарахноїдального простору, відновленню функції клітинних мембран. Ібупрофен малотоксичний та безпечний при застосуванні. Крім того, він єдиний з групи НПЗЗ дозволений до застосування у дітей з 6 місячного віку. Серед побічних дій рідко можливі розлади травної системи, алергічні реакції. Легкість дозування (мірним шприцем) та неінвазивність застосування (ентерально) роблять даний НПЗЗ препаратом вибору для продовження протизапальної терапії при нейроінфекціях у дітей. Ібупрофен ("Нуро фен для дітей") для внутрішнього вживання призначають з шестимісячного віку по 5-10мг/кг, або таким чином: діти від 6 до 12 міс. - по 2,5мл (50мг) 3-4 рази на добу, діти від 1 до 3 років - по 5мл (100мг) 3 рази на добу, діти від 4 до 6 років - по 7,5мл (150мг) 3 рази на добу, діти від 7 до 9 років - по 10мл (200мг) 3 рази на добу, діти від 9 до 12 років - по 15мл (300мг) 3 рази на добу ентерально протягом 3-5 діб після курсу ГКС, дозуючи мірним шприцем. Вивчення сучасних аспектів патогенезу різних патологічних станів є неможливим без вивчення патоморфологічних змін в різні періоди захворювання, а також в залежності від тривалості інфекційного процесу та застосованого способу лікування. Відомо, що запалення мозкових оболонок проходить декілька періодів: початковий (перші три доби хвороби), гострий (з 4 по 14добу) і підгострий (після 15 доби) [Сорокина М.Н., Иванова В.В., Скрипченко H.B. Бактериальные менингиты у детей. - М.: Медицина, 2003. -С.192-207]. Нами було проведено детальне вивчення 31 летальних випадків від гострих менінгітів осіб різного віку, які померли в медичних закладах Хмельницької області за період з 1.01.04 по 1.01.07 року. В залежності від тривалості хвороби, померлі розподілились наступним чином: 5 осіб померло в перші 3 доби від початку захворювання (початковий період), 15 осіб - з 4 по 14 добу хвороби (гострий період), 11 осіб через 15 діб від початку захворювання (підгострий період). Серед померлих 12 були особи жіночої статі та 19 осіб чоловічої статі. Вікова структура була наступною: 6 осіб віком до 1 року, 4 особи - від 1 року до 14 років, 17 осіб - від 14 років до 59 років та 4 особи - старше 60 років. У 26 померлих діагностовано гнійний, у 5 осіб - серозний менінгіт. Проводилось макроскопічні і мікроскопічні морфологічні дослідження тканин померлих осіб в державному патолого-анатомічному центрі Хмельницької області. Тканини фарбувались за допомогою гематоксилін-еозину. Початковий період Макроскопічно в початковому періоді м'які мозкові оболонки були зі значними гноєвидними на 5 37920 шаруваннями (яких при серозному менінгіті не спостерігалось), повнокровні, набряклі, щільно спаяні з речовиною мозку, з діапедезними крововиливами. У всіх досліджуваних виявлялись згладжені звивини та борозни, що супроводжувалося збільшенням маси та об’єму головного мозку і вказувало на його набряк. У 2 померлих відмічались зміни з боку епендими бокових шлуночків у вигляді сірувато-мутного нашарування та ін'єкцій судин. З боку головного мозку виявлено відсутність межі між сірою та білою речовинами, в поодиноких випадках визначались зони розм'я кшення. Мікроскопічно з боку мозкових оболонок мало місце венозне повнокров’я та набряк, поліморфноклітинна інфільтрація представлена переважно лімфоцитами. Спостерігалось нерівномірне кровонаповнення судин, стаз та дрібні крововиливи. В речовині головного мозку виявлялись перицелюлярний та периваскулярний набряк, проліферація мікроглії. Таким чином, в початковий період виникає значне запалення мозкових оболонок та субарахноїдального простору, про що говорить розвиток поліморфноклітинної інфільтрації оболонок, перицелюлярний та периваскулярний набряк, порушення мікроциркуляції, а також запальні зміни з боку ліквору. Такі зміни, в поєднанні з діапедезними крововиливами в мозкових оболонках та в речовині мозку, вказують на часте ураження судин з розвитком васкуліту, що супроводжується збільшенням проникливості ГЕБ в цей період хвороби та є показом до призначення ангіопротекторів вже в початковому періоді нейроінфекцій в поєднанні з протизапальною терапією. Дані зміни в подальшому сприяють швидкому розвитку набряку головного мозку і ураженню нейронів, яке виникало у всіх випадках, і в подальшому потребує корекції. Гострий період. Макроскопічно в гострий період спостерігалось повнокров’я та набряк мозкових оболонок. Виражені гнійні нашарування з різним кольоровим відтінком. З боку судин мозкових оболонок відмічались нерівномірність кровонаповнення, діапедезні крововиливи з вираженим повнокров’ям та дилятацією судин, поширеними крупно плямистими крововиливами. З боку головного мозку спостерігалось повнокров’я, поверхні півкуль та борозен згладжені, в поодиноких випадках спостерігалось її розм'якшення руйнування, межі між сірою та білою речовинами, у деяких випадках вона була не чіткою. У 2 померлих в ділянці мигдаликів мозочка визначалась борозна вклинення у великий потиличний отвір. З боку епендими шлуночків у 50% померлих осіб спостерігались мутність, ін'єкція судин, повнокров’я. В поодиноких випадках епендима була напівзруйнована, з вогнищами перивентрикулярної лейкомаляції, зміни в судинних сплетіннях мозку у вигляді повнокров’я. Мікроскопічно у всіх випадках спостерігалось повнокров’я та набряк, дифузна клітинна поліморфна інфільтрація мозкових оболонок, переважно лейкоцитарна, в поодиноких випадках вогни 6 щевий склероз, ділянки гнійного розплавлення, нашарування фібрину. Відмічалась нерівномірність кровонаповнення судин з ділянками їх набряку, поширені вогнищеві крововиливи, у просвіті деяких судин виявляли колонії коків, змішані тромби. З боку речовини головного мозку спостерігався перицелюлярний та периваскулярний набряк, вогнищевий некроз, спонгіформна дистрофія нейроцитів, ділянки енцефалолізису, набухання нейроцитів, проліферація мікроглії, що вказує на необхідність призначення в цей період терапії, спрямованої на усунення патологічних змін в нейроцитах. З боку епендими спостерігається поліморфноклітинна інфільтрація з вогнищевою проліферацією епендимоцитів. Отже, в гострий період значно посилюється запальний процес в оболонках мозку та більш, ніж у 70% випадків, переходить на його речовину, виникають дистрофічні зміни в нейронах, набухання та лізис, навіть некроз, що можна розцінювати як розвиток енцефаліту. В літературних джерелах на це питання наголосу не ставиться. Значно збільшується інфільтрація оболонок та речовини головного мозку з появою нашарування гною до 0,51мм при гнійних менінгітах. Порушення мікроциркуляції та запалення в субарахноїдальному просторі і речовині мозку в подальшому сприяє прогресуванню набряку головного мозку та розвитку ускладнень в гострий період у вигляді крововиливів та мікроінфарктів, які ускладнюють перебіг хвороби. Тому в гострому періоді вкрай необхідним є продовження протизапальної терапії НПЗЗ, оскільки використання ГКС обмежене до 2-3 діб (згідно протоколу №354), а також терапії спрямованої на боротьбу з набряком мозку, на укріплення судинної стінки, покращення мікроциркуляції, та проведення ефективної нейропротекції. Підгострий період. Макроскопічно з боку мозкових оболонок було виявлено набряклість, повнокров’я з вогнищевими крововиливами. Оболонки із значним затруднениям відділялись від речовини головного мозку і розповзались у вигляді сіро-синюшної безструктурної маси.. Виявлялись значні щільні зрощення між оболонками зі скупченням жовто-зелених в’язких мас. З боку головного мозку було виявлено згладженість звивин і борозен та їх набряк в більшої половини досліджуваних, що говорить про набряк мозку і в цей період, незалежно від проведення протинабрякової терапії. Виявлялись дифузні некротичні зміни з ділянками енцефалолізису, вогнища проліферації мікроглії, мікроабсцеси, кістоподібні утворення з жовто-зеленим в'язким вмістом. Такі зміни в літературі не наголоптуються. У більшості випадків спостерігалось виражене розширення шлуночків мозку, які були заповнені жовтою рідиною або гноєм. Епендима шлуночків була напівпрозорою, потовщена, з гноєвидними нашаруваннями. Мікроскопічно в мозкових оболонках було виявлено повнокров’я судин, стаз і набряк з вогнищевими крововиливами, в декількох випадках в 7 37920 просвіті судин знаходили фібринозно-лейкоцитарні тромби, гемоліз еритроцитів, майже завжди спостерігалось набухання та проліферація ендотелію. В судинних сплетеннях визначався склероз з лімфоїдною інфільтрацією. В самих оболонках спостерігався вогнищевий фіброз з проліферацією фібробластів, іноді виявлялись петрифікати, чого в літературних джерелах раніше не описувалось. Інфільтрація мозкових оболонок була помірною і переважно лімфоцитарною з домішками лейкоцитів та моноцитів. З боку речовини мозку відмічався перицелюлярний та периваскулярний набряк, значні ділянки розростання мікроглії, виявлялись дистрофічні зміни астроцитів у вигляді пікнозу, втрати ядер, відростків, зернистості цитоплазми. Ці зміни вказують на участь астроглії в запаленні. Відмічались поширені ділянки некрозу з набуханням нейронів, ділянки енцефалолізису з утворенням порожнин. Іноді визначались вогнищеві крововиливи. Спостерігалась лейкоцитарна інфільтрація мозкової речовини з ділянками мікроабсцесів. Таким чином, і в підгострий період спостерігаються основні ознаки запального процесу в оболонках та субарахноїдальному просторі у вигляді клітинної інфільтрації, периваскулярного та перицелюлярного набряку, повнокров’я судин та стазу, набухання ендотелію, а також запальними змінами у лікворі, що може свідчити про недостатньо проведену протизапальну терапію в попередніх періодах. Зберігається помірно виражений набряк мозкової тканини незалежно від проведення протинабрякової терапії. Для цього періоду, за даними наших досліджень, характерним є формування різноманітних ускладнень та незворотних структурних змін, а саме формування мікроінфарктів з ділянками енцефалолізису, мікроабсцесів, а також кістоподібних утворень у вигляді несправжньої поренцефалії, початкові прояви формування гідроцефалії з порушенням ліквородинаміки і атрофії речовини головного мозку, що може бути відображенням та наслідком неконтрольованої системної запальної відповіді організму в попередніх періодах Підсумовуючи вищенаведені дані, можна зробити наступні висновки: 1. Мор фологічні зміни при менінгітах та менінгоенцефалітах мають чіткі відмінності в залежності від періоду хвороби та тривалості інфекційного процесу. 2. Запальний процес в оболонках мозку та субарахноїдальному просторі спостерігається у всі періоди менінгіту, про що свідчить клітинна інфільтрація, периваскулярний та перицелюлярний набряк, повнокров’я судин, стаз, порушення мікроциркуляції, набухання ендотелію, а також запальні зміни у лікворі. 3. Формування різноманітних ускладнень та незворотних структурних змін наприкінці гострого та всього підгострого періодів може бути наслідком неконтрольованої системної запальної відповіді організму в попередніх періодах. 4. Потрібно впроваджувати в схему лікування засоби, що володіють системною протизапальною дією і здатні зменшувати субарахноїдальне запа 8 лення після відміни ГКС протягом гострого періоду нейроінфекції. Ефективність лікування оцінювалась за клініко-лабораторними показниками: відсутність прогресування процесу, регрес вогнищевої неврологічної симптоматики та набряку головного мозку, формування ускладнень, швидкість санації ліквору а також нормалізація запальних змін периферичної крові. Після проведеного комплексного лікування з включенням ібупрофену ("Нурофен для дітей") у хворих дітей на менінгіти відмічається швидкий регрес загальномозкових і менінгеальних симптомів, значне зменшення вогнищевої неврологічної симптоматики, низький відсоток формування ускладнень. Більш швидше відбувається нормалізація периферичної крові та санація ліквору. Приклад: Хвора С, 1 рік, історія хвороби №4094, поступила в Хмельницьку інфекційну лікарню 27.11.07 року у важкому стані зі скаргами батьків на виражену сонливість дитини, загальмованість, неодноразову блювоту, підвищення температури тіла до 39,6°С, висипку на шкірі. Перші симптоми захворювання (загальна слабкість, підвищення температури тіла до 37,2°С) з'явились за день до поступлення. Пізніше з'явилась блювота, не пов'язана з прийомом їжі, висипка на шкірі, яка в подальшому швидко збільшувалась, погіршилось загальне самопочуття, дитина стала сонливою і машиною швидкої допомоги була доставлена в центральну районну лікарню. У зв'язку з погіршенням стану на наступний день хвора переведена в Хмельницьку інфекційну лікарню з діагнозом менінгококова інфекція. При об'єктивному огляді дитини виявлено: шкірні покриви бліді з наявністю розповсюдженої геморагічної висипки, кінцівки холодні, ціаноз нігтьових фаланг. Ps-128уд./хв, АТ-70/40мм рт.ст., температура тіла 39,6°С. Тони серця приглушені. Дихання ослаблене, хрипи не вислуховувались. Живіт м'який при пальпації, печінка і селезінка не збільшені. Діурез був зниженим. В неврологічному статусі: рівень свідомості сопор, поза «зведеного курка», виражена ригідність потиличних м’язів, позитивні симптоми Керніга і Брудзинського, загальна гіперестезія. Зіниці D=S, фотореакція в’яла. Носо-губні складки симетричні. Огляд ротової порожнини був не доступний. Тонус м'язів кінцівок був зниженим, сухожилкові та періостальні рефлекси знижені також, але без видимої асиметрії (D=S), патологічні ступневі знаки не виявлялись, черевні рефлекси не викликались. Періодично спостерігалось психо-моторне збудження. Проведена люмбальна пункція. Отримано мутну рідину під підвищеним тиском, цитоз - 5800кл., нейтрофіли - 97%, лімфоцити - 3%, білок - 0,72г/л, цукор - 2,3ммоль/л, еритроцити свіжі - 5-8 в п/з, хлор - 124ммоль/л, реакція Панді 2+. Клінічний аналіз крові: Нв - 104г/л, Ер 3,2´1012/л, КП - 0,97, Лейк. - 23,3´109/л, С - 60%, Ю - 4%, П - 20%, М - 10%, Л - 6%, Тр - 240тис., ШОЕ 24мм/год. 9 37920 Клінічний аналіз сечі: питома вага - 1025, мутна, білок - 0,066г/л, лейк. - 6-8 в п/з, ер. - 2-3 в п/з, циліндричний епіт. - 3-4 в п/з. Біохімічний аналіз крові: загальний білок 56,8г/л, креатинін - 0,108ммоль/л, сечовина 12,1ммоль/л; білірубін загальний - 5,1ммоль/л, непрямий - 5,1ммоль/л, АсАТ - 0 ,82, АлАТ - 0,66. Клінічний діагноз: менінгококова інфекція, менінгококемія, гострий гнійний менінгококовий менінгіт, важкий перебіг. Інфекційно-токсичний шок ІІст. Сопор. Синдром поліорганної недостатності: токсичний гепатит, нефрит, ДВЗ-синдром. Призначено лікування у вікових дозах: левоміцетін, цефтріаксон, сірчанокисла магнезія, гепарин, трентал, актовегін, пірацетам, гідрокортизон, дексаметазон, інфузійна терапія, допмін. На третю добу хвора прийшла в свідомість, однак зберігались менінгіальна поза, помірно виражена ригідність потиличних м'язів, позитивними були симптоми Керніга і Брудзінського, утримувалась загальна гіперестезія, періодично мало місце психо-моторне збудження, ще зберігалась, але не наростала і пригасла геморагічна висипка. Гемодинамічні параметри були стабільними (Ps126уд/хв, АТ-90/60мм рт.ст., температура тіла 37,8°С). При дослідженні ліквору методом ПЛР виділено - Neisseria meningitidis. Встановлено кінцевий діагноз: Основний: генералізована менінгококова інфекція, менінгококемія, гострий гнійний менінгококовий менінгіт, важкий перебіг. Ускладнення: Інфекційно-токсичний шок ІІст. Сопор. Набряк мозку. Синдром ПОН: токсичний Комп’ютерна в ерстка Л.Литв иненко 10 гепатит, токсичний нефрит з гострою нирковою недостатністю, ДВЗ-синдром. Супутній: Нормохромна анемія І ступеню, інфекційно-токсичного генезу. Хворій дитині, на 5 день (після відміни кортикостероїдів) лікування призначено ібупрофен ("Нурофен для дітей") ентерально по 2,5мл (50мг) 3р/добу. Протягом перших трьох діб прийому препарату була відмічена позитивна динаміка у вигляді значного регресу менінгеальних знаків із зникненням симптомів Керніга та Брудзинського, загальної гіперестезії, менінгеальної пози, регресу геморагічної висипки, покращення загального самопочуття дитини, нормалізацію температури тіла. Значно покращилась формула крові: Нв - 100г/л, Ер - 3,2´1012/л, КП - 0,94, Лейк. - 10,4´109/л, С 44%, П - 12%, М - 12%, Л - 42%, ШОЕ-28мм/год. На 11 день хвороби проведена контрольна люмбальна пункція: отримана прозора, безбарвна рідина під нормальним тиском, цитоз - 8кл, білок - 0,24г/л, цукор - 2,2ммоль/л, хлор -125ммоль/л, реакція Панді ±. На 17 день захворювання, хвора була виписана додому в задовільному стані, без розвитку видимих ускладнень. Отже, запропонований спосіб коригуючої терапії хворих дітей на менінгіт з використанням НПЗЗ ібупрофену («Н урофен для дітей»), ефективний, безпечний, дозволяє скоротити період одужання хворих на менінгіт, значно зменшити можливість розвитку ускладнень з боку ЦНС та віддалених наслідків перенесеного захворювання, і може широко застосовуватись лікарями при лікуванні гострих нейроінфекцій у дитячому віці. Підписне Тираж 28 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601