Спосіб одержання амідів 3,3-діарилакрилової кислоти

1. Способ получения амидов 3,3-диарилакриловой кислоты, общей формулы (I): C2 (54) СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ АМІДІВ 3,3-ДІАРИЛАКРИЛОВОЇ КИСЛОТИ 41331 3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что насыщенный углеводород или циклический насыщенный углеводород содержит от 6 до 12 атомов углерода. 4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что насыщенный углеводород или циклический насыщенный углеводород содержит от 7 до 8 углеродных атомов. 5. Способ по п. 4, отличающийся тем, что насыщенный углеводород является н-гептаном или н-октаном. 6. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что гидроокись щелочного металла является гидроокисью натрия или калия. 7. Способ по любому из пп. 1-6, отличающийся тем, что вода из реакционной смеси удаляется в виде азеотропа. 8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что к реакционной смеси добавляют ароматическое соединение. 9. Способ по любому из предшествующи х пунктов, отличающийся тем, что реакцию конденсации проводят при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. Изобретение относится к новому способу получения амидов 3,3-диарилакриловой кислоты общей формулы (I): -X-Y- представляет простую связь или -О-, -S(O)p-, -N=N-, -CHR 10-O-, -O-CHR10-, -CHR10-S(O)p-S(O)p-CHR 10-, -СnН2n-, -НС=СН- или -СºС- группы, в которой р равно 0, 1 или 2 и n является целым числом от 1 до 10; R6 представляет С1-4 алкил, С3-7 циклоалкил, бензил, С3-4 алкенил или С 3-4 алкинилгруппу; R7 представляет С1-4 алкилгруппу; R8 представляет атом водорода или С 1-4 алкил, или С1-4 алкоксигруппу; и R9 и R10 независимо представляют атом водорода или С 1-4 алкилгруппу. Соединения формулы (I) являются фунгицидно-активными и, в частности, полезными в борьбе с фитопатогенными грибами, особенно, с плазмопарой, живущей на винограднике (Plasmopara viticola) и возбудителями заболевания фитофторой (Phytophthora infes). В этом отношении наиболее предпочтительными соединениями формулы I являются те соединения, в которых А представляет 3,4-диметоксифенил, 3-этокси-4-метоксифенил, 3-хлор-4-метоксифенил, 3-бром-4-метоксифенил, 3-метил-4-метоксифенил, 3-этил-4-метоксифенил, 3-пропил-4-метоксифенил, 3,4-диметилфенил, 3амино-4-метоксифенил, 3,5-дихлор-4-аминофенил или 3-метокси-4-метилфенилгруппу и, из них, наиболее предпочтительно, 3,4-диметоксифенил, и В представляет 4-хлорфенил или 4-(4-хлорфенокси)фенил. Предпочтительно, чтобы Q представлял морфолиногруппу. Особенно предпочтительными соединениями общей формулы I являются морфолид(3-(4-хлорфенил)-3-(3,4-диметоксифенил)акриловой кислоты и морфолид 3-[4-(4-хлорфенокси)фенил]-3-(3,4-диметоксифенил) акриловой кислоты. Соединения общей формулы I, равно как способы их получения, описаны в Европейских патентных заявках ЕР № 120321 и ЕР № 219756. Наиболее эффективный способ получения соединений общей формулы I раскрыт в Европейской патентной заявке ЕР № 294907. В этой заявке описана конденсация замещенного бензофенона и соответствующего ацетамида в присутствии сильного основания такого, как трет-бутилат калия, гидроокись или карбонат щелочного металла, трет-бутиллития. Однако, эти способы позволяют получить целевой продукт с выходом менее 50%, из-за разложения исходных материалов и/или конечного продукта под действием основания. Кроме того, иногда образуются промежуточные про , (I) в которой А представляет R1 R2 R3 В представляет R4 X-Y-R5 и Q представляет R6 N R7 или , в которых R1 представляет С 1-4 алкил, С1-4 алкокси, амино, моно- или ди-(С1-4 алкил)амино, С2-4 алкенил, С3-4 алкинил, С3-4 алкенилокси, С3-4 алкинилокси или С3-6 циклоалкил группу; R2 представляет С 1-4 алкил или С1-4 алкоксигруппу или атом галогена; R3 представляет водород или атом галогена; R4 представляет водород или атом галогена или С1-4 алкил или С 1-4 алкоксигруппу; R5 представляет атом водорода, фенил-группу необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из: С1-4 алкил, С1-4 алкокси, галоген, фенил и фенокси групп, С1-12 алкил группа необязательно замещенная одним или более атомами галогена, С3-7 циклоалкил группа, С2-6 алкенил или С2-6 алкинил группа, каждая необязательно замещенная фенил-группой или нафтилили С5-8 циклоалкенилгруппа; 2 41331 дукты, подвергающиеся превращению на второй стадии. Европейская патентная заявка ЕР № 329256 показывает, что вы ход в приведенной выше реакции конденсации значительно улучшается при использовании в качестве основания третичного алкоголята натрия. Такие алкоголяты легко взаимодействуют с водой, образующейся в процессе реакции, давая соответствующий спирт и гидроокись натрия. Эта гидроокись, вместе со спиртом, в свою очередь расщепляет чувстви тельные к основаниям реагенты, особенно ацетамид, или желаемый продукт, часто в значительной степени, и снижает таким образом выход. Чтобы избежать это, используют значительный избыток, обычно 3-х кратный или даже больший, реагирующего ацетамида. Однако, использование дорогостоящего третичного алкоголята натрия, который получают взаимодействием натрия или гидрида натрия и третичного спирта в относительно опасной реакции, и использование больших количеств ацетамида, все же оставляют возможность дальнейшего усовершенствования реакции. В Европейской патентной заявке ЕР № 343743 предложено подавлять реакцию расщепления ацетамидных соединений путем добавления к реакционной смеси моноалкил карбоната щелочного металла, что снижает таким образом необходимость использования в избытке ацетамидного реагента только до небольшого избытка, и увеличивает чистоту продукта почти до 100%. Однако существует необходимость усовершенствования синтеза соединений общей формулы I, поскольку основание, используемое в способе согласно Европейской патентной заявке ЕР № 343743 является дорогостоящим в плане обеспечения безопасности измерений, производимых во время получения третичных спиртов, кроме того, добавляемый моноалкил карбонат щелочного металла увеличивает стоимость реакции. Задачей настоящего изобретения является получение соединений формулы I с высоким выходом и высокой степенью чистоты. Поставленная задача решается настоящим способом, который включает конденсацию соединения общей формулы II , R4 X-Y-R5 и Q представляет R6 N R7 , R1 - С1-4 алкил, С1-4 алкокси, амино, моно- или ди-(С1-4 алкил)амино, С2-4 алкенил, С3-4 алкинил, С3-4 алкенилокси, С3-4 алкинилокси или С 3-6 циклоалкил-группа; R2 - С1-4 алкил или С1-4 алкоксигруппа или галоген; R3 - водород или галоген; R4 - водород или галоген или С1-4 алкил или С1-4 алкокси группа; R5 - водород, фенил, необязательно замещенную одним или более заместителями, выбранными из: С1-4 алкил, С1-4 алкокси, галоген, фенил и феноксигрупп, С1-12 алкилгруппа, необязательно замещенная одним или более атомами галогена, С3-7 циклоалкилгруппа, С2-6 алкенил или С2-6 алкинил группа, каждая, необязательно замещенная фенилгруппой или нафтил или С 5-8 циклоалкенил группа; -X-Y - простая связь или -О-, -S(O)p-, -N=N-, -CHR10-O-, -O-CHR10-, -CHR10-S(O)p-, -S(O)p-CHR 10-, -СnН2n-, -НС=СН- или -СºС-; р = 0, 1 или 2, n = целое число 1-10; R6 - С1-4 алкил, С3-7 циклоалкил, бензил, С3-4 алкенил или С3-4 алкинил группа; R7 - С1-4 алкилгруппа; R8 - водород или С 1-4 алкил, или С1-4 алкоксигруппу; и R9 и R10 – независимо, водород или С 1-4 алкилгруппа, с соединением общей формулы (III): CH3-CO-Q , (III) в которой Q, имеет приведенное выше значение, в растворителе в присутствии гидроокиси щелочного металла, причем в качестве растворителя выбирают насыщенные углеводороды, циклические насыщенные углеводороды или их смесь. Использование коммерчески доступной гидроокиси натрия позволяет избежать возможного риска при приготовлении упомянутых выше третичных алкоголятов щелочного металла. Подходящими насыщенными углеводородами и циклическими насыщенными углеводородами для способа данного изобретения являются насыщенные углеводороды или циклические насыщенные углеводороды, содержащие от 5 до 16 атомов углерода, особенно, насыщенные углеводороды или циклические насыщенные углеводороды, содержащие от 6 до 12 углеродных атомов или их смеси. Предпочтительно, насыщенный углеводород или циклический насыщенный углеводород содержит от 7 до 8 углеродных атомов и, наиболее предпочтительно, углеводород является (II) в которой А представляет R1 R2 R3 или , В представляет 3 41331 н-гептаном или н-октаном. Подходящими насыщенными углеводородами являются также углеводородные фракции перегонки с определенными пределами температуры кипения. Подходящим циклическим насыщенным углеводородом является циклогексан. Способ, по изобретению, удобно осуществлять в присутствии гидроокиси натрия или калия, предпочтительно, гидроокиси натрия. Гидроокись щелочного металла удобно использовать в виде порошка. Можно также исходить из водного раствора гидроокиси натрия совместно с органическим растворителем, дающим азеотроп с водой, из этого водного раствора вода удаляется в виде азеотропа. Подходящим является количество гидроокиси щелочного металла в пределах от 0,1 до 3 эквивалентов в расчете на исходный бензофенон, предпочтительно, между 0,7 и 1,8 эквивалентами. Способ, согласно данному изобретению, удобно выполнять при температуре от комнатной до температуры кипения реакционной смеси. Предпочтительно, реакционная температура находится между 80°С и 160°С, наиболее предпочтительно, - между 100°С и 150°С. Реакционное время, обычно, составляет 1-48 часов, в зависимости от температуры реакции. Согласно данному изобретению, количество ацетамида в реакции составляет между 1 и 6 эквивалентами в расчете на исходное бензофеноновое соединение, предпочтительно, между 1,5 и 5, наиболее желательно, между 2,0 и 4. Подходящий объем растворителя находится между одной четвертой от объема исходных продуктов до 100-кратного объема исходных продуктов, хотя большее или меньшее количество также возможно. В предпочтительном варианте выполнения способа, вода, которая образуется во время реакции, удаляется из реакционной смеси в виде азеотропа. В случае очень высокой температуры кипения насыщенных углеводородов или циклических насыщенных углеводородов, вода может быть удалена проведением реакции при пониженном давлении. В тех случаях, когда выгодно получать раствор конечного продукта в ароматическом соединении (для дальнейшей обработки и/или переработки), желательно добавлять определенное количество этого ароматического соединения к реакционной смеси. Перегонка насыщенного углеводорода или циклического насыщенного углеводорода дает целевой продукт в ароматическом соединении. Поэтому другой аспект способа, по изобретению, составляет добавление ароматического соединения к реакционной смеси, соответственно, до 60% об./об. в отношении объема углеводородного растворителя, желательно - до 40% об./об., наиболее предпочтительно, до 20% об./об. Подходящими ароматическими соединениями являются толуол, ксилол, мезитилен и их смеси, являющиеся коммерчески доступными смесями ароматических соединений. Соединения формулы II и формулы III являются либо известными соединениями, либо могут быть получены из известных соединений по известным методикам. Способ данного изобретения иллюстрируется следующими примерами, которые не ограничивают ее объем. Пример 1 Морфолид 3-(4-хлор фенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-акриловой кислоты 4-Хлор-З',4'-диметоксибензофенон (27,67 г; 0,1 моля), ацетилморфолид (38,75 г; 0,3 моля) и гидроокись натрия (4,00 г; 0,1 моля) в н-октане (80 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение 10 часов. В дальнейшем часть растворителя (65 мл) удаляют перегонкой, добавляют толуол (160 мл), смесь нагревают до 80°С, и образующийся раствор дважды промывают водой (100 мл каждая порция). Органический слой отделяют, высушивают и дополняют до 500 мл. Содержание морфолида 3-(4-хлорофенил)-3-(З,4-диметоксифенил)акриловой кислоты в неочищенном продукте определено аналитически и составляет 12,77 г. Дополнительно найдено содержание исходного материала (кетона) (16,92 г; 61,3%). Выход: 85% названного в заглавии соединения (в расчете на превращенный материал). Пример 2 Морфолид 3-(4-хлор фенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-акриловои кислоты 4-Хлор-3',4'-диметоксибензофенон (27,67 г; 0,1 моля), ацетилморфолид (38,75 г; 0,3 моля) и гидроокись натрия (4,00 г; 0,1 моля) в смеси ноктана (40 мл) и мезитилена (40 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение 10 часов. Конденсат, полученный при нагревании до кипения, пропускают через колонку, заполненную молекулярными ситами (4А; 10 г). В дальнейшем часть растворителя (20 мл) удаляют на роторном испарителе, оставшуюся смесь разбавляют до 100 мл толуолом, нагревают до 80°С и дважды промывают водой (100 мл каждая порция). Органический слой отделяют и высушивают путем азеотропной перегонки части растворителя (50 мл) на роторном испарителе. Медленно добавляют при перемешивании петролейный эфир (100 мл; т. кип. 58-63°С), и смесь перемешивают еще один час при комнатной температуре. Кристаллы собирают вакуумной фильтрацией, промывают смесью толуол/петролейный эфир (1:3; 100 мл) и высушивают. Выход 28,2 г (72,7%). Чистота: 98,4%. Т. пл.: 128-147°С. Маточный раствор содержит дополнительно 2,31 г соединения, таким образом, общий выход очищенного соединения составляет 77,5%. Пример 3 Морфолид 3-(4-хлор фенил)-3-(3,4-диметоксифенил)-акриловой кислоты 4-Xлор-3/,4/-диметоксибензофенон (27,67 г; 0,1 моля), ацетилморфолид (38,75 г; 0,3 моля) и гидроокись натрия (4,00 г; 0,1 моля) в н-октане нагревают до кипения с обратным холодильником в течение 10 часов. Конденсат, полученный при нагревании до кипения, пропускают через колонку, заполненную молекулярными ситами (4А, 10 г могут быть заменены смесью безводного сульфата натрия и морского песка). В дальнейшем н-октан (30 мл) отгоняют и добавляют толуол (150 мл). Смесь нагревают до 80°С и дважды экстрагируют водой (100 мл каждая порция). Органический слой 4 41331 отделяют, и высушивают азеотропной перегонкой части растворителя (70 мл). Раствор поддерживают при 40°С и добавляют в течение 15 мин при перемешивании петролейный эфир (100 мл; т. кип. 58-63°С), смесь охлаждают до комнатной температуры и дополнительно перемешивают еще один час. Кристаллы собирают фильтрацией при пониженном давлении, промывают смесью толуол/потролейный эфир (1:3; 100 мл) и высушивают. Вы ход: 30,35 г (78,2%). Чистота: 100%. Т. пл.: 137-154°С. Маточный раствор дополнительно содержит 1,35 г соединения, таким образом, общий выход очищенного соединения составляет 81,7% от теоретического. Пример 4 Морфолид 3-(4-хлор фенил)-3-(3,4-диметоксифенил)акриловой кислоты 4-Xлор-3',4'-диметоксибензофенон (276,7 г; 1 моль), N-ацетилморфолин (387,6 г; 3 моля) и порошкообразную гидроокись натрия (40,0 г; 1 моль) в н-октане (600 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение 10 часов при внутренней температуре ректификационной колонки 127°С. Конденсат, полученный при нагревании до кипения (3 л/ч), пропускают через колонку, заполненную молекулярными ситами (4А, 150 г). В дальнейшем н-октан (450 мл) отгоняют и добавляют толуол (1 л). Смесь нагревают до 80°С и однократно экстрагируют 500 мл воды и дважды 250 мл воды. Органический слой отделяют, и высушивают азеотропной перегонкой части растворителя (125 мл) при пониженном давлении. По охлаждении до комнатной температуры уже начинается кристаллизация. Продолжая перемешивание, добавляют в течение 30 минут 750 мл петролейного эфира (т. кип. 58-63°С). После выдерживания в течение ночи, кристаллы собирают фильтрацией при пониженном давлении, промывают смесью толуол/петролейный эфир (1:3; 400 мл) и высушивают. Выход: 268 г (69,1%). Т. пл.: 140-152°С. Продукт имеет 98,1% чистоты и содержит 0,9% исходного кетона. Маточный раствор содержит дополнительно 25,2 г названного в заглавии соединения и 42,2 г исходного кетона. Промывные воды содержат 207 г – 1,6 моля N-ацетилморфолина. Пример 5 Морфолид 3-(4-хлор фенил)-3-(3,4-диметоксифенил)акриловой кислоты 4-Хлор-З',4'-диметоксибензофенон (6,92 г; 25 ммолей), ацетилморфолид (11,3 г; 87,5 ммолей) и гидроокись натрия (1,65 г; 25 ммолей; чистота (85%) в циклогексане (40 мл) нагревают до кипения с обратным холодильником при перемешивании в течение 24 часов. Конденсат, полученный при нагревании до температуры кипения, пропускают через колонку, заполненную молекулярными ситами (4А; 10 г). Циклогексан удаляют, используя роторный испаритель, добавляют толуол (50 мл), смесь нагревают до 80°С и экстрагируют водой (40 мл каждая порция) дважды. Органический слой отделяют и высушивают азеотропной перегонкой части растворителя (27 мл) на роторном испарителе. Медленно добавляют петролейный эфир (40 мл; т. кип. 58-63°С), после чего кристаллизуется морфолид 3-(4-хлорфенил)-3(3,4-диметоксифенил)-акриловой кислоты. Через 1 час осадок собирают фильтрацией при пониженном давлении, промывают смесью толуол/петролейный эфир (1:3; 20 мл) и высушивают. Выход: 7,6 г (78,48 от теоретич.) Чистота: 97,2%. Т. пл.: 139-157°С. Маточный раствор содержит дополнительно 0,25 г соединения, таким образом, общий выход чистого соединения составляет 78,8% от теоретического. __________________________________________________________ ДП "Український інститут промислової власності" (Укрпатент) Україна, 01133, Київ-133, бульв. Лесі Українки, 26 (044) 295-81-42, 295-61-97 __________________________________________________________ Підписано до друку ________ 2002 р. Формат 60х84 1/8. Обсяг ______ обл.-вид. арк. Тираж 50 прим. Зам._______ ____________________________________________________________ УкрІНТЕІ, 03680, Київ-39 МСП, вул. Горького, 180. (044) 268-25-22 ___________________________________________________________ 5