Спосіб одержання d,l -лізин моногідрохлориду

1 Способ получения D.L-лизин моногидрохлорида путем рацемизации L-лизин моногидрохлорида в среде уксусной кислоты в присутствии 0,05-0,15 моль ароматических альдегидов на 1 моль L-лизин моногидрохлорида при температуре 95-100°С, отличающийся тем, что рацемизацию проводят в присутствии натрия ацетата в количестве 0,05-0,15 моль на 1 моль Lлизин моногидрохлорида с последующим выделением целевого продукта кристаллизацией из рацемизационной ванны и возвращением маточного раствора на стадию рацемизации 2 Способ по пункту 1, отличающийся тем, что в качестве ароматических альдегидов используют салициловый альдегид, бензальдегид или их смесь О Изобретение относится к технологии получения рацемических аминокислот, а именно — к способу получения D,L-лизин моногидрохлорида D,L-лизин моногидрохлорид является солью D, L-лизина (а, s-диаминокапроновой кислоты) СООН используется в фармацевтической промышленности в качестве исходного соединения для получения водорастворимого аспирина — соли D, L-лизина и ацетилсалициловой кислоты Это лекарственное средство применяют в качестве обезболивающего, противовоспалительного и жаропонижающего препарата, известного под названием "Ацелизин" (зарубежные аналоги "Аспежик", "Аспизоль", "Эпифан"1 Способность указанного препарата растворяться в воде дает возможность применять его для инъекций в качестве обезболивающего ненаркотического средства, например, при микрохирургии глаза, для внутривенных вливаний D, L-лизин можно получать путем многостадийного органического синтеза, но более экономичен способ получения D, L-лизина рацемизацией оптически активного L-лизина, вырабатываемого по биотехнологии в крупнотоннажном масштабе для нужд сельского хозяйства и для медицинских целей Во Франции запатентован способ рацемизации L-лизин моногидрохлорида при его нагревании в смеси этиленгликоля и воды при 120°С в течение 24 часов [1] После выпаривания растворителей при пониженном давлении и температуре не выше 100°С получают рацемический D, L-лизин гидрохлорид Недостатком этого способа является длительность процесса рацемизации и необходимость упаривания больших объемов растворителей, что связано большими ю 00 го 43859 энергозатратами В заявке Японии описан способ рацемизации L-лизина путем нагревания его в щелочной среде в присутствии салицилового альдегида и при использовании в качестве катализатора пиродоксальфосфата [2] Необходимость использования по данному способу трудно доступного катализатора является препятствием для внедрения этого способа в производство Процесс рацемизации оптически активных аминокислот может протекать через синтез нестойких промежуточных соединений, которые затем подвергает разложению с выделением аминокислот, но уже в рацемической форме [3] Так L-лизин и его соли (например, моногидрохлорид) (I) взаимодействуют с альдегидами (II) с образованием шиффовых оснований (III), которые при нагревании распадаются с выделением D,L-лизина (IV) IV NH, В патентной литературе описан ряд способов рацемизации L-лизина, в основе которых лежит эта реакция Известны способы получения катализаторов рацемизации L-лизина, где катализаторы представляют собой сополимерную матрицу, содержащую салициловый альдегид [4,5] Однако при осуществлении рацемизации L-лизина, помимо трудоемкой стадии приготовления катализатора, необходимо продолжительное нагревание водного раствора L-лизина в запаянной ампуле при 100°С в течение 6-12 часов при массовом соотношении "катализатор Lлизин", равном 1 2 Все это представляет технологические затруднения при реализации этого способа в масштабах производства Наиболее близким по технологической сущности и достигаемому результату к заявляемому способу является способ рацемизации оптически активных аминокислот при нагревании их в среде уксусной кислоты в присутствии алифатических или ароматических альдегидов [6] (прототип) Согласно этому способу в раствор аминокислоты, например, L-лизина или ее соли в уксусной кислоте добавляют 0,001-0,5моль альдегида, например, салицилового, в расчете на 1 моль аминокислоты и нагревают в запаянной ампуле при 100°С в течение 3 часов О степени рацемизации дают вывод на основании результатов определения угла оптического вращения, но при этом не сообщается о методе выделения рацематов и о выходе Однако из статьи [3], где также описан указанный способ рацемизации и на основании полученных экспериментальных данных известно, что D,Lаминокислоты выделяют после окончания рацемизации путем испарения уксусной кислоты в вакууме досуха Недостатком этого способа являются его длительность, энергоемкость, а также загрязненность целевого продукта исходным альдегидом, что является препятствием для внедрения этого способа в производство В основу изобретения поставлена задача создания усовершенствованного способа получения D, L-лизин моногидрохлорида, в котором путем рацемизации L-лизина оптимальным количеством натрия ацетата, выделения целевого продукта кристаллизацией с многократным использованием маточного раствора в последующих стадиях рацемизации обеспечивают сокращение процесса рацемизации и кристаллизации, за счет чего снижают энергозатраты, трудоемкость процесса, расход реагентов Решение поставленной задачи достигается тем, что в способе получения D, L-лизин моногидрохлорида путем рацемизации L-лизин моногидрохлорида в среде уксусной кислоты в присутствии 0,05-0,15моль ароматического альдегида на 1 моль L-лизин моногидрохлорида при температуре 95-100°С рацемизацию согласно изобретению осуществляют в присутствии ацетата натрия в количестве 0,05-0,15моль на 1 моль исходного L-лизин моногидрохлорида с последующим выделением целевого продукта путем его кристаллизации из рацемизационной ванны и использованием рацемизационной ванны многократно путем возвращения маточного раствора на стадию рацемизации 6 качестве ароматических альдегидов используют салициловый альдегид, бензальдегид или их смесь При получении D,L-лизин моногидрохлорида исходный L-лизин моногидрохлорид (1 моль) растворяют при нагревании в уксусной кислоте, содержащей 3% воды, до получения 10%-ного раствора В раствор вводят ароматический альдегид в количестве 0,05-0,15моль и такое же количество ацетата натрия Реакционную смесь нагревают на водяной бане при 95-100°С После появления в растворе первых кристаллов D,Lлизин моногидрохлорида, который в отличие от Lлизин моногидрохлорида кристаллизуется из горячего раствора, продолжают дополнительное нагревание В случае использования салицилового альдегида общая продолжительность нагревания составляет 1,01,5часа Раствор оставляют на несколько часов в холодильнике для кристаллизации Выпавшие кристаллы отфильтровывают на вакуум-фильтре, промывая небольшим количеством уксусной кислоты, 70%-ным спиртом или ацетоном Выход составляет 90-92% Маточник направляют в следующий цикл в качестве рацемизационной ванны Полученные кристаллы D, L-лизин моногадрохлорида, имеющие желтоватый оттенок, растворяют в воде до получения 10%ного раствора, который обесцвечивают нагреванием с активированным углем при 7075°С Уголь отфильтровывают, раствор концентрируют на пленочном испарителе и оставляют для кристаллизации или осаждают 43859 спиртом Полученный D,L-лизин моногидрохлорид соответствует требованиям Временной фармакопейной статьи (ВФС) [7] Для производственных целей водный 10%ный раствор D,L-лизин моногидрохлорида после обесцвечивания без последующей кристаллизации направляют на колонку с катионообменной смолой для дегидрохлорирования и получения водного раствора D.L-лизина, который упаривают до концентрации 40% Полученный по предлагаемому способу D, L-лизин моногидрохлорида жидкий (40%-ный водный раствор) соответствует Техническим условиям на продукт, предназначенный для производства препарата "Ацелизин" [8] Описываемый способ получения D, L-лизин моногидрохлорида вследствие сокращения продолжительности стадии рацемизации и выделения его кристаллизацией дает возможность снизить энергоемкость процесса Многократное использование рацемизационной ванны, которая выдерживает не менее 10 циклов без ухудшения цветности целевого продукта и снижения его выхода, позволяет снизить расход реактивов Применяемый при рацемизации ацетат натрия является доступным и дешевым реагентом Установленное в ходе эксперимента ускорение начала кристаллизации D.L-лизин моногидрохлорида и завершение этой стадии за более короткий период по сравнению с синтезами, проводимыми по прототипу в отсутствие ацетата натрия, свидетельствует, вероятнее всего, об ускорении распада шиффовых оснований под влиянием ацетата натрия Проведение процесса рацемизации L-лизин моногидрохлорида в среде уксусной кислоты при действии ароматического альдегида и ацетата натрия, а также многократное использование рацемизационной ванны в данном процессе, в патентной и научной литературе не описано Следовательно, заявляемое решение соответствует критерию "новизна" Использование ацетата натрия при рацемизации оптически активного L-лизин моногидрохлорида в его D.L-форму позволяет сократить продолжительность нагревания в 2-3 раза и ускорить выделение продукта, т к процесс кристаллизации протекает более активно по сравнению о процессами, проводимыми в отсутствие ацетата натрия Многократное использование ванны существенно сокращает расходы реактивов и удешевляет процесс рацемизации Таким образом, предлагаемый способ является высокотехнологичным и его можно легко реализовать в промышленных условиях Для его внедрения не требуется специального оборудования Предлагаемый способ получения D,L-лизин моногидрохлорида иллюстрируется следующими примерами Пример I В реактор, снабженный мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружают ЮОг (0,6 моль) L-лизин моногидрохлорида, 1000мл ледяной уксусной кислоты (d 1,049) и 25-30мл воды Смесь перемешивают при нагревании на водяной бане до образования гомогенного раствора В раствор вводят 6мл (0,058 моль) салицилового альдегида и 0,5г (0,06 моль) ацетата натрия и нагревают при температуре 95-100°С Через ЗОмин начинают появляться первые кристаллы, после чего дополнительно нагревают раствор в течение 40мин Реакционную смесь охлаждают до 20°С и оставляют на кристаллизацию при температуре 35°С в течение 12-16час Образовавшийся осадок отфильтровывают на воронке Бюхнера, кристаллы промывают на фильтре небольшим количеством уксусной кислоты, а затем 2-3 раза 70%-ным спиртом при температуре 65-70°С или ацетоном Маточный раствор направляют на следующий цикл рацемизации Выход 92% Отмытый осадок, представляющий собой белые с желтоватым оттенком кристаллы, растворяют в воде до получения 10%-ного раствора, нагревают с активированным углем при температуре 70-75°С в течение 20мин при перемешивании, уголь отфильтровывают D,Lлизин моногидрохлорид может быть выделен двумя способами кристаллизацией или осаждением спиртом после упаривания водного раствора Полученный D, L-лизин моногидрохлорид представляет собой белые кристаллы с температурой плавления 265°С, угол оптического вращения [П] 0° Его характеристики соответствуют требованиям ВФС [7] Данные элементного анализа C6Hi5N202CI Вычислено, % С 39,45, Н 8,24, N 15,34, CI 19,45 Найдено, % С 40,38, Н 10,43, N 15,02, CI 19,70 Пример 2 В реактор, описанный в примере 1, загружают 100г (0,6 моль) L-лизин моногидрохлорида и маточный раствор (рацемизационную ванну) из примера 1 Реакционную смесь нагревают при перемешивании на водяной бане при температуре 95-100°С Через 20мин начинают появляться первые кристаллы, после чего дополнительно нагревают 1 час Реакционную массу охлаждают и оставляют на кристаллизацию в течение 12-16час при температуре 3-5°С Образовавшийся осадок отфильтровывают и промывают как описано в примере 1 Маточный раствор направляют на 3-ий цикл Условия реакции и выход продукта приведены в таблице 1 Результаты многократного использования маточного раствора (рацемизационной ванны) в процессе рацемизации L-лизин моногидрохлорида приведены в таблице 2 Примеры 3-7 Способ осуществляют аналогично примеру 1, варьируя количества салицилового альдегида и ацетата натрия Условия проведения процесса и выход продукта приведены в таблице 1 Примеры 8-10 Способ осуществляют аналогично примеру 1, но вместо салицилового альдегида применяют бензальдегид Условия проведения опытов и 43859 выход продуїсга приведены в таблице 1 Примеры 11-12 Способ осуществляют аналогично примеру 1, но используют смесь салицилового альдегида и бензальдегида Условия реакции и выход продукта приведены в таблице 1 Пример 13 (по прототипу) Способ осуществляют аналогично описанному в примере 1 с тем отличием, что рацемизацию проводят в отсутствие ацетата натрия и при общей продолжительности нагревания 3,5часа Условия реакции и выход продукта приведены в таблице 1 Пример 14 (по прототипу) Способ осуществляют аналогично описанному в примере 13 с тем отличием, что общая продолжительность нагревания составляет 2часа Условия реакции и выход продукта приведены в таблице 1 Пример 15 (по прототипу) Способ осуществляют аналогично описанному в примере 13 с тем отличием, что вместо салицилового альдегида используют бензальдегид Условия реакции и выход продукта приведены в таблице 1 По способу в соответствии с настоящим изобретением рацемизацию проводят при 95100°С, предпочтительно при 97-98°С Хотя рацемизацию можно проводить при использовании мольного соотношения L-лизин моногидрохлорид ароматический альдегид натрий ацетат = 1,0 (0,05-0,15) (0,05-0,15), предпочтительно однако проводить при мольном соотношении 1,0 0,1 0,1 Повышение количества ароматического альдегида и ацетата натрия свыше 0,15моль на 1моль исходного L-лизин моногидрохлорида не 8 влияет на выход целевого продукта Приведенные в таблице 2 данные повышенного выхода продукта в цикле 5 можно объяснить неполной кристаллизацией его в предыдущих циклах Разработанные и выбранные пределы количественных параметров в предлагаемом способе поясняется следующими доводами Использование натрия ацетата в количествах менее 0,05 моль L-лизин моногидрохлорида не обеспечивает достижение технического результата, а именно — достаточного ускорения начала рацемизации, позволяющего сократить процесс в 2-Зраза Использование натрия ацетата в количествах более 0,15моль L-лизин моногидрохлорида не целесообразно, тк за этим пределом концентрации натрия ацетата значительного улучшения технических показателей не наблюдается Использование предлагаемого способа получения D, L-лизин моногидрохлорида по сравнению с существующим способом обеспечивает следующие преимущества 1 Сокращение времени реакции в 2-Зраза, т к не требуется длительного нагревания реакционной смеси 2 Облегчение выделения целевого D,L-лизин моногидрохлорида вследствие выделения продукта путем его кристаллизация 3 Удешевление процесса получения D,Lлизин моногидрохлорида за счет многократного использования рацемизационной ванны без снижения ее активности 4 Предлагаемый процесс является энерго- и ресурсосберегающим Таблица 1 Условия рацемизации и выход D,L-лизин моногидрохлорида Добавки моль/моль L-Lys HCI Способ 1 Предлагаемый Известный Пример Салициловый бензальдегид альдегид 2 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 3 0,10 0,10 0,10 0,10 0,10 0,05 0,05 0,05 0,05 0,10 0,10 4 0,10 0,10 0,10 0,10 0,05 0,10 L-Lys HCI - L-лизин моногидрохлорид натрий ацетат Начало кристаллизации, мин 5 0,10 0,10 0,01 0,05 0,15 0,05 0,10 0,10 0,05 0,15 0,10 0,10 6 30 20 90 90 100 120 120 160 300 180 65 100 60 60 360 Общая продолжительВыход, % ность нагревания, мин 7 8 70 92 60 90 130 80 120 82 160 85 210 85 165 90 280 60 420 50 300 55 125 75 160 77 210 88 120 70 960 43 43859 Таблица 2 Номер цикла 1 1 2 3 4 5 Начало кристаллизации, мин 2 30 20 30 20 25 Выход, % 3 92 90 85 83 118 10 6 7 8 9 10 25 25 20 20 30 84 90 94 86 85 Выход D.L-лизин моногидрохлорида при многократном использовании рацемизационной ванны (общая продолжительность 80-100мин) согласно предлагаемому способу получения D.Lлизин моногидрохлорида ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044) 456 - 20 - 90