Бензонітрили та бензофториди, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, спосіб її отримання, спосіб боротьби з захворюваннями

1 Бензонитрилы и бензофториды формулы (I) Tffi а) где Аг обозначает одно- или двукратно замещенный с помощью CN и/или F фенильный остаток, Q обозначает СПН2П, и п обозначает 3 или 4, а также их соли присоединения кислоты, за исключением 3-[4-(4-(4-фтор-фенил)-1 пиперазинил)бутил]-5-циан-индола и 3-[4-(4-(2фтор-фенил)-1-пиперазинил)бутил]-5-цианиндола, но не их солей присоединения кислоты 2 Соединения формулы 1 по п 1, представляющие собой а)3-[4-(4-(4-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутил]-5циан-индол, б)3-[3-(4-(4-циан-фенил)-1-пиперазинил)пропил]-5циан-индол, в) 3-[4-(4-(2-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутил]-5циан-индол, г) 3-[4-(4-(3-фтор-4-циан-фенил)-1пиперазинил)бутил]-5-циан-индол, а также соли присоединения кислоты указанных соединений 3 3-[4-(4-(4-фтор-фенил)-1-пиперазинил)бутил]-5циан-индол-гидрохлорид по п 1 4 Способ получения соединений формулы (I) по п 1, а также их солей присоединения кислоты, отличающийся тем, что соединение формулы (II) -Xі NH (П) где X обозначает X или X обозначает Cl, Br, CI, ОН или реакционноспособную, функционально превращенную ОНгруппу, и Q имеет указанное значение, вводят во взаимодействие с соединением формулы (III) X2-CH2-CH2HAr-CH2-CH2X3 (III), где X2 и X3 могут быть одинаковыми или разными и, если X=NH2, каждый означает X, или, в другом случае, вместе обозначают NH, и Аг имеет указанное значение, или соединение формулы (IV) о ~N(CH2-CH2-X)2 ю го ю где X и Q имеют указанные значения, вводят во взаимодействие с соединением формулы (V) Ar-NH2 (V), где Аг имеет указанное значение, или полученное основание формулы (I) путем обработки кислотой превращают в одну из его солей присоединения кислоты 5 Соединения формулы (І) по п 1 и их физиологически приемлемые соли присоединения кислоты в качестве агонистов и антагонистов 5гидрокситриптамина 6 Фармацевтическая композиция, являющаяся агонистом и/или антагонистом 5гидрокситриптамина, отличающаяся тем, что в качестве активного вещества она содержит по меньшей мере одно соединение формулы (I) по п 45325 4 1 и/или одну из его физиологически приемлемых е) 3-[4-(4-(4-фтор-фенил)-1-пиперазинил)бутил]-5солей присоединения кислоты в эффективном циан-индол-гидрохлорида количестве 8 Способ получения фармацевтической компози7 Фармацевтическая композиция по п 6, отлиции, отличающийся тем, что соединение формучающаяся тем, что в качестве активного вещестлы (І) по п 1 и/или одну из его физиологически ва она содержит по меньшей мере одно приемлемых солей присоединения кислоты вмесоединение, выбираемое из группы, состоящей из сте по меньшей мере с одним твердым, жидким а)3-[4-(4-(4-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутил]-5или полужидким носителем или вспомогательным циан-индола, веществом доводят до пригодной дозировочной формы б) 3-[3-(4-(4-циан-фенил)-1-пиперазинил)пропил]5-циан-индола, 9 Способ борьбы с заболеваниями, требующими в) 3-[4-(4-(4-фтор-фенил)-1-пиперазинил)бутил]-5введения агонистов и/или антагонистов 5циан-индол-метансульфоната, гидрокситриптамина, отличающийся тем, что используют соединения формулы (I) по п 1 и/или г) 3-[4-(4-(2-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутил]-5их физиологически приемлемые соли в эффекциан-индола, тивном количестве д) 3-[4-(4-(3-фтор-4-циан-фенил)-1 пиперазинил)бутил]-5-циан-индола или Изобретение относится к соединениям формулы (1) (1) где Аг обозначает одно- или двукратно замещенный с помощью CN и/или F фенильный остаток, Q обозначает СпНгп, "п" обозначает 3 или 4, а также к их солям, за исключением 3-[4-(4-(4фторфенил)-1-пиперазинил)бутил]-5-циан-индола и 3-[4-(4-(2-фторфенил)-1-пиперазинил)бутил]-5циан-индола, но не их кислотноаддитивных солей Подобные соединения известны из европейского патента ЕР 0376607, патента Бельгии 771285, патента Великобритании 1075156, патента Франции 1551082 и в частности из патента ФРГ 4101686- А1 (соответствующего европейскому патенту ЕР 0496222- А1) По отношению к указанной последней заявке на патент, предлагаемые согласно изобретению соединения, по сравнению с замещенными метоксигруппами известными соединениями, отличаются улучшенной оральной биодоступностью и представляют собой селективное изобретение, в частности в отношении патенте ФРГ 4101686 В основу изобретения положена задача получения новых соединений с ценными свойствами, в частности таких, которые можно применять для приготовления лекарственных средств Найдено, что соединения формулы (1) и их физиологически приемлемые со ли присоединения кислоты при хорошей совместимости обладают очень ценными фармакологическими свойствами Так, они в частности оказывают воздействие на центральную нервную систему, прежде всего они проявляют 5НТ|А-антагонистические и подав ляющие 5-НТ Reaptake активности Они подавляют связывание содержащих тритий серотониновых лигандов с гиппокампальными рецепторами (Cossery и др , European F Pharmdcol, 140 (1987), 143 - 155) Кроме того, происходят изменения в от ношении аккумуляции ДОРА (диоксифенилаланина) в Stnatum и 5-НТР-аккумуляции в N Raphe (Seyfned и др , European F Pharmacol 160 (1989), 31 - 41) Далее, проявляются анальгетические и снижающие кровяное давление активности, так, в случае бодрствующих, со вставленным катетером, спонтанно гипертонических крыс (род SHR/Okamoto /N1H-MO-CHB-Kisslegg Методы, см Weeks и Fones, Proc Soc ЕхрП Biol Med 104 (1960), 646648) прямо измеряемое кровяное давление снижается после перорального введения соединений Точно также они пригодны для профилактики и для борьбы с последствиями церебрального инфаркта (apoplexia cerebr), как инсульт и церебральные ишемии, а также для лечения экстрапирамидально-двигательных побочных действий нейролептических средств, а также болезни Паркинсона Соединения формулы (1) и их физиологически приемлемые соли присоединения кислоты поэтому можно применять в качестве биологически активных веществ в лекарственных средствах, в частности для анксиолитических, антидепрессивных, антипсихотических, нейролептических и/или антигипертонических средств и также в качестве промежуточных продуктов для получения других биологически активных веществ лекарственных средств Предметом изобретения являются также фармацевтические композиции, отличающиеся тем, что они содержат по меньшей мере одно соединение формулы (1) и/или одну из его физиологически приемлемых солей присоединения кислоты Предметом изобретения являются в частности фармацевтические композиции, содержащие по меньшей мере одно соединение, выбираемое из группы, состоящей из 3-[4-(4-(4-циан-фенил) -1-пиперазинил)бутил] 45325 5-циан-индола, 3-[3-(4-(4-циан-фенил) -1 пиперазинил)пропил]-5-циан-индола, 3-[4-(4-(4-фтор-фенил) -1 -пиперазинил)бутил](IV) 5-циан-индол-метан-сульфоната, 3-[4-(4-(2-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутил]5-циан-индола, 3-[4(4-(3-фтор-4-циан-фенил)-1 пиперазинил)бутил]-5-циан-индола или где X и Q, имеют указанные значения, вводят 3-[4-(4-(4-фтор-фенил)-1-пиперазинил)бутил]во взаимодействие с соединением формулы (V) 5-циан-индол-гидрохлорида Аг - NH2 (V) Предметом изобретения являются также легде Аг имеет указанное значение, или полукарственные средства формулы (1) и их физиолоченное основание формулы (1) путем обработки с гически приемлемые соли присоединения кислоты помощью кислоты превращают в одну из его кив качестве агонистов и антагонистов 5-гидрок-сислотоаддитивных солей триптамина Соединения формулы (1) и также исходные Остаток Аг обозначает одно- или двукратно вещества для их получения получают само по замещенный с помощью CN и/или F фенильный себе известными способами, которые описываютостаток ся в литературе (например, в стандартных рабоОстаток О обозначает -(СЬУз- или -(СН2)4тах, как Губен-Вейл, Методы органической химии, Предметом изобретения являются в частности изд Ceorg - Thieme Штутгарт, в особенности, одсоединения нако, в патенте ФРГ 4101686), а именно при реак3-[4-(4-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутил]-5ционных условиях, которые известны и пригодны циан-ин-дол, для указанных взаимодействий При этом также 3-[3(4-(4-циан-фенил)-1 можно использовать само по себе известные, пиперазинил)пролил-5-циан-индол, здесь подробнее не упомянутые варианты 3-[4-(4-(2-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутил]Исходные вещества, если желательно, также 5-циан-индол, можно получать insitu так что их не выделяют из 3-[4-(4-(3-фтор-4-циан-фенил)-1реакционной смеси, а тотчас вводят во взаимопиперазинил)бутил]-5-циан-индол, а также соли действие далее до получения соединений формуприсоединения кислоты указанных соединений лы (1) Соединения формулы (1) предпочтительно Далее, предпочтительным предметом изобреможно получать тем, что соединения формулы (II) тения является 3-[4-(4-(4-фтор-фенил)-1вводят во взаимодействие с соединениями форпиперазинил)бутил]-5-циан-индол-гидрохлорид мулы (III) Предметом изобретения является, далее, В соединениях формулы (II) X1 предпочтиспособ получения соединений формулы (1) по п 1 тельно обозначает X, соответственно этому, в формулы изобретения, а также их солей, отлисоединениях формулы (III) X2 и X3 предпочтительчающийся тем, что но вместе обозначают NH Остаток X предпочтисоединение формулы тельно представляет собой CI или Вг однако, он U может также обозначать I, ОН или реакционноспособную, измененную ОН-группу, как алкилсульфонилокси-группа с 1 6 С-атомами (предпочтительно метилсульфонилокси-группа) (II) или арилсульфонилокси-группа с 6 -10 С-атомами (предпочтительно фенилили п-толилсульфонилокси-группа) Соответственно этому, соединения формулы 1 (I) получают в частности путем взаимодействия X обозначает X, или Nbb, и соединений формулы (II), где X1 обозначает CI или X обозначает CI, Вг, I, ОН или реакционноспоВг, с производными пиперазина формулы (III), где собную, функционально превращенную ОНX2 и X вместе обозначают NH-группу (ниже обогруппу, и значают как формула (Ша)) Q имеет указанное значение, Соединения формул (II) и в частности (III) отвводят во взаимодействие с соединением формучасти известны, неизвестные соединения формул лы (III) (II) и (III) можно легко получать аналогично изX - СН 2 -CH2NAr - СН 2 -СН 2 Х 3 , (III) вестным соединениям где X2 и X3 могут быть одинаковыми или разСоединения формулы (II), где X1 обозначает ными и, если X1 = NH2, каждый означает X, в друОН, получают, например, путем восстановления гом случае вместе обозначают NH, соответствующих карбоновых кислот или их сложи Аг имеет указанное значение, или соединеных эфиров Обработка тионилхлоридом, броминие формулы (IV) стым водородом, трихлоридом фосфора или подобными галоидными соединениями дает соответствующие соединения формулы (II), где X1 обозначает CI или Вг Соответствующие сульфонилокси-соединения получают из соединений 45325 формулы (II), где X1 обозначает ОН, путем взаимодействия с соответствующими хлорангидридами сульфокислот Иодсодержащие соединения формулы (II) получают, например, путем воздействия иодида калия на соответствующие сложные эфиры птолуолсульфокислоты Соединения формулы (II), где X1 обозначает Nbb, получают, например, из галогенидов с помощью фталимида калия Производные пиперазина формулы (III) большей частью известны и их получают, например, путем взаимодействия ди-(2-хлор-этил)амина с соответствующим, замещенным в фенильном кольце производным анилина Соединения формулы (III) (X2 и X3 каждый означает X) получают, например, путем восстановления сложных диэфиров формулы алкил-ООС-СНг-ІЧАг -СН2-СООалкил до соединений формулы HO-Cbb-Cbb-NAr СН2-СН2-ОН (формула (III), X2 = Х 3 = ОН) и, в случае необходимости, последующего введения во взаимодействие с SOCb, соответственно, РВгз Взаимодействие соединений формул (II) и (III) протекает по способам, которые известны из литературы для алкилирования аминов Можно компоненты сплавлять друг с другом, в отсутствие растворителя, в случае необходимости в закрытой трубке или в автоклаве Однако, также можно соединения вводить во взаимодействие в присутствии индифферентного растворителя В качестве растворителей пригодны, например, углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, кетоны, как ацетон, бутанон, спирты, как метанол, этанол, изопропанол, н-бутанол, простые эфиры, как тетрагидрофуран ЛТФ) или диоксан, амиды, как диметилфор-мамид (ДМФ) или П-метил-пирролидон, нитрилы, как ацетонитрил, в случае необходимости также смеси этих растворителей друг с другом или смеси с водой Может быть благоприятной добавка кислотосвязующего средства, например, гидроксида, карбоната или бикарбоната щелочного или щелочноземельного металла или дургой соли слабой кислоты щелочных или щелочноземельных металлов, предпочтительно калия, натрия или кальция, или добавка органического основания, как триэтиламин, диметиланилин, пиридин или хинолин, или избытка аминокомпоненты формулы (II), соответственно, производного пиперазина формулы (Ilia) Время реакции составляет, в зависимости от используемых условий, от нескольких минут до 14 дней, температура реакции составляет примерно 0 - 150°С, обычно 20-13СГС Далее, соединение формулы (1) можно получать тем, что соединение формулы (IV) вводят во взаимодействие с соединением формулы (V) Соединения-формулы (IV) и в частности (V) отчасти известны, неизвестные соединения можно легко получать по аналогии с известными Так, соединения формулы (IV) можно легко получать путем взаимодействия соединений формулы (II) , где X1 обозначает NH2, с 1-2-дигалогенэтаном, причем галогеном предпочтительно является хлор или бром Точно также, соединения типа (IV) можно получать путем взаимодействия соединений формулы (II) , где X1 обозначает CI, Вг или I , со вторичными аминами формулы HN(CH2-CH2-X)2 8 Первичные амины формулы (V) можно получать исходя из анилина за счет различных, само по себе известных возможностей электрофильного замещения в ароматическом углеводороде Далее, соответствующим образом, замещенные нитросоединения путем восстановления можно переводить в амины формулы (V) Взаимодействие соединений формул (IV) и (V) протекает по способам, которые известны из литературы для алкилирования аминов Компоненты можно сплавлять друг с другом в отсутствие растворителя, в случае необходимости в закрытой трубке или в автоклаве, при обычном давлении или при повышенном давлении, причем для повышения давления подают инертный газ, как, например, азот Однако также соединения можно вводить во взаимодействие в присутствии индифферентного растворителя В качестве растворителей пригодны вышеуказанные в случае взаимодействия соединений формул (II) и (III) растворители Точно также благоприятствующе может воздействовать добавке к реакционной смеси кислотосвязующего средства Принимают во внимание такие же основания, как и описано выше в случае взаимодействия соединений формул (II) -и (III) Оптимальное время реакции, в зависимости от выбранных реакционных условий, составляет от нескольких минут до 14 дней, температура реакции составляет примерно 0 - 150°С, обычно 20 130°С Основание формулы (1) с помощью кислоты можно переводить в соответствующую соль присоединения кислоты, например, путем взаимодействия эквивалентных количеств основания и кислоты в инертном растворителе, как этанол, и последующего выпаривания Для этого взаимодействия применяют в частности кислоты, которые дают физиологически приемлемые соли Так, можно применять неорганические кислоты, например, серную кислоту, азотную кислоту, галогенводородные кислоты, как соляная кислота или бромводородная кислота, фосфорные кислоты, как ортофосфорная кислота, сульфаминовую кислоту, далее, органические кислоты, в особенности алифатические, эпициклические, аралифатические, ароматические или гетероциклические одно- или многоосновные карбоновые, сульфоновые или серные кислоты, например, как муравьиная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, пи-валиновая кислота, диэтилуксусная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, пимелиновая кислота, фумаровая кислота, ма-леиновая кислота, молочная кислота, винная кислота, яблочная кислота, лимонная кислота, глюконовая кислота, аскорбиновая кислота, никотиновая кислота, изоникотиновая кислота, метакили этан сульфокислота, этандисульфокислота, 2-гидроксиэтансуль-фокислота, бензолсульфокислота, п-толуолсульфокислота, нафталин-монои -дисульфокислоты, лаурилсерная кислота Соли с физиологически неприемлемыми кислотами, например, пикраты, можно использовать для выделения и/или очистки соединений формулы (1) Предметом изобретения, далее, является применение соединений формулы (1) и/или их физиологически приемлемых солей для приготовления фармацевтических композиций, в частности нехимическим путем При этом их вместе по меньшей мере с одним твердым, жидким и/или полужидким носителем или вспомогательным веществом и в случае необходимости в комбинации с одним или несколькими другими биологически активными веществами можно доводить до пригодной дозировочной формы Эти композиции можно применять в качестве лекарственных средств в медицине или ветеринарии В качестве носителей принимают во внимание органические или неорганические вещества, которые пригодны для кишечного (например, орального), парентерального или топического применения и не реагируют с новыми соединениями, например, как вода, растительные масла, бензиловые спирты, алкиленгликоли, полиэтиленгликоли, глицеринтри-ацетат, желатина, углеводы, как лактоза или крахмал, стеарат магния, тальк, вазелин Для орального применения служат в частности таблетки, пилюли, драже, капсулы с лекарством, порошки, грануляты, сиропы, соки или капли, для ректального применения служат свечи, для парентерального применения служат растворы, предпочтительно масляные или водные растворы, далее, суспензии, эмульсии или имплантаты, для топического применения служат мази, кремы или пудры Новые соединения также можно лиофилизировать и полученные лиофилизаты применять, например, для приготовления препаратов для инъекций Указанные композиции могут быть стерилизованы и/или могут содержать вспомогательные вещества, как придающие скользкость (таблеткам) средства, консерванты, стабилизаторы и/или смачиватели, эмульгаторы, соли для влияния на осмотическое давление, буферные вещества, красители, вкусовые вещества, и/или одно или несколько других биологически активных веществ, например, один или несколько витаминов Соединения формулы (1) и их физиологически приемлемые соли можно применять при терапии человеческого или животного организма и при борьбе с заболеваниями Они пригодны для лечения заболеваний центральной нервной системы, как состояния напряженности, депрессии и/или психозы, и побочных действий при лечении гипертонии (например, с помощью а-метил-3,4-диоксифенилаланина) Далее, соединения могут найти применение в эндокринологии и гинекологии, например, для терапии акромегалии, гипогоданизма, вторичной аменореи, предменструального синдрома, нежелательной пуэрперальной лактации, далее, для профилактики и терапии церебральных нарушений (например, мигрени), в особенности в гериатрии, подобно как известные Erqot алкалоиды, и для борьбы с последствиями церебральных инфарктов (Apoplexia cerbn), как инсульт и церебральные ишемии При этом предлагаемые согласно изобретению вещества,как правило,вводят по аналогии с известными, находящимися в продаже препаратами (например, Бромокриптин, Дигидроэргокорнин) , предпочтительно в дозировках примерно 45325 10 0,2 - 500мг, в частности 0,2 - 50мг, на дозировочную единицу Суточная дозировка предпочтительно составляет примерно 0,001 - 10мг/кг веса тела Низкие дозировки (примерно 0,2 - 1мг на дозировочную единицу, примерно 0,001 - 0,005мг/кг веса тела) используют в частности, для применения в качестве средств против мигреней, для остальных показаний предпочтительны дозировки 10 - 50мг на дозировочную единицу Специальная доза для каждого пациента зависит, однако, от самых различных факторов, например, от эффективности используемого специального соединения, от возраста, веса тела, общего состояния здоровья, пола, от стоимости, от момента и пути введения, от скорости выделения, комбинации лекарственных средств и тяжести соответствующего заболевания, которое имеет значение для терапии Предпочтительно оральное применение Выше- и нижеуказанные, все температуры указываются в °С В нижеследующих примерах выражение "обычная обработка" обозначает добавляют, если требуется, воду, устанавливают, если требуется, в зависимости от строения целевого продукта, рН-значение в пределах 2-10, экстрагируют этилацетатом или дихлорметаном, разделяют, органическую фазу сушат над сульфатом натрия, выпаривают и очищают путем хроматографии на силикагеле и/или путем кристаллизации Пример 1 Раствор из 2,6г 3-(4-хлорбутил)-5-циан-индола ("А") и 1,7г 1 -(4-циан-фенил)пиперазина ("Б") в 200мл ацетонитрила перемешивают в течение 12 часов при 20°С, обрабатывают как обычно и получают 3-[4-(4-(4-циан-фенил)-1 -пиперазинил)бутил]5-циан-индол-гидрохлорид, т пл 262,5 - 263,5°С Аналогичным образом, путем взаимодействия "А" с 1-(4-фтор-фенил)-пиперазином получают 3[4-(4-(4-фтор-фенил)-1-пиперазинил)бутил]-5циан-индол-гидрохлорид, т пл 248 - 249°С, 3-(3-хлорпропил)-5-циан-индола с "Б" получают 3-[3-(4-4-циан-фенил)-1 -пиперазинил)-пропил]5-циан-индол, т пл 219-220°С, "А" с 1-(2-циан-фенил)-пиперазином получают 3-[4-{4-(2-циан-фенил)-1-пиперазинил)бутил]-5циан-индол-гидрохлорид, т пл 232°С Пример 2 Раствор из 10,8г 3-/4- Р,1\1-бис-(2-хлор-этил)аминобутил)-5-циан-индола и одного эквивалента З-фтор-4-циан-анили-на в 200 мл ацетонитрила перемешивают в течение 12 часов при комнатной температуре, обрабатывают как обычно и получают 3-[4-(4-(3-фтор-4-циан-фенил)-1пиперазинил)бутил]-5-циан-индол, т пл 117,5 118,5°С Нижеследующие примеры относятся к фармацевтическим композициям Пример А, Флаконы для инъекции Раствор из ЮОг биологически активного вещества формулы (1) и 5г вторичного кислого фосфата натрия в Зл дважды перегнанной воды доводят до рН = 6,5 с помощью 2н соляной кислоты, стерильно фильтруют, разливают в флаконы для инъекции, лиофилизируют в стерильных условиях и стерильно закрывают Каждый флакон с препаратом для инъекции содержит 5 мг биологи 11 45325 12 чески активного вещества крахмала, 0,2кг талька и 0,1кг стеарата магния прессуют обычным образом в таблетки, так, что Пример Б Свечи каждая таблетка содержит 10мг биологически акРасплавлять смесь из 20г биологически активного вещества тивного вещества формулы (1) вместе со ЮОг соевого лецитина и 1400г масла какао, разливают Прмимер Е Драже в формы и оставляют охлаждаться Каждая свеча Аналогично примеру Д прессуют таблетки, на содержит 20мг биологически активного вещества которые затем обычным образом наносят покрытие из сахарозы, картофельного крахмала, талька, Пример В Раствор траганта и красителя Готовят раствор из 1г биологически активного вещества формулы (1), 9,38г NaH2PO4 • 2Н20, Пример Ж Капсулы с лекарством 28,48г Na2HPO4 • 12Н20 и 0,1 г бензальконийхлори2кг Биологически активного вещества формуда в 940мл дважды перегнанной воды Устанавлы (1) обычным образом вносят в твердые желаливают рН = 6,8, доливают до общего объема 1л и тиновые капсулы, так, что каждая капсула стерилизуют путем облучения Этот раствор можсодержит 20мг биологически активного вещества но применять в форме глазных капель Пример 3 Ампулы Раствор из 1кг биологически активного вещеПример Г Мазь ства формулы (1) в 60л дважды перегнанной воды Смешивают 500мг биологически активного стерильно фильтруют, заполняют им ампулы, вещества формулы (1) с 99,5г вазелина в асептилиофилизируют в стерильных условиях и стеческих условиях рильно закрывают (запаивают) Каждая ампула Пример Д Таблетки содержит 10 мг биологически активного вещества Смесь из 1кг биологически активного вещества формулы (1), 4кг лактозы, 1,2кг картофельного ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна (044)456-20- 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71