Спосіб одержання 1-аміноізобутиліден-1,1-дифосфонової кислоти

Спосіб одержання 1-аміноізобутиліден-1,1дифосфонової кислоти, при якому в охолоджену реакційну ємність, що містить ізобутилонітрил, пропускають газоподібний сухий хлороводень, додають стехіометричну кількість трихлориду фосфору РСl3 та прикапують невелику кількість води. (19) (21) u200910180 (22) 07.10.2009 (24) 25.02.2010 (46) 25.02.2010, Бюл.№ 4, 2010 р. (72) ДУДКО АНАТОЛІЙ ВІКТОРОВИЧ, КОЗАЧКОВА ОЛЕКСАНДРА МИКОЛАЇВНА, ЦАРИК НАТАЛІЯ ВІТАЛІЇВНА, БОНЬ ВОЛОДИМИР ВАСИЛЬОВИЧ, ПЕХНЬО ВАСИЛЬ ІВАНОВИЧ 3 47927 лин після додавання РСІ3 в охолоджену реакційну суміш при інтенсивному перемішуванні додають невеликими порціями воду у співвідношенні PCl3:Н2О рівне 1:3 та ще на протязі 5-10 хвилин продовжують пропускати сухий хлороводень. Реакційну суміш витримують при кімнатній температурі на протязі доби та додають значну кількість води для проведення гідролізу продукту реакції після чого проводять відгонку розчину до об'єму, рівного одній третій від початкового, при цьому спостерігається виділення білого осаду. Осад відділяють на фільтрі Шотта та промивають етиловим спиртом. Очистку 1-аміноізобутиліден-1,1дифосфонової кислоти проводять наступним чином: 1-аміноізобутиліден-1,1-дифосфонову кислоту розчиняють в мінімальній кількості води, після відгонки приблизно двох третин об'єму води масу з білим осадом повторно відділяють на фільтрі Шотта і промивають етиловим спиртом, ацетоном та ефіром. Вихід продукту складає 60%. Суть одностадійного синтезу 1аміноізобутиліден-1,1-дифосфонової кислоти полягає в тому, що пропускання сухого хлороводню через розчин ізобутилонітрилу активує нітрил з утворенням ряду сполук [7], які більш реакційно здатні ніж нітрил (Фіг.1). Перспективною є заміна фосфонової кислоти в якості реагенту при синтезі, на більш доступний трихлорид фосфору. З іншої сторони, при додаванні води до реакційної суміші відбувається гідроліз РСl3 з утворенням реакційно здатної форми фосфонової кислоти а саме 4 Р(ОН)3, що безпосередньо та в м'яких умовах здатна реагувати з активованим нітрилом. Сукупність вище наведених факторів сприяє утворенню 1аміноізобутиліден-1,1-дифосфонової кислоти в значних кількостях. Будова та властивості отриманої сполуки підтверджується елементним аналізом, рНпотенціометричним титруванням, ЯМР-спектрами та рентгеноструктурним аналізом. Встановлено, що в наведених умовах синтезу отримують чистий продукт 1-аміноізобутиліден1,1-дифосфонової кислоти в вигляді дрібнокристалічної білої речовини з температурою плавлення Тпл=232-233°С, висока температура плавлення може пояснюватися наявність водневих зв'язків, що обумовлюють таку високу температуру плавлення. Елементний склад комплексів встановлено методом рентгенівського мікрозонду зразків в таблетках КВr (спектрометр VRA-30, 45kВ, W-анод, діаметр діафрагми 7мм, експозиція 30с). Відносна інтенсивність BrKα-лінії - 0.0676±0.0004, можлива невизначеність за фоном ±0.0020. Відносна інтенсивність ВrКα-лінії - 1.647±0.005, невизначеність за фоном ±0.0015. Для встановлення концентрації елементів використано програму розрахунку інтенсивностей аналітичних рентгенівських ліній за методом рівнянь зв’язків із фундаментальними параметрами. Згідно елементного аналізу (таблиця 1.) 1-аміноізобутиліден-1,1-дифосфонова кислота перебуває в вигляді моногідрату. Таблиця 1 Брутто формула сполуки р C4H15NO7P2 25.2 24.67 рН-потенціометричне титрування 1аміноізобутиліден-1,1-дифосфонової кислоти проводили 0,123моль/л розчином КОН, вільним від карбонатів, при 20±0,1°С. Концентрація кислоти в вихідному розчині складала 0.005моль/л, початко Вміст елементів, %. С 0 знайдено 5,5 19.2 44.5 розраховано 5.58 19.13 44.60 Н N 5.9 6.02 вій об'єм титрованих розчинів - 25мл. На основі отриманих даних розраховані константи утворення аніонів кислоти різного ступеню протонування та константи кислотної дисоціації (табл.2). Таблиця 2 lg H4L3 lg H4L2 lg H4L lg H4L pK1 pK2 pK3 pK4 11.80 (0.05) 20.94 (0.04) 26,09 (0,02) 27,76 (0,02) 1,67 5,14 9,14 11,8 Інфрачервоні спектри (14) поглинання в діапа-1 зоні частот 200-4000см записані на спектрофотометрі "Specord M 80" з використанням методики пресування зразків з КВr (Фіг.2). Спостерігається наявність смуг поглинання в діапазоні 1600-1 700см , що характерні для фосфонових груп: 635, 774, 917 (vs(P-OH)), 969 (v(P-OH)2), 989 (vs(PO3)), 1140 (vas(PO3)), 1238 (v (P=O)), 1527, 3620. Спектри ЯМР для розчину записані на спектрометрі AVANCE 400 фірми Bruker. Спектр сигна31 лу Р в розчинах 1-аміноетиліден-1,1 дифосфонової кислоти при зйомці з подавленням 31 1 спін-спіної взаємодії протонів Р - { Н} являє собою синглет. Значення хімічних зсувів сигналів 31Р (м.ч.) відносно 85% Н3РО4. при різних значеннях рН наведені в таблиці 3. Таблиця 3 № рН 1 1.98 31 Р, м.ч. 13.34 5 2 3 4 5 3.97 6.49 9.69 10.89 47927 13.14 13.27 16.22 19.06 Рентгеноструктурне дослідження (Фіг.3, таблиця 4) монокристалу сполуки проведено при температурі 100К на дифрактометрі Bruker Smart Apex II Всього було зібрано 25655 відбитків, з яких 3819 є незалежними (R-фактор усереднення 0.0649). Кристали сполуки C8H29N2O13.50P4, М=493.21, моноклінні, просторова група Р2/с, α=16.5712(3), b=5.61990(10), с=23.0734(4)  , β=117.9990(10)°, V=1897.29(6)  3, Z=4. Структура розшифрована прямим методом і уточнена методом найменших квадратів в повноматричному анізотропному приближені з використанням програм SHELXS97 и SHELXL97 [8, 9]. Атоми водню при метильних вуглецях посаджені геометрично і уточнювалися з використанням стандартної процедури, а атоми водну при атомах кисню і азоту виявлені об'єктивно з різниці ряду Фур'є та уточнювалися ізотропно. Кінцеві значення факторів розбіжностей R1=0.0546, RW 2=0.0954, GOF 1.018 по всім відбиттям. Таблиця 4 № 1 2 3 4 1 2 3 Довжини зв'язків P(1)-C(1) Р(1)-О(1) P(1)-O(2) Р(1)-О(3) Кут О(3)-Р(1)-О(1) О(3)-Р(1)-О(2) О(1)-Р(1)-О(2)  1.856(3) 1.5008(19) 1.5706(19) 1.5002(19) град 116.25(11) 108.20(11) 111.25(11) Корисна модель детальніше пояснюється та ілюструється на графічному матеріалі та конкретному прикладі. На Фіг.1 наведено одностадійну схему синтезу 1-аміноізобутиліден-1,1-дифосфонової кислоти з активуванням нітрилу хлороводнем (1) та гідролізом PCl3 (2). На Фіг.2 наведено інфрачервоні спектри поглинання 1-аміноізобутиліден-1,1-дифосфонової кислоти з використанням методики пресування зразків з КВr в діапазонні 4000-200см-1 На Фіг.3 зображено просторову структуру 1аміноізобутиліден-1,1-дифосфонової кислоти одержану з рентгеноструктурних даних. В таблиці 1 наведено дані елементного аналізу 1-аміноізобутиліден-1,1-дифосфонової кислоти. В таблиці 2 наведено константи утворення аніонів кислоти різного ступеню протонування та 6 константи кислотної дисоціації 1аміноізобутиліден-1,1-дифосфонової кислоти. В таблиці 3 наведено дані ЯМР 31Р спектрів 1аміноізобутиліден-1,1-дифосфонової кислоти при різних значеннях рН розчинів. В таблиці 4 наведено величини основних відстаней та кутів в молекулі 1-аміноізобутиліден-1,1дифосфонової кислоти. 1-аміноізобутиліден-1,1-дифосфонова кислота. (АІБДФ) Синтез 1-аміноізобутиліден-1,1дифосфонової кислоти проводять в чотирьохгорлу круглодонну колбу, обладнану зворотнім холодильником, термометром, капіляром для барботування хлороводню та капельною воронкою поміщають 8,96мл ізобутилового нітрилу, охолоджують до температури 5-10°С та на протязі 10 хвилин барботують сухим хлороводнем при постійному перемішуванні. Після чого додають 8.75мл трихлориду фосфору і повільно прикапують воду загальним об'ємом 5.4мл, продовжуючи пропускати сухий хлороводень протягом 5 хвилин. Через 24 години до густої в'язкої маси додають 20мл води та проводять відгонку приблизно двох третин об'єму розчинника. Осад, що утворився відділяють на фільтрі Шотта та промивають етиловим спиртом. Для очистки проводять дробну кристалізацію продукту. Отриманий кристалічний продукт відфільтровують та промивають льодяним етанолом. Вихід продукту становить 60%. Тп.л=232-233°С. Джерела інформації: 1. А.Г. Матвеева, М.П. Пасечник, П.В. Петровский, С.В. Матвеева, С.А. Писарев. // Известия Академии наук. Серия химич. - 2000.- №6.- С. 1051-1063. 2. СВ. Матвеев, Ф.И. Вельский, А.Г. Матвеева, А.Ю. Гукасова, Ю.М. Поликарпов, М.И. Кабачник. // Известия Академии наук. Серия химич. -1998.№9.-С1785-1787. 3. Nowak В. // Water Research 1998 V.32. P.1271. 4. Дятлова Н.М., Темкина В.Я., Попов К.И. Комплексоны и комплексонаты металлов. М.: Химия. 1988. С.544. 5. Матковская Т.А., Попов К.И., Юрьева Э.А. Бисфосфонаты. Свойства, строение и применение в медицине. -М.:Химия, 2001. 224с. 6. Pat. USA №4239695 // Chai, Bong J., Mugge, Fred D. -Pabl 12.16.1980. 7. Орловский В.В., Вовси Б.А. // Журн. орган, химии. -1976. -Т.46, №2. -С.297-300. 8. Pat. USA №3919296 //N. Schindler, W. Ploger. - Pabl. 11.11.1975. 9. Sheldric G.M. (1997) SHELXS97. Program for the Solution of Crystal Structure, University of Gottingen, Germany. 7 47927 8 9 Комп’ютерна верстка О. Рябко 47927 Підписне 10 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601