Протитуберкульозний засіб

1. Протитуберкульозний засіб, що являє собою полімерну матрицю та протитуберкульозний лікарський препарат, який відрізняється тим, що пролонгуюча полімерна матриця з біосумісного поліакриламідного гелю, що містить зшитий метилен-біс-акриламідом оліго-N-вінілпіролідон у дисперсійному середовищі та як протитуберкульозний U 1 3 50035 на матриця з біосумісного поліакриламідного гелю, що містить зшитий метилен-біс-акриламідом олігоN-вінілпіролідон у дисперсійному середовищі та протитуберкульозний лікарський препарат ізоніазид при такому співвідношенні компонентів, мас. Полиакриламідний гель (ПААГ) 1,0-20,0 Оліго-N-вінілпіролідон (ОВП) 0,005-5,0 Ізоніазид 0,0001-6,0 Дисперсійне середовище решта Дисперсійне середовище обране з ряду фізіологічно нейтральна водорозчинна сіль хлориду натрію, буферний розчин. Буферний розчин обраний з ряду натрійфосфатний буфер, тріс-боратний буфер, трісацетатний буфер та натрій-цитратний буфер. Ізоніазид відносять до препаратів І ряду, які є основними лікарськими засобами для лікування різних форм туберкульозу [4]. 4 Технічним результатом корисної моделі є створення протитуберкульозного засобу, який володіє пролонгованим вивільненням протитуберкульозного препарату та може бути використаний як імплантаційний матеріал. Протитуберкульозний засіб, який як пролонгуючу полімерну основу містить біосумісний ПААГ, може бути застосований як імплантаційний матеріал з місцевою лікувальною дією в ветеринарії, фтизіатрії, загальній хірургії, ортопедіїтравматолоії, щелепо-лицевій хірургії як імплантаційний матеріал для тампонування тканинних дефектів утворених внаслідок патологічних захворювань. В таблиці 1 наведені приклади складу протитуберкульозного засобу. Таблиця 1 Приклади складу протитуберкульозного засобу Приклади складів Оліго-NПоліакрил-амідний Протитуберкульозний вінілпіро-лідон, препарат ізоніазид гель, Приклад 1 Приклад 2 1,0 10,0 0,005 0,5 0,0001 0,001 Приклад 3 9,0 1,0 0,001 Приклад 4 Приклад 5 5,0 20,0 0,3 5 0,001 6,0 Запропонований протитуберкульозний засіб у вигляді геля (Приклади 1-5) отримують шляхом набрякання ПААГ, попередньо висадженого в етиловий спирт або водно-спиртовий розчин та висушеного до постійної ваги, в розчині ізоніазиду в дисперсійному середовищі. Здатність протитуберкульозного засобу, що заявляється, пролонговано вивільняти протитуберкульозні препарати вивчали спектрофотометричним методом на прикладі ізоніазиду з використанням цитратно-фосфатного буфера з pH 5 (табл. 2). Спектри поглинання витяжок реєстрували на приборі SPECORD М-40 в кюветах з товщиною шару Дисперсійне середовище Натрій-фосфатний буфер Тріс-ацетатний буфер фізіологічно нейтральна водорозчинна соль хлориду натрію (фізіологічний розчин) натрій-цитратний буфер Тріс-боратний буфер 10мм. Спектри витяжок співпадають зі спектром поглинання фармакологічно чистого ізоніазиду (Fluka, Germany) з максимумом при = 262нм. За графіком залежності оптичної густини розчинів від їхньої концентрації знаходили вміст ізоніазиду в досліджуваному розчині. Насичення ПААГ за прикладами проводили шляхом набрякання зразків в 0,01 розчині ізоніазиду в натрій цитратному буфері за pH = 5. Були взяті наважки зразків ПААГ складу, який представлений в табл. 2. Таблиця 2 Насичення ПААГ в розчині ізоніазиду Зразок І* І** II* II** III* III** Склад, ПААГ 1,0 1,0 5,0 5,0 10,0 10,0 мас. ОВП 0,005 0,3 0,5 Наважка, г 0,5977 0,5919 0,5489 0,5259 0,3568 0,3546 5 50035 6 Продовження таблиці 2 Склад, Зразок мас. ПААГ 20,0 20,0 IV* IV** Наважка, г ОВП 1,0 0,3504 0,3276 * набрякання контрольних зразків в натрій цитратному буфері з pH = 5; ** набрякання досліджуваних зразків в 0,01 розчині ізоніазиду в натрій цитратному буфері з pH = 5. Виміряні значення об'ємів поглиненого зразками розчину дозволили розрахувати питомий поглинений об'єм і питому сорбцію ізоніазиду, тоб то кількість ізоніазиду, сорбованого в процесі набрякання 1г кожного зразка (табл. 3). Таблиця 3 Насичення зразків протитуберкульозного засоба, що містить ПААГ з ізоніазидом Об'єм розчину, поглинутого зразком при набуханні, мл Час, доба Розчин ізоніазиду в буфері Буферний розчин І* 8 4 6 3 4 25 1 +1 +4 +3 +5 об'єм за 14 діб Питомий поглинутий об'єм, 41,83 мл/г Питома сорбція ізоніазиду, мг/г Вміст ізоніазиду в гелі, мас. II* III* 5,5 3,5 4,5 2,5 3 19 4,5 2,5 5 2 5 19 34,61 I** II** III** 7 4 6 3 5 25 7,5 3,5 4 3,5 2,5 21 6 3 3,5 4 1,5 18 5 3 5 3,5 1,5 18 5,5 4,5 6 3 2,5 21,5 53,25 71,35 35,48 34,23 50,76 65,63 3,548 3,423 5,076 6,563 0,35 0,34 0,51 0,66 Вивільнення ізоніазиду з набряклих гелевих зразків протитуберкульозного засобу досліджували в фізіологічний розчин як розчин, що моделює IV* IV** внутрішнє середовище організму за температури 37 С (табл. 4, 5). Таблиця 4 Вивільнення ізоніазиду з протитуберкульозного засоба, що містить ПААГ з ізоніазидом Час вимивання, доба 1 +5 +10 +10 Номер зразка І** II* III** IV** І** II** III** IV** І** II** III** IV** І** II** III** IV** Концентрація Izo в розчині, Оптична густина Кількість Izo, що вийшов знайденого по калібрувальнорозчину мг му графіку, мг/мл 0,7496 0,0204 1,224 0,6992 0,0191 1,14 0,7468 0,0203 1,218 0,4291 0,0117 0,702 0,3397 0,0093 0,279 0,5040 0,0137 0,411 0,4260 0,0116 0,348 0,4644 0,0127 0,381 0,0900 0,0025 0,075 0,1648 0,0045 0,135 0,0239 0,0007 0,021 0,0759 0,0021 0,063 0,2089 0,0057 0,171 7 50035 8 Таблиця 5 Сумарне та питоме вивільнення ізоніазиду за весь термін спостереження Зразок І** II** III** IV** Сумарний вихід ізоніази- Питомий вихід ізоніазиду, Вихід ізоніазиду в % від введеду, мг мг/г ного 1,566 2,646 74,6 1,632 3,103 90,7 1,701 4,797 94,5 1,275 3,892 59,3 З таблиць 4, 5 видно, що при витримуванні зразків протитуберкульозного засобу, що заявляється, відбувається пролонговане вивільнення ізоніазиду в розчин. Для зразків І** та IV** період пролонгації складає 26 діб, вивільняється 74,6 та 50,3 ізоніазиду від загальної кількості сорбованого відповідно. Для зразків II** та III** період пролонгації складає 16 діб, кількість вивільненого ізоніазиду складає 90,7 та 94,5 відповідно. Таким чином, дослідження показали, що протитуберкульозний засіб, що заявляється, володія здатністю пролонговано вивільняти ізоніазид. Варіюванням вмісту ОВП в складі протитуберкульозного засобу можна регулювати кількість та час вивільнення ізоніазиду. Протитуберкульозний засіб, що заявляється може бути використаний як імплантат за рахунок зшитої структури полімерної матриці, а саме поліакриламідного гелю, яка не піддається руйнації під впливом внутрішнього середовища організму. Проведені гістологічні дослідження при субкутальній імплантації зразків протитуберкульозного засобу піддослідним тваринам (білі лабораторні щури), показали, що незалежно від терміну імплантації зразки засобу, знаходяться в місці ведення у вигляді вакуолей та порожнин різного розміру та діаметру. На Фіг.1 зображено фрагмент протитуберкульозного засобу, що містить ПААГ з ізоніазидом, в масі сполучної тканини через 2 тижні після імплантації. Зб.150х, Гематоксилін-еозин. 1 - сполучна тканина, яка оточує імплантат; 2 - протитуберкульозний засіб. Відсутність вираженої круглоклітинної реакції навколо імплантованих зразків протитуберкульозного засобу, що містить ПААГ з ізоніазидом в масі сполучної тканини через 2 тижні після імплантації є свідоцтвом високого ступеню біосумісності поліакриламідного гелю з тканинами організму (Фіг.1). На Фіг.2 зображено фрагменти протитуберкульозного засобу, що містить ПААГ з ізоніазидом, які розташовані в сполучній тканині (1 місяць імплантації). Зб. 150х, Гематоксилін-еозин. 1 - сполучна тканина, яка оточує імплантат; 2 - протитуберкульозний засіб; З - сполучно тканинна капсула. На Фіг.3 зображено фрагмент протитуберкульозного засобу, що містить ПААГ з ізоніазидом, що лежить між тонкими тяжами сполучної тканини (3 місяці імплантації). Зб. 150х, Гематоксилінеозин. 1 - тяжі сполучної тканини, яка оточує імплантат; 2 - протитуберкульозний засіб; 3 - сполучно тканинна капсула. В деяких випадках протитуберкульозний засіб, розташований в сполучній тканині в результаті його імплантації на 1 та 3 місяці, обмежується тонкою сполучнотканинною капсулою, яка складається з колагенових волокон та невеликої кількості сполучнотканинних клітин, які розташовані впорядкованими рядами (Фіг.2, 3). На всьому терміну спостереження сполучної тканини навколо імплантованого матеріалу не виявлено ознак канцерогенної дії, клітинної і тканинної атипії. Отримані результати є свідоцтвом того, що протитуберкульозний засіб, що заявляється, є біосумісним, не відторгається, не розсмоктується протягом тривалого терміну імплантації. Джерела інформації: 1. Вавилин Г.И., Ильина Т.Е.. Рабинович И.М. и др.// О возможности использования полимеров для пролонгированного действия тубазида в эксперименте. - Проблемы туберкульоза. - 1968. - № 4. - С. 74-77. 2. Вавилин Г.И., Ильина Т.Е., Рабинович И.М. и др. // О возможности использования полимеров для пролонгированного действия тубазида в эксперименте. - Проблемы туберкулеза. - 1968. - № 4. - С. 74-77. 3. Пат. RU 2163120 С1, 7A61R31/455, А61К31/721. Конъюгат изониазид-декстран и его применение в качестве противотуберкулезного препарата / Шкурупий В.А., Курунов Ю.Н., Пупышев А.Б., Панасенко С.Г., Козяев М.А., Шорина Г.Н. / Опубл. 2001.02.20. - прототип 4. Машковский М.Д. Лекарственные средства: в 2-х томах. Т.2.-11-Є изд. Стер.-М.: Медицина, 1988.-576 с. 9 Комп’ютерна верстка А. Крижанівський 50035 Підписне 10 Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601