Протитуберкульозний комбінований засіб у формі супозиторія

Винахід відноситься до медицини та хіміко-фармацевтичної промисловості, зокрема, до створення, виробництва та застосування комбінованих протитуберкульозних лікарських засобів у формі супозиторіїв. Відомий протитуберкульозний лікарський засіб ріфампіцин у формі капсул та в ампулах (для інфузій). Ріфампіцин є антибіотиком широкого спектра дії, який швидко всмоктується через шлунково-кишковий тракт та інші тканини організму і виводиться з нього з жовчю і сечею. Але при вживанні ріфампіцину виникають такі негативні явища, як швидкий розвиток стійкості мікроорганізмів до препарату, алергічні реакції, диспептичні прояви, дисфункція печінки · підшлункової залози та ін. [1]. Відомий протитуберкульозний лікарський засіб у формі таблеток, що містить як активну речовину протионамід та допоміжні речовини - целюлозу мікрокристалічну, крохмаль, оксипропілметилцелюлозу (ОПМЦ), аеросил, стеарат магнію або кальцію. Ядра таблеток покриті оболонкою, що складається з ОПМЦ, твіну-80, двоокису титану та барвника [2]. Відомий протитуберкульозний лікарський засіб у формі таблеток, що містить як активну речовину ізоніазид або фтивазид, або піразинамід та допоміжні речовини - крохмаль та кислоту стеаринову [3]. Відомий комбінований протитуберкульзний засіб "Ризобутол" у формі таблеток, що містить як активні речовини рифампіцин, етамбутол, ізоніазид, піразиномід, піридоксин та інертний наповнювач метацель [4]. Відомий протитуберкульозний лікарський засіб, що містить як активну речовину ізоніазид, який змішують з пектином буряковим та сахарозою у співвідношенні 1:6:1, одержану суміш зволожують 40% спиртом етиловим і гранулюють. Гранули обробляють 10% розчином кальцію хлориду і висушують при температурі 60+50С протягом 1 год. Такий спосіб одержання ізоніазиду дозволяє зменшити його гепатотоксичність при збереженні рівня протитуберкульозної активності [5]. Відомий комбінований засіб для лікування туберкульозу, що містить як активні речовини N-(6-метил2,4-диоксо-1,2,3-тетрагідро-5-піримідинсуль-фон)-N'-ізонікотиноїлгідразид або його фармацевтично прийнятні солі та ізомери, а також додатково містить ізоніазид або ріфампіцин, або піразинамід. Комбінований засіб може бути виготовлений у формі таблеток , капсул, сиропів, ін'єкцій [6]. Відома фармацевтична композиція з протитуберкульозною дiю, що містить ізоніазид, ферментний препарат протосубтилін ГЗХ, поліетиленоксид-1500, буферний розчин с рН 7,5-8,2. За рахунок складу забезпечуцться пролонгована протеолітична та пряма антибактеріальна дія фармацевтичної композиції [7]. Відомий протитуберкульозний засіб у формі таблеток або капсул, що містить як активні речовини ріфампіцин або тіоацетазон, або ізоніазид, або етамбутол, або комбінації цих речовин, та як допоміжні речовини - целюлозу, карбоксиметилцелюлозу, тальк, полівінілпіролдон та ін. Склад допоміжних речовин призначений для зменшення процесу інактивування занадто прискореного виведення активних речовин з організму хворих [8]. Відомий засіб для лікування туберкульозу у формі супозиторіїв, що містить як активну речовину ріфампіцин, цільові домішки (магнію карбонат або кальцію карбонат, кальцію стеарат або магнію стеарат, цукор молочний та супозиторну основу, в якості якої використовують масло какао і віск бджіл, жирову основу, ланолевую основу, витепсол Н-15, поліетиленоксидну основу [9]. Найбільш близьким до заявленого є протитуберкульозний засіб у формі ректальних супозиторіїв, що містить як активні речовини етіонамид, ізоніазид, піридоксину гідрохлорид, як допоміжні речовини супозиторної основи -парафін, жир кондитерський, масло какао, емульгатор Т-2 [10]. До причин, що перешкоджають у прототипі і аналогах одержанню технічного результату, якого досягають у заявленому засобі, слід віднести те, що якісний і кількісний склад їх компонентів не дозволяє забезпечити необхідний рівень специфічної активності засобів, біодоступності активних речовин, зручність у застосуванні препаратів, знизити або виключити негативні побічні ефекти, внаслідок чого у кінцевому результаті забезпечується комплексний вплив на організми хворих, скорочуються терміни лікування. В основу винаходу поставлено завдання створення комбінованого протитуберкульозного засобу у формі супозиторіїв шляхом підбору такого якісного і кількісного складу компонентів, який би забезпечив необхідний рівень специфічної активності і біодоступності активних речовин, зручність у застосуванні засобу, знизив або виключив негативні побічні ефекти, властиві туберкулостатикам, внаслідок чого забезпечується комплексний вплив на організми хворих, скорочуються терміни лікування. Поставлене завдання вирішується тим, що протитуберкульозний засіб у формі супозиторіїв, що містить ізоніазид та супозиторну основу, згідно з винаходом, додатково містить піразинамід та рифампіцин, а як супозиторну основу використовують ві тепсол W-35 при такому співвідношенні компонентів, г: ізоніазид(Європейська Фармакопея, 2002, С. 1404) піразинамід(Європейська Фармакопея, 2002, С. 1837) рифампіцин (у перерахунку на безводну речовину) (Єропейська Фармакопея, 2002, С. 1862) вітепсол W-35(ТФС 42У-36-743-98, ДФУ 2001, стор.453) 0,135-0,165 0,450-0,550 0,2025-0,2475 достатня кількість до одержання супозиторію масою 2,380-2,630г Технічний результат, якого досягають при здійсненні винаходу, полягає у забезпеченні необхідного рівня специфічної активності і біодоступності активних речовин, зручності у застосуванні засобу, зниженні або виключенні негативних побічних ефектів, властивих туберкулостатикам, внаслідок чого забезпечується комплексний вплив на організми хворих, скорочуються терміни лікування. Наводимо конкретні приклади здійснення винаходу. Приклад 1. Стадії технологічного процесу одержання заявляемого засобу включають: виготовлення супозиторної основи, приготування концентрату лікарських речовин, введення концентрату лікарських речовин до супозиторної основи та гомогенізацію. До реактора завантажують розраховану кількість вітепсолу W-35 і розплавляють при температурі 40-45° С до отримання однорідної розплавленої маси, після чого охолоджують до 40-38° С В диспергатор завантажують у декілька прийомів розплавлену основу (близько 1/3 частини) та додають порційно рифампіцин і гомогенізують протягом 15хв до одержання однорідної маси з необхідним розміром часток лікарської речовини. В диспергатор завантажують по черзі порційно піразинамід та ізоніазид, після чого отриманий концентрат перемішують 20-40 хвилин при температурі 34-36°С. В диспергатор завантажують у декілька прийомів залишок розплавленої основи. Супозиторну масу перемішують до однорідності, потім при температурі нагрівання дозуючого насосу 34-36°С формують у контурні чарунки, охолоджують і упаковують. Заявлений засіб має таке співвідношення компонентів, г: ізоніазид піразинамід рифампіцин(у перерахунку на безводну речовину) вітепсол W-35(основа) 0,135 0,450 0,2025 достатня кількість до одержання супозиторію масою 2,380г Приклад 2. Стадії технологічного процесу одержання заявленого засобу включають: виготовлення супозиторної основи, приготування концентрату лікарських речовин, введення концентрату лікарських речовин до супозиторної основи та гомогенізацію. В реактор завантажують розраховану кількість вітепсолу W-35 і розплавляють при температурі 40-45°С до отримання однорідної розплавленої маси, після чого охолоджують до 40-38° С. В диспергатор завантажують у декілька прийомів розплавлену основу (близько 1/3 частини) та додають порційно рифампіцин і гомогенізують протягом 15хв до одержання однорідної маси з необхідним розміром часток лікарської речовини. В диспергатор завантажують по черзі порційно піразинамід та ізоніазид, після чого отриманий концентрат перемішують 20-40хв при температурі 34-36°С. В диспергатор завантажують у декілька прийомів залишок розплавленої основи. Одержану супозиторну масу перемішують до однорідності, потім при температурі нагрівання дозуючого насосу 34-36° С формують у контурні чарунки, охолоджують і упаковують. Заявлений засіб має таке співвідношення компонентів, г: ізоніазид піразинамід рифампіцин (у перерахунку на безводну речовину) вітепсол W-35 (основа) 0,150 0,500 0,225 достатня кількість до одержання супозиторію масою 2,500г Приклад 3. Стадії технологічного процесу одержання заявляемого засобу включають: виготовлення супозиторної основи, приготування концентрату лікарських речовин, введення концентрату лікарських речовин до супозиторної основи та гомогенізацію. До реактора завантажують розраховану кількість вітепсолу W-35 і розплавляють при температурі 4045°С до отримання однорідної розплавленої маси, після чого охолоджують до 40-38°С. В диспергатор завантажують у декілька прийомів розплавлену основу (близько 1/3 частини) та додають порційно рифампіцин і гомогенізують протягом 15хв до одержання однорідної маси з необхідним розміром часток лікарської речовини. В диспергатор завантажують по черзі порційно піразинамід таізоніазид, після чого отриманий концентрат перемішують 20-40 хвилин при температурі 34-36°С. В диспергатор завантажують у декілька прийомів залишок розплавленої основи. Супозиторну масу перемішують до однорідності, потім при температурі нагрівання дозуючого насосу 34-36°С формують у контурні чарунки, охолоджують і упаковують. Заявлений засіб має таке співвідношення компонентів, г: ізоніазид піразинамід рифампіцин (у перерахунку на безводну речовину) вітепсол W-35 (основа) 0,165 0,550 0,2475 достатня кількість до одержання супозиторію масою 2,630г Епідемія туберкульозу в Україні, що була зареєстрована експертами ВООЗ в 1995 році, продовжує прогресувати і вимагає невідкладних мір боротьби з цим небезпечним інфекційним захворюванням. Однією з істотних причин зросту епідемії туберкульозу є поширення лікарської резистентності, тобто втрата чуттєвості мікобактерій туберкульозу, принаймні, до одного лікарського препарату. Полірезистентні форми туберкульозу становлять 10-15% від числа первинних випадків захворювання. Повторна резистентність виникає внаслідок неконтрольованого проведення антибактеріальної терапії. Полірезистентність мікобактерій туберкульозу є не тільки найсерйознішою лікарською а й економічною проблемами, бо вартість лікування полірезистентної форми туберкульозу зростає майже у 100 разів . Уникнути розвитку резистентності мікобактерій до препаратів при лікуванні туберкульозу дозволяє одночасне використання декількох туберкулостатиків. Використання комбінованих туберкулостатиків сприяє також проведенню контрольованої хіміотерапії, зменшенню строку та коштовності лікування. Одними із основних протитуберкульозних препаратів являються ізоніазид, рифампіцин, піразинамід. Комбінація цих препаратів з оптимальним дозуванням входить до "Модельного переліку життєво необхідних ліків ВООЗ". Провідні фармацевтичні компанії США, Англії, Індії вже біля 20 років виробляють комбіновані протитуберкульозні препарати з фіксованим дозуванням у вигляді таблеток. Відомо, що хіміотерапія туберкульозу супроводжується значними побічними явищами, що не дає можливості проводити повний курс лікування. Пероральне використання туберкулостатиків призводить до шлунково-кишкових розладів, порушення функції печінки, алергічним реакціям та ін. Всі ці побічні явища можуть бути зведені до мінімуму при умові заміни перорального шляху введення протитуберкульозних речовин на ректальний та раціонального вибору складу препарату. Метою досліджень було науковоекспериментальне обгрунтування вибору типу основи-носія та розміру часток лікарських речовин при створенні нового високоефективного та безпечного комбінованого препарату з оптимальним дозуванням рифампіцину, піразинаміду, ізоніазиду у формі супозиторіїв. Специфічність дії розроблюваного комбінованого препарату полягає у тому, що лікарські речовини повинні спочатку швидко вивільнятися, а потім одночасно досягати максимальних доз та утримуватися в організмі як найбільш тривалий час. Слід зазначити, що лише оптимальне поєднання лікарських речовин та супозиторної основи може гарантувати високу терапевтичну ефективність препарату. Супозиторії на різних основах виготовляли методом виливання. Лікарські речовини вводили до основ у вигляді суспензії дрібно-дисперсного порошку і вивчали фізико-хімічні та фармако-технологічні властивості супозиторіїв. Зразки супозиторіїв, показники яких відповідали вимогам ДФУ, 1 видання, використовували для вивчення кінетики вивільнення із них лікарських речовин. Результати експериментів свідчать, що за швидкістю та повнотою вивільнення рифампіцину із супозиторіїв досліджувані основи можна розташувати у послідовний ряд: вітепсол W-35>твердий жир> стерам>поліетиленоксидна. Найбільш повне та швидке вивільнення лікарської речовини спостерігалось із зразків супозиторіїв, виготовлених на вітепсолі W-35. Одержані результати показали, що із гідрофільної основи рифампіцин практично не вивільняється (1-2%). Одержанні дані по вивільненню рифампіцину із гідрофобних основ також значно відрізняються між собою. Так, за першу годину від початку досліду із вітепсолу W-35 вивільнилось 28,11% лікарської речовини, із твердого жиру -8,52%, а із естераму - лише 2,06%. Через 3 години кількість рифампіцину, що виділився у діалізат із супозиторіїв на основі вітепсолу W-35, досягала максимуму і зберігалася протягом подальших 3-х годин на рівні 70-80%, що дає можливість прогнозувати пролонгованість дії досліджуваних зразків супозиторіїв. Ступінь вивільнення рифампіцину із твердого жиру та естераму значно менша (через 3 години - 19,26% та 12,08%, а через 6 годин - 29,57% та 28,21%, відповідно). Таким чином, в результаті проведених досліджень було встановлено, що поліетиленоксидна основа не забезпечує вивільнення рифампіцину із супозиторіїв і не може бути використана для розробки комбінованих супозиторіїв. Твердий жир та естерам теж в недостатній мірі сприяють вивільненню лікарської речовини. В той же час вітепсол W35 забезпечує найбільш повне та пролонговане вивільнення рифампіцину, що дозволяє протягом тривалого часу підтримувати ефективну концентрацію лікарської речовини у біологічних рідинах, а надалі в організмі хворих. Результати вивчення впливу супозиторних основ на вивільнення ізоніазиду і піразинаміду свідчать, що вже через 1 годину від початку експерименту спостерігалася різниця у кількості вивільненого в діалізат ізоніазиду із супозиторіїв в залежності від природи основи. За перший час із вітепсолу W-35 вивільнилось ізоніазиду 68,12%, із твердого жиру - 58,2%, із естераму - 47,14%, а із поліетиленоксидної основи лише 8,13%. Через 2 години з початку експерименту концентрація ізоніазиду при вивільненні із всіх гідрофобних основ практично досягла максимального значення. Кількість ізоніазиду, що вивільнилась в діалізне середовище із вітепсолу W-35, в цей час складала 90% і була більшою в 1,1 рази ніж із твердого жиру, в 1,7 рази ніж із естераму та в 4,7 рази ніж із поліетиленоксидної основи. Для гідрофобних основ ця залежність зберігалася до кінця досліду. Вивільнення ізоніазиду із поліетиленоксидної основи відбувалося інакше кількість лікарської речовини збільшувалась в діалізаті поступово і мала максимальний показник лише через 6 годин. Отже, найвищу ступінь вивільнення ізоніазиду (більше 90%) вже через 2 години забезпечувала супозиторна основа - вітепсол W-35. Слід відзначити також, що в цьому випадку максимальна концентрація ізоніазиду зберігалася до кінця досліду. Результати досліджень свідчать, що ступінь вивільнення піразинаміду також знаходиться у залежності від природи основ. Із гідрофобних основ піразинамід вивільнявся швидше, ніж із гідрофільної основи. Кількість лікарської речовини в діалізаті через 1 годину від початку досліду після вивільнення із вітепсолу W-35, твердого жиру, естераму, поліетиленоксидної основи складала 52,33%; 39,45%; 17,0% та 3,12%, відповідно. Протягом подальшого дослідження характер одержаних даних вивільненя піразинаміду із гідрофобних основ зберігав аналогічну залежність. Гідрофільна основа вивільняла лікарську речовину дуже повільно. Максимальне вивільнення піразинаміду спостерігалося із вітепсолу W-35 через 2-3 години і складало майже 87%. Порівнюючи результати дослідження процесів вивільнення усіх діючих речовин комбінованих супозиторіїв - рифампіцину, ізоніазиду та піразинаміду із різних основ, слід відмітити, що вони характеризуються певними спільними тенденціями, що можна пояснити подібними фізико-хімічними властивостями досліджуваних лікарських речовин. Так, за ступенем вивільнення усіх діючи х компонентів комбінованих супозиторіїв досліджувані основи можна розташувати у такій послідовності: вітепсол W35>твердий жир>естерам>поліетиленоксидна основа. Найбільша ступінь вивільнення всіх лікарських речовин спостерігалася із вітепсолу W-35, можливо, завдяки наявності в нього емульгуючих властивостей, які, як відомо, в багатьох випадках сприяють швидкості вивільнення діючих речовин. Усі діючі речовини дуже повільно вивільнялися із поліетиленоксидної основи. Таким чином, результати вивчення процесів вивільнення рифампіцину, ізоніазиду та піразинаміду із різних супозиторних основ свідчать, що гідрофобна супозиторна основа - вітепсол W-35 забезпечує спочатку швидке та повне, а надалі поступове вивільнення усіх досліджуваних активних речовин, що відповідає фармако-терапевтичному призначенню заявленого засобу. Кількісний вміст активних речовин в заявленому засобі обумовлений необхідним рівнем їх специфічної активності. При кількості кожної з речовин менше заявлених значень цей рівень не є достатнім. Застосування активних речовин у кількості більше заявлених значень може призвести до негативних побічних ефектів, а також викликати порушення технологічного характеру з огляду на структурно-механічні характеристики лікарської форми - супозиторію. Використання вітепсолу W-35, як основи заявленого засобу, експериментально обгрунтовано у значній мірі в результаті аналізу фізико-хімічних характеристик цієї речовини. Однією з позитивних властивостей вітепсолу W-35 є те, що температура його плавлення співпадає з нормальною температурою тіла людини, що також гарантує оптимальне вивільнення діючих речовини у заданий термін часу. Кількісний вміст вітепсолу W-35 в заявляемому засобі гармонізовано із вмістом і фізико-хімічними характеристиками інших компонентів. Недотримання заявляєих значень призводить до порушення структурно-механчних характеристик супозиторі. Результати доклінічих і клінічних досліджень заявляемого засобу повністю підтвердили оптимальність вибору як самої лікарської форми комбінованого засобу „Піризид", так і її складу. В процесі доклінічних досліджень було проведено комплекс експериментів по вивченню специфічної активності, фармакокінетики, токсичності, гістології, місцевоподразнювальної та алергізуючої дії заявляемого засобу у порівнянн· з таблетками „Ріфакомб плюс", до складу яких входять ті ж активи ікомпоненти, що і в супозиторій „Піризид". Далі наводиться фрагменти результатів проведених досліджень. Порівняльний аналіз результатів всмоктування ізоніазиду із супозиторіїв „Піризид" та з таблеток „Ріфакомб плюс" у крові щурів у динамиці Умови досліду Супозиторії „Піризид" Таблетки „Ріфакомб плюс" Концентрація ізоніазиду (мг/мл) у крові через ....год 2 4 6 8 10 0,2775±0,007*0,2475±0,011* 0,1775±0,02* 0,054±0,012* 0,006±0,002* 0,0425±0,004 0,1925±0,009 0,0825±0,04 0,009±0,02 0,001±0,002 12 * - достовірність по відношенню до препарату порівняння, Р