Засіб для профілактики та лікування грибкових уражень

Засіб для профілактики та лікування грибкових уражень містить антимікотичну речовину міконазол, який відрізняється тим, що додатково як компоненти містить диметилсульфоксид (димексид) та спирт етиловий при такому співвідношенні складових Міконазол 0,5-10 г Диметилсульфоксид (димексид) 10-100 г Спирт етиловий до 100 мл Початок антибютикотерапм грибкових інфекцій було покладено в 1951 році відкриттям протидерматофітного препарату гризеофульвіну і полієнового антибіотика ністатина Донедавна найбільш вживаними фунпстатиками були Ністатин (таблетки, свічки), Леворин (таблетки звичайні, защічні і вапнальні, мазь, порошки для приготування суспензій, інгаляції}, Гризеофульвін (таблетки, суспензії, лініменти), Амфотерицин В (внутрішньовенні ін'єкції, мазь), Амфоглюкамш (таблетки), Мікогептин (таблетки) [6] В наш час протигрибкові засоби призначаються не тільки для місцевої терапії, а також використовуються для системного введення До першої групи відносяться розчини для зовнішнього застосування, мазі, креми, гелі, спреї, вапнальні таблетки і свічки, присипки у вигляді порошків, антимікотичні лаки для НІГТІВ [7] Для лікування системних МІКОЗІВ використовуються розчини для внутрішньовенного введення, таблетки, капсули, драже, пероральні суспензії, розчини для внутрішнього застосування і т п Для профілактики та лікування грибкових захворювань застосовуються лікарські засоби різного ХІМІЧНОГО походження ПОЛІЄНОВІ антибіотики ністатин, леворин, натаміцин (пімафуцин), амфотерицин В та його ліпосомальна форма - амбізом, - Піримідинові ПОХІДНІ флуцитозин (анкотил), - Азоли а) імідазоли - кетоконазол (нізорал), міконазол (клюн-Д, міконазол-Дарниця, мікогель-КМП), оксиконазол (міфунгар), еконазол (екалін), б) триазоли - флуконазол (дифлюкан, міко ю сист), ітраконазол (орунгал), тюконазол (трозид), сертаконазол (залаш), - Аліламіни тербінафін (ламізил), - Інші ПОХІДНІ - ундециленової кислоти (цинкундан, ундецин, мікосептин), карбонової кислоти (октицил), хлор-нітрофеноли (нітрофунпн), бісчетвертинні амонієві основи (декамін), декаметоксин (антифунгін) Препарати, що застосовуються зараз мають суттєві недоліки, що знижують їх лікувальну ЦІННІСТЬ Такими недоліками є - повна або часткова нерозчинність у воді та труднощі приготування лікарських (фармацевтичних) форм місцевого застосування, - використання в більшості випадків м'яких лікарських форм (мазі, креми, гелі), що утруднює їх проникнення в складки шкіри і слизових оболонок, - небажаний косметичний вплив на одяг (жирні плями, швидке забруднення білизни, панчох, капелюхів і т п , забарвлення шкіри та одягу), - недостатня концентрація викликає швидкий розвиток резистентних форм, - розвиток резистентних форм призводить до неефективності лікування і дискредитації препарату, що на даний час спостерігається у ЗО - 40% лікарських засобів [8], - у зв'язку з малою ефективністю препаратів у вигляді м'яких лікарських форм (мазі, креми, гелі) різко зростає тривалість лікування, що підвищує вартість лікування, ризик виникнення резистентних форм, підвищення частоти побічних ефектів і отруєнь, - при необхідності неможливість створення підвищеної концентрації препарату у випадку застосування м'яких лікарських форм (мазі, креми, гелі) із-за їх низької плинності, на противагу застосування рідкої лікарської форми (розчину), - неможливість або значні труднощі заповнення м'якими лікарськими формами (мазі, креми, гелі) глибоких каверн та пазух, і, порівнянне з цим, легке проникнення при використанні рідкої лікарської форми (розчин) антимікотика В наш час, з фармацевтичних форм для лікування МІКОЗІВ використовуються лікарські засоби для зовнішнього застосування до складу яких входять один або декілька інгредієнтів [9, 10] Серед них одержали поширення мазі "Кпотримазол" (Polfa, Польша), "Мікоспор" (Bayer, Германія), Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна), "Кандибене" (Ludwig Merkle, Германія), "Дифлюкан" (Pfizer, СІЛА), "Пімафуцин" (Yamanuochi Europe, Японія), розчини - "Антифунгін" флакони 0,1% по 25мл (ВАТ "Монфарм"), "Нафтифін" флакони 10% по Юмл, "Нітрофунпн" (2-хлор-4-нітрофенол + триетиленгліколь + спирт етиловий 50%) флакони по 25мл БІЛЬШІСТЬ ІЗ НИХ вміщують один діючий компонент, який не в змозі задовольнити всі вимоги, що пред'являються до таких засобів Інші лікарські засоби для лікування шкірних захворювань направлені на призупинення або повну ліквідацію запальних процесів Так, наприклад, мазі "Альгофін", "Аналгол", "Аналголан" викликають тільки анальгетичний ефект, який також є досить слабким, але вони майже не мають протигрибкового, антисептичного та місцевоанестезуючого впливу Мазі "Календула", "Бонафтон" та "Бом 52120 Бенге" мають антисептичні та відволікаючі властивості, але дуже слабкі за антимікотичними, анальгетичними та протизапальними властивостями і, практично, майже зовсім не діють як протимікробні препарати Комбіновані мазі "Преднікарб", "Офлокаїн", "Індометацинова мазь" виявляють протизапальну дію, але не виявляють фунпстатичної, антисептичної та місцевоанестезуючої дії Навпаки, останні, наведенні в прикладі мазі, що застосовуються при запаленнях шкіри та слизових оболонок при самолікуванні грибкових уражень, можуть викликати розширення уражених поверхонь та розповсюдження інфекції навіть до розвитку септичних станів Близьким до препарату, що заявляється, є "Мікоспор" фірми "Байєр" (ФРГ) [9, 10] До його складу входять Біфоназол 1г Міристат d-ізопропіловий 52,6г Спирт етиловий до ЮОмл Недоліками цього препарату є - дуже висока ціна, що утруднює використання засобу широкими прошарками населення, - входження до складу препарату сполук, що знаходяться під патентним захистом, - відсутність у складі препарату допоміжних речовин, які змогли б підвищити проникність основної діючої сполуки - біфоназолу в клітини грибків, складки шкіри та слизових оболонок, ушкоджені зони НІГТІВ та ш , - неможливість підсилення дм при повторному нанесенні на одну і ту ж ділянку ураження Поряд з цим, в Україні у вигляді рідини використовується також імпортний препарат "Нітрофунпн" ("Galena" Чешська Республіка) До складу "Нітрофунпну" входить хлоронітрофенол (2-хлор4-нітрофенол) Випускається у флаконах по 25мл [9, 10] Цей розчин викликає чіткий але вкрай слабкий протигрибковий ефект і, крім того, має ряд інших недоліків - має недостатню протимікробну, аналгезуючу та місцевоанестезуючу дії, - недостатній антисептичний вплив препарату, що дуже важливо при комбінованих ураженнях з наявністю уже інфікованих осередків, або з загрозою такого інфікування, що як правило, спостерігається при тривалому перебігу грибкових уражень [5, 6], - застосування "Нітрофунпну" має косметичний недолік, оскільки препарат має жовтий "в'їдливий" та досить стійкий колір, що забруднює одяг та взуття при його використанні на ділянках, де шкіра повинна прикриватися одягом чи взуттям (ОНІХОМІКОЗИ НІГТІВ, мікози шкіри рук та ніг, шиї, піх ви, промежини та ш), - відсутність у складі препарату допоміжних речовин, здатних транспортувати хлоронітрофенол (2-хлор-4-нітрофенол) в клітини грибків, складки шкіри та слизових оболонок, ушкоджені зони НІГТІВ та ш , - велика КІЛЬКІСТЬ резистентних форм грибків до існуючих антимікотичних засобів, - майже повна відсутність місцевої анестезуючої та знеболювальної дії, - недостатня протимікробна, протизапальна та антисептична ефективність препаратів "Нітрофун гін" та "Мікоспор", Найближчим аналогом (прототипом) лікарського засобу, що заявляється, є протигрибковий препарат Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна), крем 2% в тубах по 15г [10] Препарат вітчизняного виробництва, основною діючою речовиною якого є міконазол [9, 10] До його складу входять Міконазол 0,2г Гідрофільна кремова основа до 100г Він ДОСИТЬ ефективний засіб, але за силою дії поступається запропонованій «Композиції» Крім того, він майже зовсім не виявляє аналгезуючої та місцевоанестезуючої дії і має дуже слабку протимікробну дію, що вкрай важливо при наявності супутнього запалення та розвитку вже виразного больового синдрому Поряд з тим, даний препарат має ряд недоліків, зокрема - до складу входить одна активна діюча речовина міконазол, - до складу Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна) входить як основа - гідрофільна кремова основа, у якої відсутній власний противогрибковий та протимікробний ефект, - до складу Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна) не входять речовини, які змогли б підвищити проникність основної діючої речовини - міконазолу в клітини грибків, складки шкіри, слизових оболонок та ш В основі нашого винаходу вирішується поставлена задача - створити високоефективний комбінований препарат для зовнішнього застосування у вигляді рідини (розчину) для нанесення на уражені ділянки при лікуванні і профілактиці МІКОЗІВ, ускладнених запаленням шкіри, слизових оболонок та ураженням НІГТІВ і волосся, викликаних забрудненням мікроорганізмами (стафілококами, стрептококами, фекальними збудниками, еуміцетами та ш ) Поставлене завдання досягається добором до складу комбінованого препарату сумісних один із одним інгредієнтів, що мають антимікотичну, протимікробну, анестезуючу, протизапальну та антисептичну дію при такому співвідношенні складових вг Міконазол 0,5- 10г (2г) Диметилсульфоксид 10 - 100г (60г) Спирт етиловий до 100мл (40мл) Готується препарат таким чином Зважується 2г активної субстанції міконазолу нітрату і висипається до мірної колби ємністю ЮОмл Додається 60мл диметилсульфоксиду та ретельно перемішується В одержаний розчин додається спирт етиловий до мітки ЮОмл, ретельно змішується Співвідношення компонентів у лікарському засобі, що заявляється, у вказаних межах сприяє комплексній поверхневій та глибокій місцевій і частково резорбтивній дії на патогенні грибки та супутню інфекцію в підлеглих шарах шкіри та інших тканин При цьому виявляється антимікотичний, протимікробний, анальгетичний та протизапальний вплив на уражені тканини, забезпечується високий рівень терапевтичного ефекту Переваги властивостей запропонованої лікарської комбінації наводяться нижче На відміну від існуючого вітчизняного препарату Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна) та імпортних "Мікоспору" та "Нітрофунпну" лікарський 52120 засіб під назвою "Композиція" має ряд переваг, які були виявлені в процесі вивчення його фармакологічних властивостей Переваги пропонованої композиції, в порівнянні з прототипом 1 Просте технологічно і дешеве економічно приготування лікарської форми, 2 Не викликає забруднення оброблюваної поверхні, 3 Легке застосування в будь-якому ВІЦІ, ЩО не вимагає спеціальної медичної освіти і може використовуватись хворим для самолікування, 4 Легке дозування при будь-якій площі ураження, 5 Можливість змочуванням досягти проникнення препарату завдяки капілярному ефекту до будь-яких уражених ділянок шкіри, слизових оболонок, НІГТІВ, ВОЛОССЯ І Т П , 6 Можливість непомітного (естетичного) тривалого лікування відкритих уражених ділянок, особливо волосся, НІГТІВ, шкіри, пахових областей, 7 Можливість повторного нанесення великої КІЛЬКОСТІ з метою досягнення місцевого (локального) підвищення концентрації активних діючих речовин, завдяки випаровуванню (висиханню) розчинників і підвищення місцевої концентрації активного діючого компоненту, 8 Широкий спектр лікувального ефекту поряд з антимікотичним - протимікробний, протизапальний, місцевоанестезуючий, знеболювальний, 9 Готова лікарська форма коштує дешевше в З - 5 разів в порівнянні з зарубіжними аналогами, що дає високий позитивний фармакоекономічний ефект, 10 Завдяки комплексній дії майже повна відсутність появи резистентних форм грибків Методика застосування полягає в наступному рідина наноситься на уражені ділянки краплями з невеликим запасом для його поступового проникнення та всмоктування в прилеглі ділянки та важкодоступні шари, складки, НІГТЬОВІ ложа, підшкірні тканини Ефект протимікотичний та протизапальний розвивається через ЗО - 40 хвилин Час дії лікарського засобу при одній аплікації складає не менше 5 - 7 годин При необхідності процедуру повторюють 2 - 3 і більше разів на добу Особливо важливо нанести рідину на ніч, при цьому можна уражені ділянки прикрити поліетиленовою плівкою для тривалішого утримання міконазолу нітрату, диметилсульфоксиду та спирту етилового на інфікованих ділянках Тривалість курсу лікування визначається в залежності від позитивного терапевтичного ефекту та перебігу хвороби До застосування композиції, що заявляється у якості лікарського засобу, ми прийшли внаслідок вивчення його специфічних фармакологічних властивостей, як-то антимікотичного, протимікробного, протизапального, анестезуючого та антисептичного в порівнянні з прототипом та близькими до нього лікарськими засобами Результати деякої частини проведених експериментів наводяться нижче В подальшому запропонована складна композиція буде зазначена як "Композиція", препарат порівняння - Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна), зазначений як «Міконазол» Специфічна фармакологічна активність компо 52120 зицм в дослідах "in vitro" - Фунпстатична дія по відношенню до збудника кандидомікозів - Candida albicans Методика Перша серія досліджень проведена по відношенню Candida albicans - збудника поверхневого кандидозу В якості культури грибка використовувався матеріал, виділений від хворого, що підвищує ЦІННІСТЬ досліджень, оскільки використовувалася культура що деякою мірою знаходилася під впливом несприятливих факторів зовнішнього середовища і впливу вже розповсюджених противогрибкових засобів Ідентифікація збудника проведена прямою мікроскопією, за характером росту збудника на селективних середовищах, за характером бродіння вуглеводів і серологічно, шляхом проведення імуноферментного аналізу Виділену чисту культуру С albicans засівали на агаризоване середовище Сабуро з додаванням лівоміцетину (16мкг/мл) і циклогексиміду (0,5мкг/мл) для запобігання бактеріальної і цвільовоі контамінації [8] На поверхню засіяного агару в лунки вносили розчин "Композиції" в концентрації 0,01, 0,1, 1 і 10мг/л, а потім культивували при температурі 27°С ± 1°С протягом від 48 до 72 год Урахування результатів здійснювали за показником затримки росту мікроорганізмів у зоні дифузії препарату в агар Діаметр зони затримки росту вимірювали з точністю до 0,1мм Результати дослідження представлені в таблиці 1 8 Таблиця 2 Протигрибковий вплив "Композиції" на С albicans "Композиція" Ріст "Міконазол" Ріст мг/л С albicans мг/л С albicans 5 10 15 20 25 ЗО ± + ++ +++ +++ +++ 5 10 15 20 25 ЗО - Фунпстатична дія "Композиції" на збудників трихофітозу (Tnchophyton mentagrophytes) Ця серія експериментів була проведена по дослідженню дії засобів по відношенню до Tnchophyton mentagrophytes, виділеного з пустульозних висипів внутрішньої поверхні стегон хворого Збудник ідентифікований мікроскопічно і морфологічно Культивування грибка здійснювали на середовищі Сабуро з додаванням антибіотиків "Композицію" вносили в концентраціях (в перерахунку на міконазол) 1, 2, 4, 8, 16, 32мг/л Культивування проводили в термостаті при температурі 25°С ± 1°С протягом від 7 до 10 діб Про активність препарату робили висновок по затримці росту міцелію в зоні дифузії препарату (таблиця 3) Таблиця 1 Фунпстатичний вплив "Композиції" на Candida albicans Конц-ція міконазолу, мг/л Діаметр зони затримки росту, мм ДМСО 0,01 0,1 1,0 10,0 20,0 30,0 100,0 6 "Композиція" "Міконазол" 10 15 18 31 35 35 36 10 14 17 ЗО 32 33 34 Як видно з представлених даних, найбільш виразна фунпстатична дія "Композиції" виявлялася при його концентрації 20мг/л Подальше збільшення концентрації "Композиції" незначно підсилювало його антимікотичну дію, що може бути пов'язане з обмеженою дифузією препарату в агар Культивування С albicans у рідкому середовищі Сабуро (близько 100КУО/мл) з додаванням "Композиції" у зростаючих концентраціях показало (табл 2), що фунгіцидна дія досліджуваного препарату при візуальному урахуванні результатів (помутніння середовища культивування) спостерігається при збільшенні його концентрації до 20мг/л При зростаючих більше 20мг/л концентраціях "Композиції" його фунгіцидна дія не викликає сумнівів Результати наведені в таблиці 2 ± ± + ++ +++ +++ Таблиця З Фунпстатична дія "Композиції" на Т Mentagrophytes Концентрація Діаметр зони затримки росту, мм "Композиції", мг/л (за міко- ДМСО "Композиція" "Міконазол" назолом) 0 1 2 4 8 16 32 6 9 22 25 26 29 ЗО 7 19 23 27 28 29 З наведених результатів видно, що лікарські засоби "Композиція" І "Міконазол" у концентрації від 2 до 4мг/л виявляли виразну фунгістатичну дію по відношенню до Т Mentagrophytes Подальше збільшення концентрації не суттєво збільшувало зону затримки росту під впливом "Міконазолу", що також може бути пов'язане з обмеженням дифузії препарату в агар та клітини грибків У той же час під дією "Композиції" зона пригнічення росту зі збільшенням концентрації продовжувала розширюватися, що свідчить про краще проникнення в агар та клітини грибків препарату "Композиція" в порівнянні з лікарським засобом "Міконазол" Результати проведених експериментів свідчать, що обидва досліджувані лікарські засоби - запропонований нами варіант нового оригінального складу "Композиція" І референтний препарат Міконазол 52120 Дарниця (Дарниця, Україна) мають виразні противогрибкові властивості Однак, порівняльний аналіз результатів експериментів, проведених з метою вивчення специфічної антимікотичної активності, свідчить, що зони пригнічення росту інфекційних збудників значно більші для препарату з використанням запропонованого складу при використанні "Композиції", ніж референтного або препарату порівняння - Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна) У запропонованого препарату "Композиція" існують такі ВІДМІННОСТІ а) більш високий ступінь проникнення "Композиції" в сусідні ділянки агару і більш широкий діаметр зони впливу "Композиції" на досліджувані види грибків, б) більш активне проникнення препарату "Композиція" всередину клітин грибків і його бактерицидної дії, ніж у препарату порівняння "Міконазол" Механізм цих відмінностей зумовлений і є результатом включення до складу "Композиції" диметилсульфоксиду і спирту етилового, які самі по собі добре проникають через біологічні мембрани, а при спільному застосуванні вони можуть виконувати роль своєрідної транспортної системи або промоутера для основної антигрибкової сполуки "Композиція" - міконазолу Таким чином - запропонована композиція істотно перевищувала за своїми фунпстатичними властивостями лікарський засіб порівняння Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна), - композиція показала більш високу фунгіцидну активність у порівнянні з препаратом прототипом Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна), - зона пригнічення росту в культурах грибків виявилася значно більшою за площею при застосуванні запропонованої композиції, ніж у препарата порівняння Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна), 10 - композиція мала більш високу протизапальну активність, ніж виявлена у препарата порівняння Міконазол-Дарниця (Дарниця, Україна), - композиція мала більш високу антибактеріальну активність по відношенню до найбільш розповсюджених і супутніх мікозам штамів кокової флори, ніж у препарата порівняння МіконазолДарниця (Дарниця, Україна) Література 1 Микозы в Европе Отчет о совещании ВОЗ — Гамбург, 1993 г 2 Мамчур В И , Федотов В П , Мамчур Л А , Дюдюн А Д Этиотропная фармакотерапия микозов (Противогрибковые средства) Днепропетровск, 2000 — 1 6 3 с 3 Белобородова Н В , Богданов М Б , Черненькая Т В Алгоритмы антибиотикотерапии — М ,1999 — 1 4 4 с 4 Фейер Э , Олах Д , Сатмари Ш Медицинская микология и грибковые заболевания Изд-во АН Венгрии, 1966 5 Степанова Ж В Грибковые заболевания — М КРОН-ПРЕСС, 1996 176 с 6 Смирнов В В , Ярош О К Клінічна фармакологія сучасних протигрибкових засобів Ж Вісник фармакології та фармації 2001, №5-6, С 15-20 7 Белоусов Ю Б , Моисеев В С , Лепахин В К Клиническая фармакология и фармакотерапия (Руководство для врачей) М Изд-во "Универсум Паблишинг", 1997 —530 с 8 Медицинская микробиология // Под ред В И Покровского, О К Поздеева — "ГЭОТАР" Медицина, М , 1998 —1184 с 9 Машковский М Д Лекарственные средства — М Медицина, 1997, Т 1 - 2 10 Компендиум 1999/2000 — лекарственные средства / Под ред В Н Коваленко, А П Викторов а — К МОРИОН, 1999 —1200 с ДП «Український інститут промислової власності» (Укрпатент) вул Сім'ї Хохлових, 15, м Київ, 04119, Україна ( 0 4 4 ) 4 5 6 - 2 0 - 90 ТОВ "Міжнародний науковий комітет" вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна (044)216-32-71