Спосіб комплексної терапії вагітних з трубно-перитонеальною безплідністю в анамнезі

Спосіб комплексної терапії вагітних з трубноперитонеальною безплідністю в анамнезі, що вирішується шляхом застосування імуномодулятора, який відрізняється тим, що курс лікування проводять шляхом ендоназального введення Назаферону "Фармак" (Україна) по 3 краплі - 5-6 разів на добу - 5 днів у поєднанні з пероральним прийомом роваміцину у середньотерапевтичних дозах. (19) (21) u201006177 (22) 21.05.2010 (24) 27.09.2010 (46) 27.09.2010, Бюл.№ 18, 2010 р. (72) ТУМАНОВА ЛАРИСА ЄВГЕНІВНА, ПОДОЛЬСЬКИЙ ВОЛОДИМИР ВАСИЛЬОВИЧ, МІЛЄВСЬКИЙ ОЛЕКСАНДР ВАЛЕРІЙОВИЧ, ДЕМЕНІНА НАДІЯ КАЗИМИРІВНА, ІЩЕНКО ГАННА ІВАНІВНА (73) ДЕРЖАВНА УСТАНОВА "ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА І ГІНЕКОЛОГІЇ АМН УКРАЇНИ" 3 чение / Под ред. Э.К. Айламазяна. - СПб., 2002. 47 с]. Імунологічні взаємини між материнським організмом і фетоплацентарною системою обумовлюють неускладнений перебіг вагітності і фізичний розвиток плода [Краснопольский В.И. Влияние инфекций на репродуктивную систему женщин / Краснопольский В.И., Серова О.В., Туманова В.А. [и др.] // Рос.вестник акуш.-гинеколога. - 2004.- № 5.- С.26-29]. Порушення в імунній системі нерідко призводять до патологічного перебігу вагітності, що, насамперед, виражається в передчасному її перериванні [Franklin R.D. Beta-2-glykoprotein 1 as marked of antiphospholipid syndrome in women with recurrent pregnancy loss / Franklin R.D., Hollier N., Kutteh W.H. // Fertil Steril. - 2000. - Mar.73 (3). - P. 531-535]. Ендометрій здорової жінки містить значну кількість імунокомпетентних клітин, які регулюють фізіологічний перебіг і проліферативно-секреторні процеси в слизовій оболонці матки [Johnson N.P. Surgical treatment for tubal disease in women due to undero in vitro fertilisazation (Cochrane Review) / Johnson N.P., Mak W., Sowter M.C. // The Cochrane Library, Issue 4.- 2002. Oxford: Update Software]. В ранні терміни, за фізіологічного перебігу вагітності вже на стадії імплантації відбувається значне зниження рівня СD4+-лімфоцитів і підвищення рівня СD8+-лімфоцитів, що призводить до різкого зниження співвідношення CD4+/CD8+ в порівнянні із станом поза вагітністю [Тетруашвили Н.К. Оценка эффективности Транексама при начавшемся выкидыше / Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2006. - Т.5, №4. - С. 10-13]. Більш того, результати досліджень свідчать про те, що з початком фізіологічної вагітності відбувається формування могутньої супресорної домінанти. На підставі отриманих даних дослідники прийшли до висновку про можливість виконання супресивної ролі CD8+ і CD56+ клітин в локальній імунній реакції гестаційного ендометрія, особливо у стадії імплантації і впродовж всього зростання плода, який можна розглядати як алотрансплантат: [Macklon N.S., Geraedts J.P.M., Fauser B.C.J.M. Conception to ongoing pregnancy: the «black box» of early pregnancy loss / Macklon N.S., Geraedts J.P.M., Fauser B.C.J.M. // Hum. Reprod. Update. 2002. - Vol.8, №4. - P. 333-343]. За даними В.М.Сидельникової і співавт. [Сидельникова В.М. Привычная потеря беременности / [Сидельникова В.]. - М.: Триада-Х, 2002. - 304 с], у жінок, з невиношуванням вагітності (НВ), поза вагітністю діагноз хронічного ендометрита гістологічно верифікований в 73,1% випадків і в 86,7% спостерігається персистенція умовно-патогенних мікроорганізмів в ендометрії, що, безумовно, може служити причиною активації імунопатологічних процесів. Змішана персистуюча вірусна інфекція (ВГЗ, Коксаки А, ентеровіруси 68-71 типів, ЦМВ) зустрічається у хворих з НВ достовірно частіше, ніж у жінок з нормальним акушерським анамнезом [Тетруашвили Н.К. Оценка эффективности Транексама при начавшемся выкидыше / Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М. // Вопросы гинекологии, 53271 4 акушерства и перинатологии.-2006. - Т.5, №4. C.I0-13; Возможности коррекции дисбиотических состояний биотипов влагалища и цервикального канала у беременных группы риска / Кругликов В.Д., Крыжановская И.О., Лебеденко Е.Ю. [и др.] // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т. 11, № 1. - С. 27-30]. Відомо, що при збільшенні в крові концентрації прозапальних цитокінів (IL8 I TNF) з'являється виражена схильність до гіперкоагуляції і тромбозів [Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови в акушерской практике / [Макацария А.Д., Мищенко А.Л., Бицадзе В.О., Маров СВ.]. - М., Триада-Х, 2002. - 306 с]. Дійсно, деякі дослідники підкреслюють зміни в системі гемостазу у жінок з наявністю хронічного запального процесу [Оптимизация патогенетической терапии у женщин с привычными потерями беременности I триместра с учетом иммуноморфологических особенностей эндометрия / Гнипова В.В., Сидельникова В.М., Агажданова А.А. [и др.] // Материалы V Российского форума "Мать и дитя". М.- 2003. - С.51-52]. Вище перелічені відхилення вимагають обов'язкової корекції для подолання безплідності і не можуть не впливати на перебіг подальшої вагітності. Відсоток запальних змін в ендометрії і децидуальній тканині у хворих з первинним НВ достовірно вищий, ніж у жінок після викидні з наявністю в анамнезі, як мінімум, одних своєчасних пологів [Kohut K.G. Decidual and placental histologic findings in patients experiencing spontaneous abortions in relation to pregnancy order / Kohut K.G., Anthone M.N., Salafia CM. //Am.J.Reprod. Immunol.-1997. Vol.37(3). - P.257-261]. Бактеріально-вірусна колонізація є, як правило, наслідком нездатності імунної системи і неспецифічних захисних сил організму (системи комплементу, фагоцитозу) повністю елімінувати інфекційний агент [Тетруашвили Н.К. Оценка эффективности Транексама при начавшемся выкидыше / Тетруашвили Н.К., Сидельникова В.М. // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. - 2006. - Т.5, №4. - С. 10-13]. Окрім цитологічної функції ауто антитіл, слід зазначити їх негативний вплив на систему гемостазу. Незалежно від форми аутоімунного процесу в органах і тканинах, де відбувається безпосередній контакт антигена з антитілом, розвиваються запальні процеси, що супроводжуються надмірним локальним тромбоутворенням. При значному об'ємі аутоімунного пошкодження в периферичному кровотоці виникають зміни в системі гемостазу, що характеризуються як хронічна форма синдрому дисемінованого внутрішньо судинного згортання (ДВЗ) [Антитела к кардиолипину и β2гликопротеину 1 и невынашивание беременности / Макаров О.В., Озолиня Л.А., Керчелаева СБ. [и др.] // российский вестник акушера - гинеколога.2004.- №3.- С. 4-7; Bick RL. Recurrent miscarriage syndrome and infertility caused by blood coagulation Protein or platelet defects / Bick RL. // Hematol. Oncol. Clin. North. Am. - 2000. - Vol. 14, № 4. -P. 1117-1131]. Відповідно останнім дослідженням, імплантація ембріона і перебіг фізіологічної вагітності асо 5 ційовані із порушенням цитокінового балансу в бік домінування факторів з імуносупресивною активністю. Однією із причин цитокінового дисбалансу є зміни співвідношення Т-хелперних клітин 1-го (Тh1) і 2-го (Th2) типу внаслідок Th1 Th2 переключення. Інтерлейкіни, які продукуються Тh2клітинами (IL-4, IL-5, IL-6, IL-9, IL-10, IL-13) мають виражену імуносупресорну активність і пригнічують продукцію Th1 цитокінів -інтерферону- та IL-2 [Хонина Н.А. Особенности продукции цитокинов при физиологической и осложненной беременности / Хонина Н.А., пасман Н.М., Останин А.А., Черных Е.Р. // Акушерство и гинекология. - 2006. - №2. - С.11-14]. Встановлено, що за фізіологічного перебігу вагітності підвищується вміст Тh2-цитокінів як на місцевому (в децидуальній тканині), так і на системному (в периферичній крові) рівні [Raghupathy R. Th-1 type immunity is incompatible with successful pregnancy / Raghupathy R. // Immunol. Today. - 1997. - Vol. 18, № 10. - P.478481]. Тому деякі дослідники навіть запропонували розглядати вагітність як Тh2-феномен. Відсутність супресорної перебудови і домінування Th1 є несприятливим фактором, оскільки IL2, IFN- і TNF- , які продукуються Th1 мають або пряму пошкоджуючу дію на плід, або опосередковано через активацію NK-клітин і макрофагів [Exogenous interferon-(gamma) alters murine inner cell mass and trophoblast development. Effect on the expression of ErbBl, ErbB4 and heparin sulfate proteoglycan (parlecan) / Fontana V., Choren V., Vauthay L [et.al.] // Reproduction.-2004; 128:6: 717725]. Якщо локальна супресія в силу домінування Th1 не формується, відбувається передчасне переривання вагітності [A review of immune cells and moleculs in women with recurrent miscarriage / Laird S.M., Tuckerman E.M., Cork B.A. [et al.] // Hum. Reprod.- 2003; 9: 163-174]. Таким чином, враховуючи тісний взаємозв'язок імунної і репродуктивної системи в регуляції оваріальної функції розвитку ембріона, його імплантації і збереження вагітності, стає очевидним той факт, що наявність первинних імунних дисфункцій у зв'язку із хронічними запальними процесами геніталій, а також розвиток їх в процесі стимуляції овуляції може бути значною причиною низької якості ооцитів, дефекту заплідненої яйцеклітини, порушенню розвитку і імплантації ембріона, і, в кінцевому результаті, втрати вагітності. Відкриття системи цитокінів, з'ясування біологічної ролі цих регуляторних пептидів в розвитку і функціонуванні імунної системи, участь їх в патогенезі великого спектру захворювань людини привело до інтенсивного розвитку нового напряму в імунокоригуючій терапії - цитокінотерапії [Ковальчук Л.В. Новый класс биологически активных пептидов иммуноцитокинов в клинической практике / Ковальчук Л.В. // Российский медицинский журнал. - 1997. - № 1.- С.59-61]. В даний час виділяють декілька напрямів цитокінотерапії: системне введення природних і рекомбінантних цитокінів (наприклад, IL- 2, інтерферонів, колонієстимулюючих чинників і ін.); топічне (локальне) вживання цитокінів, у тому числі в імобілізованій формі; аутоцитокінотерапія, заснована на виділенні і лікувальному 53271 6 використанні аутологічних цитокінів хворого; екстракорпоральна цитокінотерапія, що полягає в обробці клітин імунної системи поза організмом з подальшим введенням пацієнтові ЛАК і ін.; лікування антагоністами цитокінів, цитокінових рецепторів і антитілами до цитокінів; генна цитокінотерапія (трансфекція генів цитокінів, наприклад, гена TNF при злоякісних новоутвореннях). Майбутнє цитокінової терапії пов'язують з комбінованим вживанням цитокінів у фізіологічних дозах, оскільки в організмі регулююча дія цитокінів на клітинимішені визначається не індивідуальним пептидом, а композицією цитокінів [Ковальчук Л.В. Новый класс биологически активных пептидов иммуноцитокинов в клинической практике / Ковальчук Л.В. // Российский медицинский журнал. - 1997.- № 1.С.59-61]. В даний час з метою імунокорекції використовують такі препарати, як беталейкін - рекомбінантний IL-1 , ронколейкін - рекомбінантний IL-2, лейкінферон - комплекс цитокінів першої фази імунної відповіді в їх природному відношенні, суперлімфи -стандартизований комплекс імунопептидів, серед яких визначена активність цитокінів: IL-1, IL-2, IL-6, TNF і ін. Це диктує необхідність розробки ефективних лікувальних заходів, в комплексній терапії вагітних з трубно-перитонеальною безплідністю в анамнезі, що забезпечить народження здорового потомства. Незважаючи на значну кількість наукових публікацій у даному напрямку, досліджувану проблему не можна вважати цілком вирішеною. Найбільш близьким за технічною суттю є спосіб лікування вагітних з трубно-перитонеальною безплідністю в анамнезі проведенням курсу шуномодуляції шляхом внутршшьом'язового введення неовіру у поєднанні з антибактеріальною терапією [Пат. 2137483 RU от 1999.09.20 Способ лечения урогенитальной хламидийной, уреаплазменной и микоплазменной инфекции]. Однак, неспецифічна корекція імунних порушень під час вагітності не є високоефективною, а при деяких акушерських ускладненнях навіть не показана для застосування. В основу корисної моделі покладено завдання створення способу комплексної терапії вагітних з трубно-перитонеальною безплідністю в анамнезі з використанням препарату на основі рекомбінантного людського інтерферону Альфа-2 Назаферону «Фармак», Україна, який дає можливість знизити частоту ускладнень вагітності та покращити стан плоду і новонародженого за рахунок противірусного, протизапального та імуномоделюючого ефекту. Поставлене завдання способу лікування вагітних з трубно-перитонеальною безплідністю в анамнезі, що вирішується шляхом застосування імуномодулятора Назаферону «Фармак», Україна, згідно корисної моделі, використовують ендоназальне введення Назаферону по 3 краплі 5-6 раз на добу - 5 днів у поєднанні з антибіотиком роваміцин у середньотерапевтичних дозах. Спосіб реалізується наступним чином: Біологічна дія рекомбінантного людського інтерферону Альфа-2 , Назаферону «Фармак» (Україна), характеризується такими ефектами: 7 пригнічує реплікацію вірусів (аденовірусів, вірусів грипу та ін.) за рахунок інгібуючої дії на процеси транскрипції і трансляції; антипроліферативним пригнічує розмноження інфікованих вірусами (більшістю ДНК- і РНК-вмісних вірусів) клітин. Інтерферон ініціює синтез специфічного фермента протеїнкінази, яка перешкоджає трансляції завдяки фосфорилюванню одного з ініціюючих факторів цього процесу; активізує специфічну рибонуклеазу, яка ушкоджує матричну РНК вірусу. До ефектів інтерферону відносять також: стимуляція продукції інших цитокінів, індукція специфічних ферментів, пригнічення проліферації клітин, імуномодуляція (посилення фагоцитарної активності макрофагів і специфічної цитотоксичності лімфоцитів по відношенню до клітин-мішеней). Інтерферон є медіатором імунітету і має виражену тканинну специфічність. Завдяки своїм ефектам інтерферон захищає організм від збудників інфекційних захворювань (вірусів, бактерій, мікоплазм, патогенних грибів та ін.). Імуномоделююча дія препарату сприяє нормалізації імунного статусу вагітної жінки, що покращує результат лікування, крім того, загальна вартість курсової дози препарату не висока, що дає можливість широкого застосування в практичній медицині. Суть корисної моделі підтверджується наступними прикладами. Приклад 1. Томчук Л.В., 34 p., жителька м. Житомир, знаходилась у відділенні профілактики та лікування гнійно-запальних захворювань в акушерстві ДУ «ШАГ АМНУ» (амбулаторна карта №1791/07 від 24.10.07). Клінічний діагноз: Вагітність 12 тиж. Хр. USV, CMV, токсоплазмоз. Загроза переривання вагітності. ОАА (неплідність 10 років). Вагініт. Скарги при госпіталізації до стаціонару: постійні болі внизу живота та попереку, свербіння у ділянці зовнішніх статевих органів, постійні виділення із піхви. Дані об'єктивного обстеження: Виявлені клінічні ознаки загрози викидня та вагіниту. При лабораторному дослідженні виявлено: підвищений рівень IgG USV-I - 11,6 ОД, IgG CMV - 11,7 IU/ml; IgG toxoplasma gondi 152 IU/ml. Бак. посів виділень із піхви: staphylococcus epidermalis haemoliticus x скудний ріст; streptococcus viridana x скудний ріст. Бак посів сечі: staphylococcus epidermalis haemoliticus x103; Candida albicana 103. Бактеріоскопія: епітелій 4-5; лейкоцитів 0-2; коки - помірна кількість; гарднерели в помірній кількості. Імунограма: СДЗ 65%; СД19 14%; NK (СД16/56) - 14%; Ig G 8,9г/л; Ig A 1,9 г/л; IgM 1,3 г/л. Проведено лікування: нозоферон «Фармак» (Україна) - ендонозально по 3 краплі - 5-6 р. на добу - 5 днів у поєднанні з пероральним прийомом роваміцину по 3 млн. ОД - 3 р. на день - 10 днів. Паралельно хвора отримувала традиційну терапію загрози невиношування (прогестерон, спазмолітини, заспокійливі, адаптогенні). 53271 8 Одночасно проводилось обстеження та відповідне лікування чоловіка. Контрольне обстеження проведено через 30 діб, після закінчення курсу комплексної терапії. В результаті проведеного лікування відбулась нормалізація клінічного перебігу вагітності, зникли скарги, значно зменшилась кількість піхвових виділень. При лабораторному дослідженні отримані наступні результати. Спостерігалась нормалізація Ig G до USV-I - 1:800 (N); зниження Ig G до CMV до 2,77 IU/ml; Ig G до toxoplasma gondii 41 IU/ml. Бактеріоскопія: епітелій 0-2; лейкоцитів 6-8; коки - поодинокі; гарднерели не виявились. Бак. посів сечі: патогенної мікрофлори не висіяно. Бак. посів виділень: staphylococcus epidermalis - скудний ріст. Аналіз імунограми виявив зменшення відносної кількості натуральних кілерів (NK (СД 16/56 10%), інші показники суттєво не зменшились. Приклад 2. Кульчук І.А., 29 p., жителька м. Києва, знаходилась у відділенні профілактики та лікування гнійно-запальних захворювань в акушерстві ДУ «ІПАГ АМНУ» (амбулаторна карта №1793/08 від 9.10.08). Клінічний діагноз: Вагітність 24 тиж. Загроза передчасних пологів. ОГА (безплідність 6 років). Хр. CMV, хламідіоз, токсоплазмоз. Вагініт. Скарги при госпіталізації до стаціонару: постійні болі внизу живота та попереку, рясні гноєвидні виділення з піхви. Дані об'єктивного обстеження: Виявлені клінічні ознаки загрози передчасних пологів та вагіниту. При лабораторному дослідженні виявлено: підвищений рівень IgG до USV 1/2 - 0,15 ОД, IgG до CMV - 5,06 IU/ml; IgM до CMV - 0,772 ОД; IgG до toxoplasma gondiї- 12,3 IU/ml; IgM до toxoplasma gondiї - 0,707 ОД; IgG до Chlamydia pincumonac - 1:2. Бак. посів виділень із піхви: E.coli х105; klebsiela pneumoniae х скудний ріст; Candida albicana 103. Бак посів сечі: E.coli х10 ; klebsiela pneumoniae x104. Бактеріоскопія: епітелій 6-10; лейкоцитів 12-14; коки - зрідка; Leptotrics в невеликій кількості. Імунограма: СДЗ 64%; СД19 15%; NK (СД16/56) - 16%; Ig G 9,1г/л; Ig A 1,8г/л; Ig M 1,5г/л. Проведено лікування: Назаферон «Фармак» (Україна) - ендонозально по 3 краплі - 5-6 р. на добу - 5 днів у поєднанні з пероральним прийомом роваміцину по 3 млн. ОД - 3 р. на день - 10 днів. Паралельно хвора отримувала традиційну терапію загрози невиношування (прогестерон, спазмолітини, заспокійливі, адаптогенні). Одночасно проводилось обстеження та відповідне лікування чоловіка. Контрольне обстеження проведено через 30 діб, після закінчення курсу комплексної терапії. В результаті проведеного лікування відбулась нормалізація клінічного перебігу вагітності, зникли скарги, значно зменшилась кількість піхвових виділень. При лабораторному дослідженні отримані наступні результати. Спостерігалась нормалізація Ig G до USV-I - не виявлені; зниження Ig G до CMV до 4,77 IU/ml; Ig М до 9 53271 CMV не виявлені, Ig G до toxoplasma gondii до 11,0 IU/ml;. Ig M до toxoplasma gondii не виявлені; IgG до Chlamydia pncumonac - не виявлені. Бактеріоскопія: епітелій 2-4; лейкоцитів 6-8; коки - поодинокі; Leptotrics не виявились. Бак. посів сечі: патогенної мікрофлори не висіяно. Бак. посів виділень: staphylococcus epidermalis - скудний ріст. Аналіз імунограми виявив зменшення відносної кількості натуральних кілерів (NK (СД 16/56 11%), інші показники суттєво не зменшились. Комп’ютерна верстка А. Крижанівський 10 Використання зазначеного способу лікування сприяє нормалізації імунного статусу вагітної жінки з трубно-перитонеальною безплідністю в анамнезі, зменшенню клінічних проявів захворювання, нормалізації перебігу вагітності у жінок та постнатального періоду у новонароджених. Перевага способу лікування не тільки в суто клінічній ефективності, а й у фінансовій доступності зазначеного вітчизняного препарату. Даний спосіб реалізується в умовах стаціонару та під контролем загальноприйнятих клініколабораторних показників. Підписне Тираж 26 прим. Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601