Спосіб лікування ревматоїд-асоційованої остеопенії

Спосіб лікування остеопенічного синдрому, асоційованого з ревматоїдним артритом, який Винахід відноситься до медицини, її розділу внутрішніх захворювань, а саме до способу лікування ревматоід-асоційованої остеопенм Ревматоїдний артрит - одне з найбільш частих системних ревматичних захворювань невідомої етіології, провідним симптомом якого є хронічний ерозивно-деструктивний поліартрит (Коваленко В М с соавт Ревматоидный артрит Диагностика и лечение - К Морион, 2001 - 2 7 2 с ) Перебіг ревматоїдного артриту супроводжується порушеннями структурно-функціонального стану кісткової тканини, які постають його важливим КЛІНІЧНИМ симптомом і невід'ємним патогенетичним компонентом (Баженов А Н , Трусов В В Ревматоидный артрит и остеопороз // Клин, медицина -1998 - №7 - С 15-20, Борткевич О П Состояние костной системы у больных ревматоидным артритом // Укр кард юл журн - 1998 № 9 - С 76-78) Поряд із запаленням суглобів до характерних ознак ревматоїдного артриту відносять розвиток періартикулярного і генералізованого остеопорозу (Власова И С , Гукасян Д А , Смирнов А В , Насонов Е Л Особенности генерализованного остеопороза у больных ревматоидным артритом // Остеопороз и остеопатии - 1999 № 3 - С 14-17, Suzuki Y , MizushimaY Osteoporosis in rheumatoid arthritis // Osteoporosis Intern 1997 - Vol 7, Suppll- S 217-222, Towheed T E , Brouillard D , Yendt E , Anastassiades T Osteoporosis in rheumatoid arthritis findings in the metacarpar, spine, and hip and a study of the determinants of both localized and generalized osteopema // J Rheumat 1995 - Vol 22, № 3 - P 440-443) При цьому пері передбачає визначення структурнофункціонального стану кісткової тканини, активності и метаболізму і проведення, грунтуючись на отриманих результатах, диференційованих профілактичних і лікувальних заходів Проведення постійного контролю дозволяє чітко визначати медикаментозні підходи та вчасно змінювати тактику лікування артикулярнии остеопороз розглядається як рання діагностично значуща ознака (Peel N F A , Spittlehouse A J , Вах D E , Eastell R Bone mineral density of the hand in rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum - 1 9 9 4 - V o l 37 - P 983-991), а генералізований остеопороз - як індикатор тяжкості системного запального процесу, що лежить в основі захворювання (Cehker R , Gokce-Kutsal Y , Cmdas A , et al Osteoporosis in rheumatoid arthritis effect of disease activity // Clm Rheumat -1995, - Vol 14, № 4 P 429-433) Формування остеопенічного синдрому і остеопорозу при ревматоїдному артриті залежить від віку пацієнтів і статі та міцно пов'язаний із КЛІНІЧНИМИ особливостями ревматоїдного процесу Так, на структурно-функціональний стан кісткової тканини впливають тривалість захворювання і його активність, час дебюту ревматоїдного процесу, рентгенологічна стадія, ступінь функціональної недостатності опорно-рухового апарату, застосування глюкокортикоідів і інших базисних засобів (Laan R F , BUIJS W С , Verbeek A L et al Bone mineral density in patients with recent onset rheumatoid arthritis influence of disease activity and functional capacity//Ann rheum Dis -1993 - Vol 52, № 1 P 21-26, KotaniemiA, Savolomen A , Krogen H et al Weight-bearing physical activity, calcium intake, systemic glucocorticoids, chronic inflammation, and body constitution as determinants of lumbar and femoral bone mineral in juvenile chronic arthritis // Scand J Rheumatol -1999 -Vol 28, № 1 - P 1926) Це дозволяє говорити про існування остеопенм, асоційованої з ревматоїдним артритом, та не 1 ю розривно пов'язаної з його перебігом, прогресуванням і прогнозом Провідним механізмом у формуванні ревматоід-асоційованої остеопенм є підвищений резорбтивний потенціал поряд із адекватним процесом формування кісткової тканини (Suzuki Y, Mizushima Y Osteoporosis in rheumatoid arthritis // Osteoporosis Intern - 1997 - Vol 7, Suppl I - S 217-222) За даними різних авторів, виявлення остеопенічного синдрому і остеопорозу, асоційованих із ревматоїдним артритом, відзначається у 33-75% пацієнтів (Нейко Є М , Головач І Ю ВІКОВІ особливості формування ревматоідасоційованої остеопенм // Укр ревматол журнал - 2001 - № 2 (4) - С 43-47) Невпинне прогресування остеопорозу при ревматоїдному артриті, значні втрати кісткової маси, відсутність вираженої клінічної симптоматики впритул до розвитку ускладнень, значне обмеження рухової активності хворих наголошують на необхідності вдосконалення методів діагностики порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини та розробки цілеспрямованих програм профілактики й лікування остеопорозу при ревматоїдному артриті Лікування вторинних форм остеопорозу представляє важке завдання, оскільки це захворювання має гетерогенну природу, і, як правило, пізно діагностується, перебігає тривало, без яскравої клінічної симптоматики, зі спонтанними загостреннями і періодами ремісії, нерідко проявляючись КЛІНІЧНО лише в стадії ускладнень У даний час для профілактики й лікування остеопорозу, зокрема ревматоід-асоційованої остеопенм, випробовуються різні лікарські препарати, їх умовно можна поділити на дві групи препарати, що гальмують кісткову резорбцію або антирезорбенти, і препарати, що стимулюють утворення нової кістки У лікуванні ревматоід-асоційованої остеопенм і остеопорозу в різні роки використовувалися різні препарати, існували різні методологічні підходи до терапії Так, універсальною базисною терапією вважається комбінована тривала терапія препаратами кальцію (добова доза Юмг елементарного кальцію) і активних метаболітів вітаміну D (440 ME) (Насонов ЕЛ , Скрипникова И А Лечение глюкокортикоидного остеопороза // Клин, медицина - 1 9 9 7 - № 1 1 - С 14-19) КЛІНІЧНИМИ дослідженнями встановлено, що прийом вітаміну D (по 50000 ОД 3 рази на тиждень) чи 25пдроксивітамшу D (40мкг/добу) у поєднанні з 500мг елементарного кальцію позитивно впливає на мінеральну ЩІЛЬНІСТЬ КІСТКОВОЇ тканини дистальної частини передпліччя (Hahn T J , Halstead L R , Teittelbaum S L Altered mineral metabolism in glucocorticoid-induced osteopema effect of 25-hydroxyvitamm D administration // J Chn Invest - 1 9 7 9 - V o l 64 - P 655-665) Самим перспективним препаратом для базисної терапії і профілактики вторинних форм остеопорозу вважається альфакальцидол, оскільки він добре переноситься хворими, побічні ефекти у вигляді пперкальціурм і гшеркальціємм зустрічаються рідко Оскільки при ревматичних захворюваннях відбувається дисбаланс у системі статевих гормонів, 57217 а у жінок, хворих на ревматоїдний артрит, у постменопаузі спостерігається дефіцит естрогенів, то застосування замінної гормональної терапії є показаним для цієї групи пацієнток Механізм захисного впливу естрогенів на кісткову тканину зумовлений збільшенням синтезу кальцитоншу, зниженням активності паратгормону, підсиленням всмоктування кальцію в кишечнику, модуляцією активності та синтезу ЦИТОКІНІВ (особливо ІЛ-6), стимуляцією синтезу інсуліноподібного фактора росту і трансформуючого фактора росту-ІІ (Сметник В П Постмено-паузальный остеопороз принципы заместительной гормонотерапии // Остеопороз и остеопатии - 1998 - № 2 - С 21-24, Bjarnason N Н , Hassager С , Christiansen С Postmenopausal bone remodelling and hormone replacement// J Int Menopause Soc -1998 -Vol 1, №1 - P 7279) Ще одним препаратом із антирезорбтивною активністю є кальцитонін - ендогенний поліпептид з 32 амінокислот, що виявляє виражену антиостеокластичну активність Антирезорбтивний ефект його пов'язаний із зв'язуванням зі специфічними кальцитоншовими рецепторами, які експресують на остеокластах (Баркова Т В Место назального аэрозоля миакальцика (кальцитонина лосося) в лечении и профилактике постмено-паузального остеопороза//Остеопороз и остеопатии -1998 № 1 - С 39-40) Важливою перевагою кальцитоншу є його анальгезуючий ефект, який опосередковується взаємодією з ошатними системами мозку та пригніченням синтезу тромбоксану Аг і простагландину Е.2 Це уможливлює його застосування у хворих на ревматоїдний артрит, ускладненим компресійними переломами хребта, та вираженим больовим синдромом Досить широко застосовуються найпотужніші модулятори кісткової тканини - група бісфосфонатів Головний вплив бісфосфонатів на скелет пригнічення резорбції кісткової тканини, що викликається остеокластами, та сповільнення мінералізації кістки і хряща (Fleish H Bisphosphonates in bone disease from the laboratory to the patient New York, London The Parthenon Publishing Group, 1995 - 1 7 6 p ) У лікуванні остеопорозу можна виділити три основні принципи (Рожинская Л Я Основные принципы и перспективы профилактики и лечения остеопороза//Остеопороз и остеопатии -1998 № 1 - С 36-38) Перший - етіологічний, пов'язаний із лікуванням основного захворювання чи ВІДМІНОЮ "ятрогенних" щодо остеопорозу препаратів Другий принцип - симптоматичний - застосування дієти, збалансованої за кальцієм, мікроелементами, вітамінами, застосування дозованих фізичних навантажень, лікувальної фізкультури тощо Третій - основний принцип лікування - патогенетичний, спрямований на нормалізацію процесів кісткового ремоделювання Велика КІЛЬКІСТЬ препаратів, що запропоновані для лікування остеопорозу і його окремих форм, викликає розгубленість у практичних лікарів та, нерідко, зумовлює неправомірний вибір тактики Тому необхідно оцінити не лише переваги і недоліки окремих препаратів, але й вирішити питання про оптимальну комбінацію для поєднаного чи послідовного їх застосування, розробити принципи та підходи до лікування певних форм остеопорозу з урахуванням клінічної ситуації, ступеня ураження кісткової тканини та діагностичних і лікувальних можливостей В основу винаходу поставлено завдання вдосконалення способу лікування ревматоідасоційованої остеопенм, що розвивається при ревматоїдному артриті, шляхом розробки системи фармакологічного контролю ВІДПОВІДНО ДО стану кісткової тканини і активності процесів кісткового ремоделювання Це дозволяє досягти зменшення втрат кісткової маси, попередження виникнення остеопорозу і остеопоротичних переломів кісток, зменшення інтенсивності больового синдрому Бажаний технічний результат полягатиме у припиненні втрат кісткової маси, наростання кісткової маси, відновлення структурнофункціональних порушень кістки, покращання функціональної здатності опорно-рухового апарату і поліпшення якості життя пацієнтів Поставлена задача досягається тим, що всім хворих із вірогідним діагнозом ревматоїдного артриту проводиться денситометричне обстеження і визначення активності кісткового метаболізму, після чого пацієнти відносяться до певних груп ризику виникнення остеопорозу Водночас їм призначається лікування, що відповідає ступеню порушень структурно-функціонального стану кісткової тканини Щорічний моніторинг стану кісткової тканини і м функції дозволяє контролювати перебіг ревматоід-асоційованої остеопенм, завчасно проводити фармакологічну корекцію Система включає також корекцію способу життя і харчування Система моніторингу визначає диференційовані реабілітаційні заходи з огляду на функціональний стан кісткової системи, що включають медикаментозні і немедикаментозні заходи На фіг Представлена розроблена нами система, за допомогою якої здійснюється спосіб лікування ревматоід-асоційованої остеопенм Таким чином, призначення системи полягає у наступному - оцінка структурно-функціонального стану у хворих із ревматоїдним артритом, - визначення групи ризику щодо розвитку ревматоід-асоційованої остеопенм, - проведення реабілітаційних заходів і оцінка їх ДІЄВОСТІ, - лонптудинальні спостереження щодо зазначеного контингенту Ефективність даної системи апробована у 237 хворих на ревматоїдний артрит, що дозволило з одного боку покращати діагностику ревматоідасоційованої остеопенм, з іншого - попередити виникнення нетравматичних переломів кісток і зниження кісткової маси скелета Так, у 81,3% спостерігали наростання КІЛЬКОСТІ КІСТКОВОЇ маси упродовж 2-х років спостереження, у 17,3% - стабілізацію кісткової маси і лише у 3-х пацієнтів відзначалися прогресуючі втрати кісткової маси, що не піддавалися медикаментозній корекції Наводимо приклади КЛІНІЧНИХ спостережень Приклад 1 Хвора К, 1939 року народження, пенсіонерка, жителька Івано-Франківської області В 1991 році виставлений діагноз Ревматоїдний 57217 артрит, поліартрит, серопозитивний, активна фаза, активність II, поволі прогресуючий перебіг, клініко-рентгенолопчна стадія ІІ-ІІІ, ФНС І-ІІ Проводила лікування нестероідними протизапальними препаратами, базисні засоби не приймала Періодично лікувалася стаціонарно Генералізацію процесу та погіршення стану відмітила в 1993 році З цього ж часу приймає перорально преднізолон Середня добова доза коливається залежно від активності процесу і самопочуття хворої від ЗОмг/добу до 5мг/добу Хворій декілька разів проводилася терапія глюкокортикоідами по НИСХІДНІЙ схемі від ЗОмг/добу Постійно хвора приймає 5Юмг/добу преднізолону та застосовує нестероідні протизапальні препарати (диклоберл, месулід, вольтарен, ІНШІ) Менопауза тривалістю 6 років із початком у 53 роки При огляді зріст 161см, вага 58кг, індекс маси тіла - 22,3кг/м2 Пониженого відживлення Суглобовий апарат дрібні суглоби кистей рук деформовані за типом "лебединої шиї" з незначною ульнарною девіацією -згинальна контрактура п'ястковофалангових суглобів, перерозгинання в проксимальних міжфалангових суглобах та згинання нігтьових фаланг Гіпотрофія й атрофія м'язів тенара, ппотенара і міжостистих м'язів тилу кисті Різка болючість суглобів кистей при активних та пасивних рухах Тест на згинання кисті в кулак - 50% Запальні зміни у вигляді припухлості п'ястковофалангових суглобів та почервоніння проксимального міжфапангового суглоба Ill-го пальця справа Ревматоїдне ураження колінних суглобів із вальгусною поставою, анкілоз променевозап'ясткових суглобів, обмеження рухомості, біль при активних та пасивних рухах у ліктьових суглобах, плечовому суглобі справа, гомілковоступеневих суглобах, дрібних суглобах ступень, hallus valgus Ill-го ступеня з обох сторін Сколютичне викривлення хребта, виражений нижньогрудний кіфоз, нахил тазу до переду Загальна КІЛЬКІСТЬ суглобів, що втягнуті в патологічний процес, - 37 Тривалість ранкової скутості - до 15° -Іб ° Суглобовий індекс за РІЧІ 52 бали, больовий - 48 балів, запальний - 29 балів, функціональний - 47 балів Рентгенографія кистей від 20 071998 року виразний білясуглобовий остеопороз, узури головок п'ясткових кісток та бокових поверхонь, що утворюють міжфалангові суглоби, кістоподібні просвітлення в головках п'ясткових кісток, підвивихи в ульнарний бік у п'ястково-фалангових суглобах ll-lll-IV-ro пальців обох кистей, анкілоз у суглобах зап'ястку, у проксимальному міжфаланговому суглобі 11-го пальця кисті зліва Метакарпальний індекс справа - 0,36 од , зліва - 0,34 од Рентгенографія поперекового відділу хребта в боковій проекції від 23 04 1999 року виражений остеопороз тіл хребців, витончення замикальних пластинок, звуження міжхребцевих просторів Остеопоротичний індекс-0,71 од Ультразвукова денситометрія 17 07 1998 року швидкість поширення ультразвуку - 1473м/с, широкосмугове ослаблення ультразвуку - 86дБ/МГц, індекс МІЦНОСТІ - 47%, Т-індекс - -4.98SD, Z-шдекс --3,01 SD Концентрація остеокальцину в сироватці крові - 2,87нг/мл, концентрація загального кальцію в 57217 8 сироватці крові - 2,16ммоль/л, екскреція кальцію із кового стиску" Тест на згинання кисті в кулак сечею— 9,45ммоль/л 50% Атрофія м'язів тенара й ппотенара Різка болючість при пасивних і активних рухах в промеОтримані дані засвідчили діагноз вторинного невозап'ясткових суглобах, анкілоз правого проостеопорозу і дозволили віднести хвору до III груменевозап'ясткового суглоба "Ревматоїдне коліпи ризику Хворій призначено препарати кальцію у но" з вальгусною поставою, атрофією м'язів гомілдобовій дозі 1500мг, альфакальцидол у дозі ки, різким обмеженням активних і пасивних рухів 0,75мкг/добу та курси кальцитоншу по 100МБ Hallus valgus ІІ-ІІІ-го ступенів обох ступень Сколюдом'язово № 10 тричі на рік Зважаючи на низький тичне викривлення хребта, поперековий пперлоркістковий обмін призначено ін'єкції ретаболілу по доз, верхньогрудний кіфоз 1,0 дом'язово № 3 1 раз в 10 днів тричі на рік Ультразвукова денситометрія від 15 03 2000 Рентгенографія кистей від 28 021998 року року швидкість поширення ультразвуку- 1512м/с, виражений білясуглобовий остеопороз із множинширокосмугове ослаблення ультразвуку ними кістовидними просвітленнями в головках 92дБ/МГц, індекс МІЦНОСТІ - 51%, Т-індекс - -3,77 п'ясткових кісток, звуження суглобової щілини в SD, Z-iHfleKC--2,53SD суглобах зап'ястку, у п'ястково-фалангових суглобах, у міжфалангових суглобах ll-lll-IV-ro пальців Упродовж дворічного спостереження у хворої обох кистей суглобова щілина не прослідковуєтьспостерігалося вірогідний приріст кісткової маси ся Метакарпальний індекс зліва - 0,38 од , справа (індекс МІЦНОСТІ зріс на 4%), зменшення больового -0,36 од синдрому, розширення рухового режиму, також у хворої не виникло переломів кісток, незважаючи Ультразвукова денситометрія 13 03 1999 року на низькі показники кісткової ЩІЛЬНОСТІ Хвору й справа ШПУ - 1533м/с, ШОУ - 98дБ/МГц, ЇМ далі відносимо до III групи, вона продовжує отри72%, Т-індекс - -1,92 SD, Z-шдекс - -2,56 SD мувати запропоновану схему лікування Остеокальцин сироватки крові - 5,12нг/мл, заПриклад 2 Хвора Д , 1951 року народження, гальний кальцій - 2,34ммоль/л, екскреція кальцію не працює, інвалід ІІ-оі групи, жителька Іваноіз сечею - 8,78ммоль/л Франківської області На ревматоїдний артрит Зважаючи на отримані результати у хворої діхворіє 3 роки, коли вперше з'явився суглобовий агностовано остеопенічний синдром, та високий синдром у ДІЛЯНЦІ променевозап'ясткових суглобів, рівень кісткового обміну, що дозволило віднести а пізніше в патологічний процес були втягнуті сугпацієнту до II групи ризику і призначити їй відповілоби кистей, а також КОЛІННІ, гомілковоступеневі і дне лікування ЛІКТЬОВІ суглоби У 1996 році виставлено діагноз Ультразвукова денситометрія 16 03 2001 року Ревматоїдний артрит, поліартрит, серопозитивний, зліва ШПУ - 1536м/с, ШОУ - 106дБ/МГц, ЇМ - 78 активна фаза, активність II, поволі прогресуючий %, Т-індекс - -1,5 SD, Z-шдекс - -2,33 SD перебіг, клініко-рентгенолопчна стадія II, ФНС І-ІІ Впродовж КЛІНІЧНОГО спостереження за хворою Проходила лікування нестероідними протизапальвідзначається покращання загального самопочутними препаратами, з базових засобів приймала тя хворої, зменшення виявів суглобового синдропівроку делапл (0,25мг на ніч) У зв'язку з відсутніму, больових відчуттів у хребті, збільшення об'єму стю ефекту делапл був відмінений, інших препарухів у суглобах КЛІНІЧНІ спостереження підтверратів базового ряду не застосовувала Генераліджує реальність приріст кісткової маси, зареєстрозація процесу - у 1997 році ваний інструментальне При огляді зріст 164см, вага тіла - 68кг, індекс Запропонований спосіб лікування забезпечить маси тіла - 25,28кг/м2 Суглобовий апарат загастійкий терапевтичний ефект, зниження швидкості льна КІЛЬКІСТЬ суглобів, втягнутих у патологічний втрат кісткової тканини, наростання кісткової маси, процес, - 28 Суглобовий індекс - 46 балів, больовідновлення структурно-функціональних порушень вий - 48 балів, запальний - 34 бали, функціональкістки, покращання функціональної здатності опоний - 28 балів Відзначається виразна припухлість рно-рухового апарату і попередження виникнення суглобів зап'ястку та п'ястково-фалангових суглоостеопоротичних переломів кісток у хворих на ребів обох кистей, веретеноподібна деформація ІІ-го вматоїдний артрит та Ill-го пальців кистей Позитивний симптом "бо 57217 10 [Виставлення діагнозу вірогідного PA j Оцінка чинників ризику та прогнозування розвитку остеопорозу (визначеній ступеня і актиенойгі РА, вису дебюту періоду клімактерію, рентгенологічної стаді! ступеня іммобілізації} і ішатне пригнічення ревматоїдного запалення, зменшення т е р и ш іммобтйаціїхвориї ичне навантаження чіткий контроль за перебігом захворювання t його прогресуванням усуненняяодзтиовт факторів ризику розвитку остеопорозу Препарати кальцію у добори дозі 1500 мг корекція способу життя (фізичні вправи, вщ паління й в ж и в и » кави заборона голодування тощо) Визначення ВИХІДНОГО рівня активності маркерів резорбції і формуванн кісткової тканини [Низький рівень кісшзого метаболізму Замісна гормональна терапія гиболон, Заїдав гормональна терапія фшориди кальцитонін бісфоефокати анаболічністс апьфакзльцидел тіазиди | , тиболон 1 _ 4Сенситометричне дослідження стану кютювоі тканини Формування груп ризику залежно вщ вихідного стану кісткової тканини leatma При Індексі міцності кісткової тканини 89% та вище Нашій При індексі міцності кісткової тканини 89-67 %|остеояенічний синдром} III група При індексі МІЦНОСТІ кісткової тканини 67% t нижче (оетеовороз) і і 1 Препарати кальцю в лґіїілчІй /іі^тІ "І^ПҐІ ьлі* ІУгвта Остеопороа Із переломами Препарати кальцію в Препарати кальцію в ЬюфОСфонати + альфакзпьцидол (фосам^кс) тривалий 0 5 мкг/добу + ^jr/Ualti fifj£\ іьА+U пчі +зпьфакалцидол 0,5 мкг/добу естроген-геста генна Капьцитонін по 50 (i\j\fiJiiltS ^v«S \£Лі\І via +альфакэльцидол 0,25 ш/добу заміена терапія ME д/м через день 10 ІН'ЄКЦІЙ (курси 2-3 рази на рік) I і 1 Денсигомеїричний Деноитометричний Денсиішетричний юнтроль стану контроль 1 раз на рік прийом впродовж 3-хроюв* капі#ітокін по 100 МЄ дли через день (* 10 {2-3 курси на рк) + калцчйКЮОмгка день+курси анаболмних етевоідв контроль 2 рази на ЙОТКОВОІтканини та визначення рік та визначення 1 раз на рік та активності кісткового активності ККТКОЕОГО визначення актив метаболізму метаболізму 1 Денситометричний контроль 2 рази на рік та визначення активності кісткового метаболізму ності кісткового метаболізму і і і При відсутності втрат яістогоґмасичия При відсутності Етрат При відсутності втрат ишовоївасичиїї При відсутності втрат scTKOBOf маси наростанні продовжувати продовжувати прийом кісткової маси чи Гі наростанні наростанні продовжувати продовжувати і фармашпогнну фармакологічну @сфосфонапв. корекцію+анабодані Можливе естроген гормони гмтагенне заш {ретаболи) при иіення, ПОСТІЙНІЙ (ретаболш) низькому рівні обміну прийом препарата при низьюиу рівні корекцію корекцію * курси змаболічних горшна 2-3 рази на рік фармакологічну кісткової тканими кальцію застосування анаболмних обміну кістково? і тканини і При зменшенні При зменшенні кісткової маси стероїдів j 4 кісткоеоі маси і При зменшенні юсївдвоїгасита появі переломів 1 : Фіг. Комп'ютерна верстка О Лисенко Підписано до друку 05 07 2003 Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа,8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна