Тверда шипуча швидкорозчинна композиція цетиризину

1 Тверда шипуча швидкорозчинна композиція для перорального застосування, що включає активну речовину та основу, яка відрізняється тим, що як активну речовину вона містить цетиризин або його фармацевтично сумісні солі та шипучу основу, що складається з принаймні однієї органічної придатної для внутрішнього споживання кислоти та/або и солей, карбонатів або гідрокарбонатів лужних або лужноземельних металів і, залежно від умов, фармацевтично придатні ДОПОМІЖНІ речовини 2 Шипуча композиція за п 1, яка відрізняється тим, що має форму розчинних таблеток, таблеток для диспергування або розчинних гранулятів 3 Шипуча композиція за п 1 або 2, яка відрізняється тим, що містить від 5мг до 20мг цетиризину або його фармацевтично активних солей та 50-5000мг, в оптимальному варіанті - 500 - 3000 мг шипучої основи 4 Шипуча композиція за будь-яким з пп 1-3, яка відрізняється тим, що шипуча основа складається з суміші гідрокарбонату натрію, карбонату натрію та органічної, придатної для внутрішнього споживання кислоти 5 Шипуча композиція за п 4, яка відрізняється тим, Даний винахід стосується твердих шипучих швидкорозчинних композицій цетиризину у формі розчинних таблеток, таблеток для диспергування або розчинних гранулятів що шипуча основа в оптимальному варіанті складається з 50 - 2000 мг гідрокарбонату натрію, 20 - 200 мг карбонату натрію, а також 20-1500мг лимонної кислоти та/або 20-500мг винної кислоти 6 Шипуча композиція за будь-яким з пп 1-3, яка відрізняється тим, що шипуча основа містить суміш карбонату кальцію та органічної, придатної для внутрішнього споживання кислоти 7 Шипуча композиція за п 6, яка відрізняється тим, що шипуча основа в оптимальному варіанті містить 100-500мг ІОНІВ кальцію у формі карбонату кальцію та 20-1500мг лимонної кислоти та/або її солей 8 Шипуча композиція за будь-яким з пп 1-3, яка відрізняється тим, що шипуча основа складається з суміші з карбонату кальцію, гідрокарбонату натрію, карбонату натрію та органічної, придатної для внутрішнього споживання кислоти 9 Шипуча композиція за п 8, яка відрізняється тим, що шипуча основа в оптимальному варіанті містить 50-500мг гідрокарбонату натрію, 20-100мг карбонату натрію, 50-750мг карбонату кальцію і 100-1500мг лимонної кислоти та/або її солей 10 Шипуча композиція за п 1 , яка відрізняється тим, що як органічні, придатні для внутрішнього споживання кислоти вона містить винну кислоту, яблучну кислоту, фумарову кислоту, адипінову кислоту, бурштинову кислоту, аскорбінову кислоту, малеїнову кислоту або лимонну кислоту 11 Шипуча композиція за п 10, яка відрізняється тим, що в оптимальному варіанті вона містить лимонну кислоту 12 Шипуча композиція за п 1 , яка відрізняється тим, що до її складу можуть входити додаткові ароматизатори та підсолоджувачі, а також ВІДОМІ фармацевтичні ДОПОМІЖНІ речовини, такі як поліетиленгліколь, бензоат натрію, адипінова кислота, дюксид кремнію Цетиризин - похідну 4-(дифенілметил)піперизино-алкоксі-оцтової кислоти з протиалерпчною і спазмолітичною дією — описано у патенті ЕР 058 146 У патентах ЕР 294 О Ю (О ю 57615 993, WO92/02212 та ЕР 357 369 заявлено композиції цетиризину для регульованого або безперервного вивільнення цетиризину у формі таблеток та капсул Композиції для перорального або назального застосування, наприклад, у формі мікстури від кашлю, описано у патенті WO94/08551 Розчини цетиризину, застосовувані як краплі для очей та носа, описано у патенті ЕР 605 203 ВІДОМОСТІ про форми для перорального застосування, вкриті принаймні одним шаром леткого ароматизатора, такого як ментол (WO94/25009), а також висушені заморожуванням дозовані форми з вкритою смаковою оболонкою основою (ЕР 636 365) можна знайти у патентній літературі У патенті ЕР 548 356 заявлено таблетки, що складаються з мікрочастинок, зі швидкістю розчинення у ротовій порожнині або на язику менше ніж 60 секунд, які містять активну речовину у формі мікрокристалів або мікрогранул, вкритих оболонкою, зокрема, для приховування смаку У патенті WO95/07070 описано шипучий гранулят для одержання фармацевтичної композиції на основі карбонату кальцію та лимонної кислоти, причому 5-20 масових частин лимонної кислоти заміщено принаймні однією іншою придатною для внутрішнього споживання кислотою, такою як яблучна кислота У патенті ЕР 636 364 описано дозовану форму, яка дуже швидко розчиняється і складається з частинок активної речовини, вкритих речовиною, що приховує смак, розчинним у воді вуглеводнем, що піддається комбінуванню, та в'яжучим матеріалом Розчинення таблетки відбувається за ЗО секунд з моменту перорального приймання, коли пацієнт ковтає вкриті оболонкою частинки активної речовини, до вивільнення активної речовини Як вуглеводи застосовують, наприклад, маніт, декстрозу або лактозу, а як речовину, що приховує смак - ацетат целюлози або пдропропілметилцелюлозу У патентах ЕР 525 388 заявлено смоктальні або жувальні таблетки, які, як правило, містять двоосновну сіль лужного або лужноземельного металу триосновної, придатної для внутрішнього споживання органічної кислоти, зокрема, лимонної кислоти, а також - в оптимальному варіанті лише частково прореаговану з сіллю лужного та/або лужноземельного металу, придатну для внутрішнього споживання органічну кислоту, зокрема, яблучну кислоту, та ІНШІ ДОПОМІЖНІ речовини Таким чином має бути зменшений прісний присмак уже відомих смоктальних або жувальних таблеток Особливо докладно описане уникнення крейдяного смаку смоктальних або жувальних таблеток з мінеральними речовинами Однак зменшення гіркого смаку не спостерігали Цетиризинпдрохлорид як активна речовина має дуже гіркий смак і є не дуже підходящим для твердих швидкорозчинних композицій Таким чином, шипучі композиції цетиризину також не є відомими для даного рівня техніки Однак з різних причин виникає потреба у постачанні на ринок фармацевтичних шипучих композицій у формі розчинних таблеток та таблеток для диспергування, зокрема, на кальцієвмісній основі 3 одного боку, зокрема, ЛІТНІ люди можуть мати проблеми з прийманням л таблеток, а з іншого боку — юн /є багато пацієнтів з дисфагією Деякі шипучі швидкорозчинні композиції також мають ту перевагу, що вони є зручними завдяки тому, що їх можна приймати без додавання рідини Одночасне додавання мінеральної речовини кальцію з антипстамшами має велику перевагу при лікуванні від алергічних захворювань Особливі проблеми пов'язані з приховуванням гіркого смаку цетиризину Так, водний розчин цетиризинпдрохлориду має неприємний гіркий смак Через додавання придатних речовин, що приховують смак, таких як, наприклад, описані у патентах ЕР 636 364 або US 5,178,878, спосіб одержання стає складнішим До того ж, значно ускладнюється здатність до диспергування мікрошкапсульованих активних речовин Недолік також полягає у тому, що для приготування подібної композиції, крім власне активної речовини, вимагається багато допоміжних речовин У даний час на ринку є вкриті оболонкою таблетки, а також розчини для перорального приймання Шар оболонки при цьому служить для приховування гіркого смаку Розчини містять велику КІЛЬКІСТЬ сорбіту (450мг сорбіту на 1мг цетиризину) В основі даного винаходу лежить задача приготування нових терапевтично вигідних твердих шипучих швидкорозчинних композицій цетиризину Ця задача вирішується завдяки даному винаходові, предметом якого є тверді шипучі швидкорозчинні композиції для перорального застосування, що містять цетиризин або його фармацевтичне сумісні солі, шипучу основу, що складається з принаймні однієї органічної, придатної для внутрішнього споживання кислоти та/або и солі, карбонатів або гідрокарбонатів лужних або лужноземельних металів і, залежно від умов, фармацевтичне придатних допоміжних речовин Через додавання води до розчинних таблеток або таблеток для диспергування згідно з винаходом, або розчинних гранулятів, при утворенні газу СОг виникає розчин або суспензія, які дуже легко можуть приймати навіть пацієнти з дисфагією Цей розчин несподівано виявився приємним на смак Він особливо виявляє себе у кальцієвмісних шипучих композиціях у розчинній формі Швидкорозчинну таблетку можна застосовувати для розчинення прямо у ротовій порожнині Швидке вивільнення активної речовини має при цьому особливе значення для забезпечення 57615 швидкого початку дм Для даного рівня техніки відомими є шипучі композиції для різних активних речовин та вітамінів Ці шипучі композиції, як правило, містять засіб, здатний вивільнювати ССЬ, а також засіб, що індукує вивільнення ССЬ Як засіб, здатний вивільнювати ССЬ, переважно застосовують карбонати або гідрокарбонати лужних металів, такі як карбонат натрію або гідрокарбонат натрію Як засіб, що індукує вивільнення СОг, застосовують придатні для внутрішнього споживання органічні кислоти або їхні кислі солі, які існують у твердій формі і без передчасного виділення CU2 з активною речовиною та іншими допоміжними речовинами можуть бути сформовані у грануляти або таблетки Як придатні для внутрішнього споживання органічні кислоти застосовують, наприклад, винну кислоту, яблучну кислоту, фумарову кислоту, адипінову кислоту, бурштинову кислоту, аскорбінову кислоту, малеїнову кислоту або лимонну кислоту Фармацевтично придатними солями кислоте, наприклад, існуючі у твердій формі солі багатоосновних кислот, у яких є наявною принаймні ще одна кислотна функція, такі як натрійпдроабо динатрійпдрофосфат або мононатрій-або динатрійцитрат Несподівано було встановлено, що окреме застосування шипучої системи, зокрема, на основі кальцію, веде до приховування смаку активної речовини цетиризину При цьому для приховування гіркого смаку цетиризину не вимагається описане дороге покриття окремих кристалів активної речовини Завдяки цьому вперше з'являється можливість одержання шипучих композицій для дуже добре діючої при алергічних захворюваннях речовини цетиризину Спеціалісти досі не розробляли подібних твердих швидкорозчинних композицій цетиризину, оскільки цьому, насамперед, заважав гіркий смак цетиризину Ретельні дослідження, наприклад, показали, що Юмг цетиризину, розчинені у 60мл води, мають гіркий смак (Фігура 1) Якщо композицію згідно з винаходом розчиняють в однаковій КІЛЬКОСТІ води, то розчин має приємний смак і без проблем може прийматися пацієнтами, завдяки чому значно поліпшується його сприйняття Цетиризин за ХІМІЧНОЮ структурою є органічною кислотою, яка може вести до стимуляції ЬЬ-рецепторів, а отже, до посилення виділення шлункового соку Буферна дія шипучої композиції згідно з винаходом дозволяє уникнути появи побічних ефектів Даний винахід в оптимальному варіанті стосується шипучих композицій цетиризину з шипучою основою з а) Суміші карбонату кальцію з органічною, придатною для внутрішнього споживання кислотою б) Суміші карбонату кальцію, карбонату натрію, гідрокарбонату натрію та органічної, придатної для внутрішнього споживання кислоти в) Суміші гідрокарбонатів натрію, карбонату натрію та органічної, придатної для внутрішнього споживання кислоти Цетиризинова розчинна таблетка або таблетка для диспергування або, ВІДПОВІДНО, розчинний гранулят містить від 5мг до 20мг цетиризину і 50-5000мг, в оптимальному варіанті - 500-ЗОООмг шипучої основи Шипуча основа в оптимальному варіанті містить 100-500мг ІОНІВ кальцію у формі карбонату кальцію і 20-1500мг лимонної кислоти та/або и солей У ще одній оптимальному втіленні шипуча основа містить 50-2000мг гідрокарбонату натрію, 20-200мг карбонату натрію, а також 20-1500мг лимонної кислоти та/або 20-500мг винної кислоти Ще одна оптимальна композиція шипучої основи складається з 50-500мг гідрокарбонату натрію, 20-1 ООмг карбонату натрію та 50-750мг карбонату кальцію 1100-1500мг лимонної кислоти Диспергування таблетки цетиризину для диспергування згідно з винаходом так само веде до утворення СОг, що ще більше прискорює розчинення таблетки Що стосується розчинної таблетки, то при цьому спостерігають зменшення шипучої дії Одержання розчинної таблетки / таблетки для диспергування здійснюють знайомим способом одержання шипучих основ Способом відокремлених шарів відбувається гранулювання кислих компонентів з розчином, наприклад, лимонної кислоти у воді або полівшілпіролідону у воді або спирті Для кальцієвої складової також домішують карбонат кальцію, що піддається безпосередньому таблетуванню Карбонатпдрокарбонат натрію, а також компоненти карбонатів лужноземельних металів також можуть бути гранульовані окремо У гомогенному стані вводять ІНШІ ДОПОМІЖНІ речовини для таблетування і масу таблетують на відповідному пресі ВІДПОВІДНИЙ продукт одержують також іншим способом, таким як спиртове гранулювання кислих та лужних компонентів з розчинами в'яжучих речовин, наприклад, полівшілпіролідону (PVP) або цукрових спиртів Неодноразово були описані й ІНШІ способи гранулювання, наприклад, топогрануляція Композиції цетиризину згідно з винаходом можуть містити додаткові ароматизатори та підсолоджувачі, а також ВІДОМІ фармацевтичні ДОПОМІЖНІ речовини, такі як поліетиленгліколь, бензоат натрію, адипінова кислота та дюксид кремнію Композиції згідно з винаходом докладніше пояснено на прикладах, які, однак, не обмежують винахід 57615 Приклад 1 Цетиризин HCI Шипуча основа Маніт FG Фарматоза DCL 21 Аромат перцевої м'яти Складові шипучої основи Лимонна кислота Гідрокарбонат натрію Карбонат натрію Цитрат натрію Аскорбінова кислота Сахарин-натрій Приклад 2 Цетиризин Гідрокарбонат натрію Лимонна кислота Аскорбінова кислота Карбонат натрію Сахарин-натрій Маніт Лактоза Приклад 3 Цетиризин Гідрокарбонат натрію Лимонна кислота Карбонат кальцію Аскорбінова кислота Карбонат натрію Сахарин-натрій Маніт Лактоза Приклад 4 Цетиризин Гідрокарбонат натрію Винна кислота Карбонат натрію Сахарин-натрій Маніт Лактоза Приклад 5 Цетиризин Гідрокарбонат натрію Лимонна кислота Карбонат кальцію Аспартам Карбонат натрію Маніт Приклад 6 Цетиризин Карбонат кальцію Лимонна кислота Авіцел Маніт мг Шипуча таблетка 10 890 60 70 10 1040 Приклад 7 Цетиризин Карбонат кальцію Полівіншпіролідон Лимонна кислота Авіцел Мальтодекстрин Ксиліт Аспартам Сахарин-натрій Ароматизатор Кукурудзяний крохмаль 558,5 200 100 0,5 25 6 890 мг Розчинна таблетка 10 200 443 25 100 6 60 70 914 мг 10 200 730' 230 25 50 4 60 70 1379 мг Приклад 8 Розчинна таблетка Таблетка для диспергування мг 5 500 20 270 20 18 500 2 1 15 60 1411 Таблетка для диспергування мг Цетиризин Карбонат кальцію Полівіншпіролідон Лимонна кислота Авіцел Маніт Мальтодекстрин Аспартам Ароматизатор 10 500 17 160 15 430 18 2 15 1167 МГ Цетиризин Карбонат кальцію Лимонна кислота Авіцел Маніт Мальтодекстрин Аспартам Затверджена рицинова олія Ароматизатор Розчинна таблетка Розчинний гранулят Таблетки для диспергування 10 300 32 17 250 6 1 21 8 645 Приклад 10 10 186 491 130 6 35 120 978 мг 10 750 805 42 625 15 3 20 2270 Приклад 9 Розчинний гранулят 5 200 454 100 6 100 40 905 мг Мальтодекстрин Аспартам Ароматизатор Цетиризин Карбонат кальцію Етоцел Аерозил Маніт Лимонна кислота Мальтодекстрин Ав і це л Аспартам Аромат перцевої м'яти Аромат апельсина Приклад 11 Цетиризин Карбонат кальцію Етоцел Аерозил Маніт мг придатні для жування Таблетки для диспергування 5 750 37 100 1130 123 23 87 5 8 70 2338 мг 10 750 37 100 1130 придатні для жування Таблетки для диспергування 57615 Продовження прикладу 11 Лимонна кислота Мальтодекстрин Авіцел Аспартам Аромат перцевої м'яти Аромат апельсина 123 23 87 5 8 70 2342 Цетиризин Карбонат кальцію Eudragit E Аерозил Маніт Лимонна кислота Мальтодекстрин Авіцел 5 750 37 100 1130 123 23 87 Цетиризин Карбонат кальцію Етоцел Аерозил Маніт Лимонна кислота Мальтодекстрин Авіцел Аспартам Аромат перцевої м'яти Аромат апельсина , IOL Комп'ютерна верстка Н Лисенко 5 8 70 2338 Приклад 13 придатні для жування Таблетки для диспергування Приклад 12 10 Аспартам Аромат перцевої м'яти Аромат апельсина ! И i''J Підписано до друку 05 07 2003 М Г придатні для жування -г с Таблетки для диспергування 10 750 37 100 1130 123 23 87 5 8 70 2343 ^У Тираж39 прим Міністерство освіти і науки України Державний департамент інтелектуальної власності, Львівська площа, 8, м Київ, МСП, 04655, Україна ТОВ "Міжнародний науковий комітет", вул Артема, 77, м Київ, 04050, Україна