Спосіб лікування декомпенсованого та субкомпенсованого цирозу печінки

Спосіб лікування декомпенсованого та субкомпенсованого цирозу печінки шляхом модуляції білково-синтетичної та детоксикаційної функції печінки, який відрізняється тим, що як моделюючий функції печінки засіб використовують водний 3 шляхом оптимальної та фізіологічної модуляції білково-синтетичної та детоксикаційної функції печінки, без застосування хірургічного втручання і складного спеціалізованого обладнання та без залучення відповідних спеціалістів. Поставлена задача досягається тим, що в якості моделюючого функції печінки засобу, що відновлює її найважливіші функції - білково-синтетичну та детоксикаційну, використовують водний розчин альбуміну людини в концентрації не менше за 10 %, який вводять внутрівенно в наступних дозах та режимі, а саме по 200-300 мл на введення з інтервалом в 1-2 дні до досягнення сумарного об'єму введення розчину альбуміну не менше за 8001000 мл та переходу декомпенсованої стадії цирозу печінки в субкомпенсовану або компенсовану, а субкомпенсованої стадії - в компенсовану. Суттєвою відмінністю пропонованого способу від найближчого аналога є те, що він дозволяє: у хворих на цироз печінки поступово компенсувати та змоделювати фізіологічними компонентами (альбумінами) порушену білково-синтетичну функцію печінки; збільшити детоксикаційний резерв макроорганізму; відновити транскапілярний транспорт та запобігти модифікації та втраті циркулюючих білків крові, навпаки прототипу при застосуванні якого на початковому етапі має місце поглиблення ступеня втрати циркулюючих білків за рахунок евакуації асцитичної рідини, що зменшує детоксикаційні функції макроорганізму та загрожує хворому гіповолемічним шоком, за рахунок зменшення рівня циркулюючої плазми, яка компенсує рівень асцитичної рідини виведеної при парацентезі; суттєво потенціювати протинабрячну дію сечогінних препаратів; зменшити або навіть перебороти до них резистентність; знизити ризик застосування глюкокортикоїдів; знизити дозу глюкокортикоїдів або навіть відмовитись від них; досягти зменшення або зникнення асциту у хворих на цироз за рахунок фізіологічних патогенетичних механізмів без використання парацентезу та взагалі без будь яких інвазивних хірургічних втручань; фактично відмовитись від парацентезу; досягти моделюючого ефекту, в першу чергу, детоксикаційного без каскадної вкрай складної схеми підготовки асцитичної рідини для її повернення в кровообіг хворого; не використовувати для замісної терапії генетично чужорідні живі ембріональні клітини; забезпечити високий рівень безпеки за рахунок практичної відсутності ускладнень застосування; забезпечити простоту та доступність застосування на базі звичайних відділень терапевтичного профілю без використання багатоетапних еферентних методів. Суттєвою відмінністю пропонованого способу від найближчого аналога також є те, що при застосуванні найближчого аналога не відбувається відновлення зниженого рівня циркуляторних білків крові, які забезпечують транспортну, реологічну та детоксикаційну функцію, а пропонований спосіб навпаки по суті є патогенетичною замісною терапією, яка базується саме на відновленні та компенсації рівня альбумінів крові, які займають одну з ключових позицій в детоксикаційному захисту макроорганізму та транспортній, в першу чергу транс 57872 4 капілярній, функції крові. Найближчий аналог же навпаки передбачає вилучення білків крові у хворого з асцитичною рідиною та передбачає можливе їх повернення після каскадної багатоступеневої апаратної сорбції при якій частина протеїнів обов'язково втрачається. Тому при використанні найближчого аналога практично можливе їх відновлення тільки до початкового рівня (до застосування найближчого аналога). Також суттєвою відмінністю пропонованого способу від найближчого аналога є те, що застосування найближчого аналога на відміну від пропонованого способу: передбачає суттєві матеріальні витрати; має високий ризик розвитку циркуляторних ускладнень впритул до гіповолемічного шоку за рахунок швидкої втрати білків та електролітів крові при парацентезі; не має патогенетичної бази для потенціювання протинабрячної дії сечогінних засобів; дуже складне, так як передбачає застосування - кріопреципітації, імуноплазмосорбції, ультрафільтрації, лазерного опромінювання, озонування та введення хворому ембріональних гепатоцитів. Спосіб здійснюється таким чином. У хворого на цироз печінки перед застосуванням пропонованого способу встановлюють ступень декомпенсації функцій печінки, наявність та орієнтовний рівень асцитичної рідини в черевній порожнині за допомогою загальновідомих нескладних клінікобіохімічних критеріїв та сонологічного дослідження [Чесноков В.Е., Кашуба Э.А. Хронические гепатиты и циррозы печени вирусной этиологии.- Тюмень:"ИПП Тюмень",2000.- 288 с]. За даними звичайних клініко-біохімічних досліджень у хворого розраховують орієнтовний курсовий, необхідний для відновлення, об'єм розчину альбуміну для введення за наступними кроками або за кінцевою формулою: Спочатку розраховують орієнтовну абсолютну кількість циркулюючих альбумінів в організмі хворого: A1=(M1-m)(V/1000)  (1_Ht1) Cb1Ca1/100 На наступному кроці розраховують орієнтовну абсолютну кількість циркулюючих альбумінів в організмі здорової людини: A2=M2  (V/1000)  (1_Ht2) Cb2Ca2/100 Необхідно також при розрахунках враховувати короткий період напіврозпаду альбуміну (лише 1820 днів), а тому швидке та прогресивне зменшення його функціональної активності, що додатково зменшує у кров'яному руслі вже рівень саме функціонуючих альбумінів не менше як на 30-40 % від існуючого рівня альбумінів. Тому надалі розраховують різницю між рівнем альбумінів здорової людини та хворого і ділять різницю на вміст альбуміну в 1 мл його 10 % розчину (0,1 г), збільшуючи одержаний показник на 30-40 % (коефіцієнт 1,4), одержуючи таким чином загальний орієнтовний курсовий об'єм для введення хворому у мілілітрах: Va=1,4 (A2-A1)/0,1 де: А1 - абсолютний рівень циркулюючого альбуміну у хворого (грами) А2 - абсолютний рівень циркулюючого альбуміну у здорових людей (грами) 5 57872 М1 - вага хворого (кг) М2 - прогнозована вага хворого з урахуванням показників росту або середня вага пацієнта, яка була до розвитку хвороби (кг) m - вага асцитичної рідини у хворого (кг) V - середній показник об'єму циркулюючої крові у людини в розрахунку на вагу тіла (мл/кг) Ht1 - показник гематокриту у хворого (відносні одиниці) Ht2 - середній показник гематокриту у здорових людей (відносні одиниці) Сb1 - загальна концентрація білків сироватки крові у хворого (г/л) Va  6 Са1 - рівень альбумінів сироватки крові хворого у хворого (%) Сb2 - середня загальна концентрація білків сироватки крові здорових людей (г/л) Са2 - середній рівень альбумінів сироватки крові у здорових людей (%) 0,1 - вміст саме альбуміну в 1 мл 10 % водного розчину альбуміну (грами) Va- курсовий об'єм 10 % розчину альбуміну, необхідний для введення хворому (мл) Загальній орієнтовний курсовий об'єм для введення хворому у мілілітрах можна розрахувати і за кінцевою формулою, яка об'єднує вище наведені: 1 4  V  (M2  (1  Ht 2 )  Cb2  Ca2  (M1  m)  (1  Ht1)  Cb1  Ca1) , 10000 Треба особливо зазначити, що наведені вище розрахунки є орієнтовними і не є обов'язковим етапом застосування пропонованого способу. Це пояснюється тим, що у хворих на декомпенсований та субкомпенсований цироз печінки рівень циркулюючого альбуміну складає близько 50 % або менше від показника у здорових людей, який становить орієнтовно 100-140 г. Необхідно також враховувати короткий період напіврозпаду альбуміну та зменшення його функціональної активності, що додатково суттєво зменшує його рівень у кров'яному руслі нерідко нижче критичного (20 г/л), тому реальні втрати альбумінів можуть досягати більше 70 % від показників у здорових людей (6080 г). Тому введення 800-1000 мл 10 % розчину альбуміну (80-100 г) за пропонованим способом повністю компенсує втрати цього білка у хворих на цироз печінки. Надалі у хворого збирають алергологічний анамнез. У разі наявності алергічної реакцій на введення альбуміну у минулому від введення препарату відмовляються. Введення 10 % розчину альбуміну хворому проводять з дотриманням всіх протокольних вимог до переливання препаратів крові. Після проведення "біопроби" та відсутності реакції на початкове введення альбуміну продовжують його крапельне введення в об'ємі 200-300 мл. Надалі альбумін вводять хворому, також у разі відсутності реакції на перше введення з інтервалом в 1-2 дні між введеннями. Слід зазначити, що алергічні та інші реакції на введення розчину альбуміну а також ризик зараження парентеральними вірусними гепатитами та ВІЛ/СНІД сьогодні вкрай рідкі. Введення альбуміну проводять як одну з важливих складових комплексної терапії декомпенсованого та субкомпенсованого цирозу печінки разом з сечогінними препаратами, -блокаторами, глюкокортикоїдами (при необхідності). Ефективність застосування оцінюють за суб'єктивним та об'єктивним поліпшенням стану хворого, зменшенням явищ енцефалопатії, периферійних набряків та асциту. Введення альбуміну продовжують до суттєвого збільшення ступеня компенсації порушених функцій печінки (переходу декомпенсованої стадії цирозу печінки в субкомпенсовану або компенсовану, а субкомпенсованої стадії - в компенсовану) за клініко-біохімічними показниками. Після одержання стійкого ефекту ведення альбуміну припиняють. Для збереження моделюючого ефекту цикли введення альбуміну в наведеному режимі і необхідно повторювати в подальшому з інтервалом у 1,5-2 місяці. Пропонований спосіб може бути використаний, як ефективний засіб в терапії цирозів печінки різної етіології з різним ступенем компенсації. Спосіб пояснюється такими прикладами. Приклад 1. Хворий С. 38 років. Основний діагноз: Хронічний вірусний гепатит В (ВГВ) з активною реплікацією (HbsAg+, ДНК HBV+) з переходом в цироз печінки. Цироз печінки декомпенсований. Портальна гіпертензія з асцитом. Енцефалопатія 1 ст. Анамнез: 6 років назад у хворого вперше виявлений хронічний вірусний гепатит В з активною вірусною реплікацією. За цей час періодично лікувався на базі гастроентерологічного стаціонару. 4 роки назад у хворого діагностовано цироз печінки в стадії компенсації. Остання госпіталізація у гастроентерологію за місяць до госпіталізації в інфекційну лікарню. На цей час на тлі хронічного ВГВ вже діагностовано декомпенсований цироз печінки з рефрактерним до сечогінних препаратів значним асцитом, гідротораксом та гідроперикардом. Терапія на протязі 17 днів у гастроентерології не дала ніякого ефекту і хворого виписали з "суб'єктивним поліпшенням" на амбулаторне лікування, фактично вже як безнадійного хворого з несприятливим прогнозом, як для лікування, так і для життя. На протязі місяця хворий приймав рекомендовані гастроентерологами: глюкокортикоїди (10 мг/добу по преднізолону), гепатопротектори та діуретики (верошпірон). На протязі місяця стан хворого суттєво погіршився (зросли - слабкість, задишка, асцит, набряки на кінцівках) і він вперше звернувся до інфекційної лікарні де він був госпіталізований у відділення гепатитів. Об'єктивно: Стан тяжкий. У свідомості, але неадекватно оцінює тяжкість свого стану. Має місце ейфорія. Печінковий запах відсутній. Шкіра чиста, сухувата. На ногах, більше гомілках та стопах, значні набряки. Жовтяниці шкіри немає, склери іктеричні по периферії. Серце та легені без особ 7 ливостей. Живіт збільшений в розмірі, більше в нижніх відділах з випиранням пупку. По передній та бокових поверхнях живота розширені підшкірні порто-кавальні анастомози. В черевній порожнині наявна рідина - асцит, який визначається пальпаторно та перкуторно. Приблизна кількість вільної рідини близько 10 літрів. Печінка виступає з підребер'я на 2 см, консистенція щільна, край гострий. Селезінка збільшена у розмірах, щільна, виступає з підребер'я на 4-5 см. Стул 1 раз на добу, оформлений, забарвлений. Сечовиділення за добу близько 1200 мл. В лабораторний тестах: анемія 2 ст., тромбоцитопенія (110x109/л), лейкопенія (3,1x109/л), помірна білірубінемія (до 40 мкМ/л за рахунок непрямої фракції), активність аланінової та аспаргінової трансаміназ - нормальний (40-50 МО/л), незначне зниження протромбінового індексу до 70 %, гіпопротеїнемія (65 г/л), гіпоальбумінемія (40 %), гіпергамаглобулінемія (36 %), зниження білкового коефіцієнту (0,67). Розрахунковій рівень циркулюючого альбуміну - 46,2 г (38,1 % від середніх показників у здорових людей). Імунологічні дослідження: HbsAg - позитивний; HBeAg - негативний; Ig M до HBCorAg - негативні, ДНК HBV - позитивна. Висновок сонологічного дослідження: Хронічний гепатит з переходом в цироз. Декомпенсований цироз печінки. Синдром портальної гіпертензії з варикозною трансформацією портальних вен та порто-системних колатералей. Спленомегалія 3-4 ст. Масивний асцит (орієнтовна кількість вільної рідини в черевній порожнині - 10 літрів). Гідроторакс. Гідроперикард 1 ст. Фіброгастроскопія: Варикозне розширення вен стравоходу 3 ст. Анемізація внутрішніх органів. Хворому як стартову терапію призначені перорально сечогінні - фуросемід (40 мг) + верошпірон (по 25 мг 4 рази/добу) та інфузіонна терапія ("поляризуючий розчин", інгібітори протеаз, гепатопротектори). Розрахунковий орієнтовний курсовий об'єм для введення хворому склав близько 800 мл. З 3го дня лікування хворому внутрівенно призначений 10 % розчину альбуміну людини по 200 мл, який вводили через день. За період лікування хворому введено 1000 мл 10 % розчину альбуміну (по 200 мл - 5 раз). Вже після другого введення альбуміну у хворого суттєво та об'єктивно поліпшився стан (з тяжкого став середньо-тяжким), хворий став значно активнішим, практично щезла слабкість та задишка, суттєво зменшився асцит та периферійні набряки на ногах. Втрати рідини хворим за період лікування близько 800-1000 мл на добу та втрата ваги за період лікування - 10,5 кг. Перед випискою (на 11 день госпіталізації) стан хворого ближче до задовільного, скарг нема, периферійних набряків нема, видимий асцит відсутній. Зменшився рівень анемії до 1 ст., підвищився рівень тромбоцитів і лейкоцитів відповідно до 150х109/л та 4х109/л, нормалізувався рівень білірубінемії, підвищились рівні: протромбінового індексу - до 80 %, загального білка - до 74 г/л і альбумінів - до 50 %, білкового коефіцієнту 57872 8 - до 1. Розрахунковий рівень циркулюючого альбуміну - 85,2 г (78 % від середніх показників у здорових людей). За даними сонологічного дослідження: гідроторакс та гідроперикард відсутні, в черевній порожнині незначна кількість вільної рідини (до 50 мл). Стан компенсації цирозу печінки розцінений як субкомпенсований. Хворий виписаний на амбулаторне лікування з продовженням прийому гепатопротекторів та підтримуючих доз верошпірону. Через 1,5 місяця хворий знов звернувся за допомогою у зв'язку з погіршенням стану: з'явилась слабкість, нездужання, знову з'явився асцит, але вже незначний (за даними сонологічного дослідження рівень вільної рідини в черевній порожнині до 1000 мл). Хворому проведений повторний курс терапії сечогінними препаратами та альбуміном (тричі внутрівенно введено по 200 мл 10 % розчину з інтервалом в 1 день). Хворий виписаний через 10 днів у задовільному стані без явищ асциту на амбулаторне лікування. Повторне звернення хворого з застосуванням наведеного вище курсу введення альбуміну відбулося ще через 2,5 місяці, що знову дозволило поліпшити стан хворого та скорегувати його до субкомпенсованої стадії цирозу печінки. Висновок: У хворого без застосування складних та небезпечних інвазивних хірургічних втручань (різні варіанти парацентезу), в тому числі і найближчого аналога, які по суті є тільки симптоматичною терапією, саме за рахунок патогенетичної модуляції функцій ушкодженої печінки за пропонованим способом, досягнута тривала ремісія хвороби, значно підвищена ступінь компенсації функцій ушкодженої печінки, що дозволило відстрочити термін її трансплантації, ретельно підготувати хворого до майбутньої операції та надати час для більш адекватного підбора хворому донорського органа (на що нерідко потрібен значний час). Пропонований спосіб заснований на результатах дослідження 70 хворих на цироз печінки з різним ступенем компенсації, як наслідок парентеральних вірусних гепатитів. 1-шу групу - склали 55 хворих, які лікувались з застосуванням у якості моделюючого функції печінки внутрівенного введення розчину альбуміну людини за пропонованим способом. В 1-й групі у 35 хворих мав місце декомпенсований цироз печінки та у 20 - мав компенсований ступень. 2-гу - контрольну групу склали 15 хворих (10 з декомпенсованим цирозом печінки та 5 - з субкомпенсованим), в якій хворі отримували аналогічну, як у 1-й групі, терапію але без введення альбуміну. Обидві групи були порівняні за віком, статтю, стадією цирозу та ступенем компенсації функцій печінки. В обох групах хворі одержували - гепатопротектори, інгібітори протеолізу, дезінтоксикаційну терапію. У контрольній групі 7 хворим був проведений одноразово парацентез з евакуацією 2-4 літрів рідини з черевної порожнини. Для отримання найбільш ефективних та оптимальних режимів моделювання функцій ушкодженої печінки при дослідженні розчин альбуміну за 9 57872 стосовувався у хворих з цирозами печінки у різних концентраціях (5, 10 та 20 %) та інтервалах введення (від однократного до введення з інтервалом в декілька днів за час лікування). Об'єм розчину альбуміну на введення при різних режимах застосування був практично однаковим і складав 200300 мл. Щодо концентрацій розчину альбуміну. Найменш ефективним був 5 % розчин, а застосування 20 % не мало суттєвих переваг перед 10 % та було економічно невиправданим, так як кількість введеного альбуміну регулювалась кратністю введення. Крім того застосування 20 % розчину було більш "жорстким" у плані компенсації та гірше 10 переносилося хворими ніж 10 % розчин. Застосування 10 % розчину давало змогу поступово відновити порушені функції печінки без різких змін вже існуючого у хворого порушеного гомеокінезу. Найбільш ефективним режимом введення 10 % розчину альбуміну було його введення з інтервалом в 1 -2 дні до досягнення сумарного (курсового) об'єму введення 800-1000 мл, що практично повністю співпадає з теоретичними розрахунками, які докладно викладені вище. Результати порівняльного співставлення пропонованого способу з результатами одержаними у контрольній групі надані в таблиці. Таблиця Порівняльне співставлення ефективності пропонованого способу Показники Підвищення рівня циркулюючих альбумінів після закінчення лікування (у відсотках відносно початкових показників) Термін суттєвого поліпшення стану у разі ефективності терапії (дні) Тривале зменшення асциту після виписки (відсоток хворих) Тривалість госпіталізації (у днях) Ефективність терапії (відсоток хворих) 1 група 2 група (контрольна) 75,79±5,19* 14,63±3,25* 3,61±1,15* 87,3 % * 13,63±1,34* 85,9 % * 8,71±1,47* 26,6 % * 20,37±2,51 * 20 % * * - вірогідність розбіжностей між показниками у групах (р