Лікарський засіб для корекції імунного статусу у дітей

Лікарський засіб для корекції імунного статусу у дітей на основі лікарської рослинної сировини, 3 63548 них препаратів, окремі з яких репрезентовані сьогодні на локальних фармацевтичних ринках, вказує на відносну обмеженість асортименту препаратів на основі лікарської рослини як вітчизняного, так і закордонного виробництва. Відомі плоди аронії (ТОВ "Аура-Фарм", Росія), що позиціонуються на фармацевтичному ринку, перш за все, як полівітамінний засіб. Існує тонізуючий засіб у формі сиропу "Біоарон С" (AT "Фитофарм Кленка", Польща), що застосовується при інфекціях верхніх дихальних шляхів, відсутності апетиту. Найбільш близьким до заявленого є настойка ехінацеї виробництва ВАТ "Лубнифарм". Засіб застосовують для підвищення неспецифічного імунітету при повторюваних застудах, попередження імунодефіциту при тривалій терапії антибіотиками [13]. До причин, що перешкоджають у прототипі та аналогах одержанню технічного результату, якого досягають в заявленому засобі, слід віднести те, що якісний і кількісний склад їх компонентів обмежує застосування препаратів в дитячій практиці. Варто підкреслити, що відповідно до рекомендацій ВООЗ, препарати для застосування в педіатрії не можуть містити спирту етилового та мають викликати у дитини лише позитивні емоції. Задача корисної моделі - створити новий імунотропний лікарський засіб на основі кріопорошку аронії у формі таблеток для дитячої практики, в якому шляхом розробки оригінальної композиції діючої та допоміжних речовин досягається оптимальне поєднання технологічних властивостей лікарської форми з вираженим фармакологічним ефектом та низькою токсичністю. Поставлена задача вирішується тим, що у лікарському засобі для корекції імунного статусу у дітей як рослинну сировину використовують кріогенно подрібнений порошок плодів аронії, а як фармацевтично прийнятні носії застосовують МКЦ 112, натрію кроскармелозу, сорбіт, аеросил, натрію стеарилфумарат, при такому співвідношенні компонентів в розрахунку на 1 таблетку, г: кріопорошок аронії 0,250 МКЦ 112 0,130 натрію кроскармелоза 0,060 Сорбіт 0,050 аеросил 0,005 натрію стеарилфумарат 0,005. Заявлений склад і співвідношення компонентів виявлені експериментально і забезпечують терапевтичну ефективність лікарського засобу, стабі 4 льність при збереженні, відповідність вимогам діючої фармакопеї і оптимальні органолептичні властивості, необхідні для його застосування у педіатричній практиці [4, 5, 6, 11]. Субстанція плодів горобини чорноплідної, що отримана методом кріомеханічної обробки рослинної сировини, містить біологічно активні речовини, переважно флавоноїдної природи. Передусім це Р-активні катехіни, флавоноли та їх глікозиди. У великій кількості також виявлені вітаміни та мікроелементи. Виходячи з того, що розробка таблетованої лікарської форми з застосуванням методу прямого пресування на основі кріоактивованого порошку аронії потребує введення спеціальних типів допоміжних речовин, нами проведені дослідження з вивчення впливу п'яти груп допоміжних речовин на характеристики порошкових мас і фармакотехнологічні властивості таблеток аронії. Перелік допоміжних речовин, які вивчалися при створенні таблеток аронії наведений в табл.1 [7, 11, 14]. З метою зменшення помилки експерименту був застосований метод математичного планування експерименту, а саме: п'ятифакторний дробний план на основі греко-латинського кубу другого порядку, який дозволяє при проведенні 27 дослідів встановити вплив 27-и допоміжних речовин на фоні прийнятних у статистичному значенні властивостей. Відгуками служили насипна густина, плинність таблетної маси, однорідність дозування маси таблеток, стійкість до роздавлювання, стиранність і розпадання отриманих таблеток, які оцінювали за загальноприйнятими методиками. Досліди було реалізовано в двох повторностях [2]. На основі порівняння отриманих середніх значень рівнів вивчених факторів для подальших досліджень було відібрано натрію стеарилфумарат як змащувальну речовину, аеросил з групи ковзких речовин, з досліджуваних зразків мікрокристалічної целюлози вибрано МКЦ 112, а із зразків розпушуючих речовин - натрію кроскармелозу. З групи допоміжних речовин на основу цукрів для наступної роботи вибрано одразу дві субстанції старлак і сорбіт. На наступному етапі досліджень доцільно було вивчити останні як кількісні фактори. Фактори вивчались на нижньому (-) та верхньому (+) рівнях і наведені в табл. 2. Визначення суттєвих факторів проводили за допомогою діаграм розсіювання. План експерименту для виявлення кращих допоміжних речовин та отримані результати наведено в табл. 3. Таблиця 1 Перелік допоміжних речовин, які вивчалися при створенні таблеток аронії методом прямого пресування Найменування фактору Допоміжні речовини А змащуючі речовини В ковзкі речовини Рівні факторів а1 - кальцій стеарат а2 - магній стеарат а3 - натрій стеарилфумарат b1 - тальк b2 - аеросил b3 - неуселін 5 63548 6 Продовження таблиці 1 с1 - кросповідон ХЛ 10 с2 - натрій кроскармелоза с3 - плаздон 29/32 d1 - сорбо-цель d2 - фруктоза d3 - сорбіт d4 - манітол наповнювачі на основі цукрів і сорбоd5 - Лудіпрес целю d6 - мікроселак d7 - целактоза 80 d8 - старлак 15/85 d9 - фловлак 100 е1 - МКЦ 102 e2 - Prosolv SMCC90 е3 - МКЦ 250 е4 - МКЦ 500 порошкоподібні допоміжні речовини на е5 - МКЦ 200 основі мікрокристалічної целюлози е6 - МКЦ 104 е7 - МКЦ 132 е8 - МКЦ 112 е9 - МКЦ 101 С розпушувачі D Е Таблиця 2 Кількісні фактори та їх рівні, які вивчались в процесі оптимізації таблеток аронії Фактори Нижній (-) 0,0025 0,005 0,04 0,02 0,02 х1 - кількість натрію стеарилфумарату, г х2 - кількість аеросилу, г х3 - кількість натрію кроскармелози, г х4 - кількість сорбіту, г х5 - кількість старлаку, г Рівні факторів Основний 0,00375 0,0075 0,05 0,03 0,03 Верхній (+) 0,005 0,01 0,06 0,004 0,004 Примітка: до середньої маси доводили МКЦ 112. Таблиця 3 Матриця планування експерименту та результати дослідження таблеток аронії № з/п 1 2 3 4 5 6 7 8 х1 + + + + х2 + + + + х3 + + + + х4 + + + + х5 + + + + у1 0,40 0,39 0,38 0,41 0,36 0,36 0,42 0,38 у2 5,6 8,9 8,1 10,4 8,1 4,8 6,4 10,0 у3 2,60 3,45 2,96 1,64 3,75 4,34 2,68 3,10 у4 51 72 64 101 61 79 61 89 у5 0,08 0,02 0,06 0,02 0,06 0,04 0,02 1,48 у6 3,3 6,3 3,3 6,5 3,5 8,3 4,3 4,3 Примітки: у1 - насипна густина г/мл; у2 - плинність г/сек; у3 - однорідність дозування маси таблеток, %; у4 - стійкість таблеток до роздавлювання, Н; у5 - стираність таблеток, %; у6 - розпадання таблеток, хв. Проведені дослідження впливу п'яти кількісних факторів (кількості натрію стеарилфумарату, аеросилу, натрію кроскармелози, сорбіту та старла ку) на основні показники якості таблетної маси і таблеток аронії свідчать, що найбільший вплив на властивості таблеток чинять аеросил, натрію крос 7 63548 кармелоза та сорбіт. Для встановлення оптимального співвідношення між вищезазначеними допоміжними речовинами на основі регресійного аналізу перетворених моделей та побудованих ліній рівного виходу в системі координат х2x3 вибрано точку при х2=0 і х3=+1, де одночасно спостерігаються оптимальні показники плинності, однорідності маси, стійкості до роздавлювання, стираності та розпадання (креслення). Оптимальні кількості даних допоміжних речовин складають: 0,005 г аеросилу, 0,06 г натрію кроскармелози та 0,05 г сорбіту, а також 0,13г МКЦ 112 та 0,005 г натрію стеарилфумарату. У доклінічних дослідженнях заявленого засобу було проведено вивчення специфічної фармакологічної активності, гострої токсичності, алергізуючої та імунотоксичної дії [1, 3, 8, 9, 12]. 8 Дослідження проводили відповідно снуючих вимог в рамках правил "Європейської конвенції по захисту хребетних тварин, яких використовують для експериментальних та наукових цілей" на статевонезрілих нелінійних щурах віком 1 місяць, що відповідає віку людини 4-7 років [1, 10]. Препарат вводили протягом двох тижнів внутрішньошлунково в дозах 1,0, 1,5 г/кг (в перерахунку на кріопорошок). Як показали проведені дослідження, введення таблеток аронії протягом двох тижнів статевонезрілим щурам у дозах 1,0 і 1,5 г/кг реалізується достовірним підвищенням титрів гемаглютининів у сироватці крові та кількості антитілоутворюючих клітин у селезінці. Отримані дані свідчать про імуностимулюючі властивості лікарського засобу щодо гуморальної ланки імунітету щурят (табл. 4). Таблиця 4 Дослідження впливу таблеток аронії на гуморальний імунітет щурів з нормальним імунним статусом Доза, г/кг (в перерахунку Титри ГА, (Me (LQ;UpQ) на діючу речовину) Інтактний контроль (n=11) 13 (13;13) 14 (13;17) Таблетки аронії (n=9) 1,0 р1=0,011 Групи тварин Таблетки аронії (n=9) 1,5 15 (14;17) р1=0,003 АУК на селезінку (М±м) 18022±1404 24622±2193 р1=0,055 29493±2359 р1=0,0004 р2=0,058 Примітки: 1. р1 - відмінності достовірні щодо значень інтактного контролю; 2. р2 - відмінності достовірні щодо значень тварин, яким вводили препарат аронії у дозі 1,0 мг/кг. Таблетки аронії за даними гострої токсичності можуть бути віднесені до IV класу токсичності "Малотоксичні речовини". Заявлений засіб не проявляє алергізуючої дії, а також шкідливого впливу на імунну систему тварин. Висновок: Таким чином, заявлений лікувальнопрофілактичний засіб в розробленому режимі застосування має високий рівень специфічної фармакологічної активності, не викликає побічних явищ, характерних для високих доз етилового спирту та високотоксичних консервантів, внаслідок чого препарат є оптимальним для застосування в педіатричній практиці для профілактики та лікування імунодефіцитних станів, що цілком підтверджує виконання поставленої задачі. Перелік літератури: 1. Бутенко Г.М., Терешіна О.П., Максимов Ю.М., Аркадьєв В.Г та ін. Вивчення імунотоксичноі діі лікарських засобів // Доклінічні дослідження лікарських засобів / Метод. рекомендації за ред. чл.-кор. АМН України О.В. Стефанова - К.: Авіцена, 2001. - С. 102-114. 2. Грошовий Т.А., Марценюк В.П., Кучеренко Л.І. та ін. Математичне планування експерименту при проведенні наукових досліджень в фармації. Тернопіль: Укрмедкнига, 2008. - 367с. 3. Денисова М.Ф., Нікітіна Н.С., Дзюба І.П, Оболенцева Г.В., Лар'яновська Ю.Б., Шадрін О.Г., Брюзгінова Л.П. Доклінічне вивчення нешкідливос ті лікарських засобів, призначених для застосування в педіатрії. Методичні рекомендації. - Київ, 2002. - 27с. 4. Державна Фармакопея України / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр".-1-е вид. - X.: РІРЕГ, 2001. - 556с. 5. Державна Фармакопея України. Допов. 2 / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр".-1-е вид. - X.: РІРЕГ, 2001. 620с. 6. Державна Фармакопея України. Допов. 3 / Державне підприємство "Науково-експертний фармакопейний центр". - 1-е вид. - X.: РІРЕГ, 2001. 280 с. 7. Емшанова С.В. Методологические подходы к выбору вспомогательных веществ для получения таблетированных препаратов методом прямого прессования / С.В. Емшанова // Химикофармацевтический журнал- 2008. - Т.42, №2. - С. 38-43. 8. Иммунологические методы / Под ред. Х.Фримеля. - М.: Медицина, 1987. - 472с. 9. Лабораторные методы оценки иммунного статуса // в кн. Справочник медицинской и лабораторной технологии и диагностики под ред. А.И. Карпищенко, С-Пб., Интермедика, 1999 г., том №2. 10. Маркова И.В., Гусель В.А., Западнюк Н.И., Ускова Н.В., Бельгова И.Н. и др. Фармакологическое изучение возрастных особенностей в действии лекарственных средств, предлагаемых для клини 9 ческого изучения в педиатрической практике. Методические рекомендации. - М., 1988. - 77с. 11. Маркова О.В. Оптимізація технологи виробництва таблеток / О.О. Маркова. Т.А. Грошовий, В.Й. Любін, В.О. Демченко // Фармацевтичний журнал.-1992. - №5-6. - С. 59-62. 12. Петров Р.В. Иммунология. - М.: Медицина, 1983. - 368с. 13. Чекман І.С. Клінічна фітотерапія. - К.: Видавництво А.С.К., 2003. - С. 347-348. Комп’ютерна верстка М. Ломалова 63548 10 14. Encyclopedia of Pharmaceutical Technology:3-d Ed. / Ed.by James Swarbrick. - New York/London:Informa Healthcare, 2007. - 4128p. 15. Guideline on conduct of pharmacovigilance for medicines used by the paediatric population:European Medicines Agency, 27 July 2005. 16. The selection and use of essential medicines.Report of a WHO Expert Committee, 2002 th (including the12 Model list of essential medicines). Geneva, World Health Organization, 2003 (WHO Technical Report Series, №914). Підписне Тираж 23 прим. Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601