Спосіб лікування туберозного склерозу

Реферат: Спосіб лікування туберозного склерозу шляхом корекції вторинної мітохондріальної недостатності включає призначення енерготропних препаратів. Додатково визначають наявність поліморфізмів генів фолатного циклу 677 С/Т MTHFR та 66 A/G MTRR, при наявності яких хворим призначають кофакторну терапію: вітамін В6 (піридоксин) по 50 мг/добу, фолієву кислоту по 5 мг/добу, цитраргінін перорально по 1 ампулі на день курсом на 2 тижні. UA 68579 U (12) UA 68579 U UA 68579 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до медицини і може бути використана для лікування туберозного склерозу. Туберозний склероз - важке аутосомно-домінантне захворювання, що належить до бластоматозних форм факоматозів і до категорії онкогенетичних синдромів. Захворювання характеризується епісиндромом, розумовою відсталістю різного ступеня виразності, аденомами сальних залоз, високим ризиком розвитку пухлин різної локалізації (Е.Я. Гречанина, Л.В. Молодан и др. Туберозный склероз, сопровождающийся множественным гамартозным ростом в сочетании с дефицитом фолатного цикла // Ультразвукова перинатальна діагностика. - 2009. № 27 - 28. - С. 58-65). В основі патогенезу туберозного склерозу лежить розвиток доброякісних пухлин - гамартом, які визначаються в різних органах (серце, нирки, очі, центральна нервова система, шкіра). При цьому вірогідною причиною пухлиноутворення є трансформація ряду клітинних елементів в так звані РЕС-клітини (епітеліоїдні м'язові клітини), характерною рисою яких є порушення мітохондріального апарату (М. Реа, F. Bonetti, G. Marginoni et al. Appacent Renal Cell Carcinomas in Tuberous Sclerosis Are Heterogeneous // The American Jornal of Surgical Pathology. - 1998. - Vol. 22. - P. 180-187). У клінічній картині домінує розумова відсталість від помірного до глибокого ступеня виразності. Однією з головних причин, що визначають виникнення розумової відсталості, є судоми, що виникають на першому році життя. Іншою причиною є наявність кіркових гамартом (туберсов), які локалізуються в тім'яної, скроневої і лобової частинах головного мозку. У ряді публікацій показано, що число кіркових туберсов у хворих з туберозним склероз корелює з порушеннями навчання і проявами аутизму (Hunt A. Psychiatric and Psychological Aspects. In: Tuberous Sclerosis. Ed. M. Gomes, J. Sampson, V. Whittemore. New York; Oxford: Oxford University Press. 1999. - P. 47-62). Слід зазначити, що не існує етіологічного і патогенетичного лікування туберозного склерозу. Медикаментозна корекція інтелектуальних порушень при туберозному склерозі не розроблена. Поширене у звичайній практиці призначення дітям з туберозним склерозом ноотропних препаратів і психостимуляторів не достатньо обґрунтоване, оскільки відсутні об'єктивні дослідження, присвячені оцінці ефективності цих препаратів у таких дітей. В даний час лікування зводиться до призначення протисудомної терапії, яка не покращує, а у певному відсотку випадків значно погіршує порушення поведінки та пізнавальні функції у пацієнтів з туберозним склерозом. Хірургічне втручання показано лише у разі швидкого росту пухлини, що викликає порушення функції органу. Отже, актуальним завданням для таких хворих є пошук нових шляхів корекції психічних функцій та профілактики розвитку пухлин. Відомий спосіб лікування туберозного склерозу шляхом призначення антиконвульсантів, при якому препаратом першого вибору є вігабатрин (сабрил, сабрилекс). Вігабатрин підсилює ГАМК-ергічне інгібування за допомогою незворотною блокади ГАМК-трансамінази. Спосіб застосування пероральний (таблетки, порошок). Кратність прийому - 1-2 рази в день. Початкова доза - 40 мг/кг. Підтримуюча доза - 80-100 мг/кг в добу (див., наприклад, Наследственные нарушения нервно-психического развития детей: Руководство для врачей / Под ред. П.А. Темина, Л.З. Казанцевой. - М.: Медицина, 2001. - 432 с.) Недоліком цього способу є розвиток дозозалежності, яка проявляється у виникненні гіперактивності або сонливості. Також при хронічному прийомі збільшується маса тіла та концентрично звужуються поля зору. Також відомий спосіб лікування туберозного склерозу шляхом застосування адренокортикотропного гормону (АКТГ) (див., наприклад, Дорофеева М.Ю. Туберозный склероз у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2001. - № 4. - С. 33-41.) При призначенні АКТГ модифікується утворення різних біогенних амінів, включаючи серотонін, збільшується рівень GABA і рецепторна афінність, посилюється проникність гематоенцефалічного бар'єру. В даний час рекомендуються два варіанти курсової терапії: короткий - 3-8 тижнів, або тривалий - 4-6 місяців. Недоліком цього способу є виникнення побічних ефектів, найбільш типовими з яких є порушення,порушення сну, ендокринні і електролітні порушення, зниження опору організму до інфекцій, ерозивні зміни слизової оболонки шлунка і кишечника, гіперпігментація шкіри. Також лікування інфантильних спазмів кортикотропними препаратами при туберозному склерозі призводить до значного зростання рабдоміом серця. Найбільш близьким до корисної моделі по технічній суті і результату, який може бути досягнутим, є спосіб лікування туберозного склерозу шляхом корекції вторинної мітохондріальної недостатності (ПАТЕНТ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 2271201, опубл. 2006.03.10). Він полягає у тому, що при наявності у дитини з туберозним склерозом когнітивних 1 UA 68579 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 проблем: зниження рухової та психічної активності, загального фону настрою, порушення концентрації, розподілу і перемикання уваги, порушення поведінки у вигляді агресивних тенденцій, емоційної лабільності, зниження пам'яті лікування починається з введення енерготропних препаратів: L-карнітин в добовій дозі 20-30 мг/кг в три прийоми, коензим Q10 в добовій дозі 30-60 мг, одноразово, лимонтар в добовій дозі 10 мг/кг, одноразово. Всі три препарати приймаються протягом двох місяців. Недоліком цього способу є призначення вищезазначеної схеми терапії тільки пацієнтам дитячого віку, а також недостатній терапевтичний ефект - відсутність патогенетичної дії на гамартозний ріст пухлин у хворих на туберозний склероз. У зв'язку з вищевикладеним в основу корисної моделі покладено задачу підвищення ефективності лікування туберозного склерозу. Задачу, яку покладено в основу корисної моделі, вирішують тим, що у відомому способі лікування туберозного склерозу шляхом корекції вторинної мітохондріальної недостатності, який включає призначення енерготропних препаратів, згідно з корисною моделлю додатково визначають наявність поліморфізмів генів фолатного циклу 677 С/Т MTHFR та 66 A/G MTRR, при наявності яких хворим призначають кофакторну терапію: вітамін В6 (піридоксин) по 50 мг/добу, фолієву кислоту по 5 мг/добу, цитраргінін перорально по 1 ампулі на день курсом на 2 тижня. Вітамін В6 та фолієва кислота є коферментами ключових реакцій фолатного циклу: реакцій метилювання за участю ферменту метіонін-синтази-редуктази (MTRR) та реметилюровання гомоцистеїну за участю ферменту 5,10-метилентетрагідрофолатредуктази (MTHFR), який відновлює 5,10-метилентетрагідрофолат до 5-метилтетрагідрофолату, що несе на собі метильну групу, необхідну для реметилювання гомоцистеїну. Цитраргінін є поєднанням двох амінокислот природного походження - аргініну та бетаїну, що містить у 10 мл розчину аргініну цитрат нейтральний 1 г, бетаїну гідрохлорид 0,5 г, бетаїн основний 0,5 г. Аргінін сприяє виділенню кінцевих продуктів розпаду білка та посилює детоксикаційну функцію печінки. Бетаїн бере участь у біосинтезі фосфоліпідів та виконує функцію донора метальних груп при реметилюванні гомоцистеїна за допомогою гомоцистеїнметилтрансферази у печінці. Технічний ефект корисної моделі, а саме підвищення ефективності лікування туберозного склерозу досягають за рахунок синергізму енерготропних препаратів та кофакторів ферментів фолатного циклу (фолієвої кислоти, піридоксину та цитраргініну), що дозволяє покращити стан центральної нервової системи та запобігти зростанню пухлин, обумовлених гіпометилюванням. При поєднанні туберозного склерозу з порушенням фолатного циклу гіпометилювання призводить до порушень епігенетичної регуляції і, як наслідок, до виникнення мутацій de novo та множинному гамартозному зростанню пухлин у пацієнтів. Спосіб виконують наступним чином. При наявності у пацієнта туберозного склерозу йому призначають енерготропні препарати строком на 2 місяці та додатково визначають наявність поліморфізмів генів 677 С/Т MTHFR та 66 A/G MTRR), при наявності яких хворим призначають кофакторну терапію: вітамін В 6 (піридоксин) по 50 мг/добу, фолієву кислоту по 5 мг/добу, цитраргінін перорально по 1 ампулі на день (розвести вміст 1 ампули у ½ склянки води) курсом на 2 тижня. Ефективність способу ілюструє наступний приклад: Приклад. Пацієнт К. 25 років, направлений в Харківський спеціалізований медикогенетичний центр з діагнозом: ангіоміоліпома нижнього полюса лівої нирки (стан після операції 31.07.08). Підозра на туберозний склероз. Скарги: періодичні головні болі, коливання артеріального тиску, загальна слабкість, стомлюваність, емоційна лабільність. Анамнез захворювання: з 6 місяців - абсанси у вигляді завмирань до 2-3 сек. із зупинкою дихання. До 7 років спостерігався у невропатолога з приводу епісиндрому, отримував противосудомну терапію. У 2008 р. при проведенні УЗД були виявлені численні вогнища в речовині лівої нирки, запідозрений туберкульозний процес нирки. При обстеженні діагноз туберкульозу виключений. Проведена спіральна комп'ютерна томографія нирок, виявлені численні ангіоміоліпоми нирок та новоутворення нижнього полюса лівої нирки. Проведена резекція пухлини лівої нирки. Гістологічно - ангіоміоліпома. При ЯМРТ головного мозку, виявлені численні вогнища (гамартоми) у речовині мозку, характерні для туберозного склерозу. Легка зовнішня, асиметрична гідроцефалія. У фенотипі: множинні аденоми сальних залоз на обличчі (червоний варіант), асиметрія очних щілин, високе поднебіння, кифосколіотична постава, мармуровий малюнок і акроціаноз кистей. В родоводі - серцево-судинна патологія. У неврологічному статусі: прояви лікворно 2 UA 68579 U 5 10 15 20 гіпертензійного і вираженого астено-невротичного синдрому з елементами депресії, двобічної пірамідної недостатності, вегето-судинних пароксизмів симпатоадреналового типу. УЗД внутрішніх органів: помірна гепатомегалія, периваскулярна інфільтрація печінки, множинні ангіоміоліпоми обох нирок, стан після оперативного лікування з приводу ангіоміоліпоми лівої нирки. Консультація окуліста: гамартоз сітківки. У пацієнта була діагностована бластоматозна форма факоматоза - туберозний склероз. Призначена енерготропна терапія (L-карнитин, коензим Q10, лимонтар) на тлі якої зменшалася загальна слабкість. Додатково пацієнту проведено дослідження поліморфізмів в генах системи фолатного циклу. Виявлено поліморфізм 66 A/G MTRR у гомозиготному стані. Гомоцистеїн крові 13,6 ммоль/л (норма 5-10 ммоль/л). Таким чином, у пацієнта з туберозним склерозом було знайдено дефіцит ферментів фолатного циклу. Призначена кофакторна терапія: вітамін В6 (піридоксин) по 50 мг/добу, фолієву кислоту по 5 мг/добу, цитраргінін перорально по 1 ампулі на день (розвести вміст 1 ампули у ½ склянки води) курсом на 2 тижня. На тлі проведеної кофакторної терапії відзначена позитивна динаміка: нормалізувався настрій, відсутні прояви астено-невротичного синдрому. Пацієнт приступив до роботи. Таким чином, у цьому спостереженні має місце поєднання туберозного склерозу, що супроводжується множинним гамартозним зростанням, нормальним інтелектом і м'яким плином епісиндрому з дефіцитом ферментів фолатного циклу. Призначення кофакторної терапії з урахуванням епігенетичних механізмів розвитку патології дозволило значно поліпшити прогноз і якість життя хворого. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 25 30 Спосіб лікування туберозного склерозу шляхом корекції вторинної мітохондріальної недостатності, який включає призначення енерготропних препаратів, який відрізняється тим, що додатково визначають наявність поліморфізмів генів фолатного циклу 677 С/Т MTHFR та 66 A/G MTRR, при наявності яких хворим призначають кофакторну терапію: вітамін В6 (піридоксин) по 50 мг/добу, фолієву кислоту по 5 мг/добу, цитраргінін перорально по 1 ампулі на день курсом на 2 тижні. Комп’ютерна верстка Л. Купенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3