Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1′-(2″-бром-2″-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил)
Формула / Реферат
Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил) шляхом взаємодії 6-метилурацилу з фторотаном (молярне співвідношення 2:1,5) у системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в присутності гідроксиду калію.
Текст
Реферат: Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6метилурацил) шляхом взаємодії 6-метилурацилу з фторотаном (молярне співвідношення 2:1,5) у системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18краун-6-ефіром в присутності гідроксиду калію. UA 68892 U (54) СПОСІБ ОТРИМАННЯ РЕЧОВИНИ З ПРОТИПУХЛИННОЮ АКТИВНІСТЮ 1,1'-(2"-БРОМ-2"ХЛОРЕТЕНІЛ)-БІС-(6-МЕТИЛУРАЦИЛ) UA 68892 U UA 68892 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 Корисна модель належить до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил)-у (далі, сполука), яка може бути використана як субстанція для виготовлення протипухлинного лікарського засобу, та способу його отримання. Сполука має виражену протипухлинну активність, яка досліджена на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркомі 45. Вказана властивість дозволяє передбачити можливість використання синтезованої сполуки в практичній медицині, а саме, в онкології. Структурні аналоги (біциклічні аддукти), які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, структурними компонентами молекули біциклічного аддукту - сполуки є дві молекули 6-метилурацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретан), які застосовують як лікарські засоби при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафуру, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. Починаючи з 1981 року в світі щорічно публікують біля 100 наукових робіт та патентів, які стосуються методів синтезу, вивчення будови й хімічних властивостей урацилу та його похідних. За останні роки кількість публікацій на дану тему зросла до 130-150 на рік. Серед них біля половини присвячена 5-фторурацилу та сполукам, які створені на його основі. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки ван-дер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5 (6)-заміщеного урацилу та його похідних, інших галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмисних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно-активних молекул. Введення фтор(галоген)вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [1, 2]. В основу корисної моделі поставлено задачу розробки способу отримання речовини 1,1'-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил)-у з протипухлинною активністю шляхом взаємодії відомого реагенту та складової лікарських засобів 6-метилурацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1,5. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил)-у, який має протипухлинну активність. Спосіб отримання був розроблений під час виконання дисертаційної роботи [3, 4]. 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил) отримували взаємодією 6-метилурацилу з фторотаном (молярне співвідношення 2:1,5). Реакція проводилася у системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в присутності гідроксиду калію. Практичний вихід 43 %. Ознаки способу. Методика синтезу 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил)-у. Приготування розчину №1. 0,5г гідроксиду калію (0,008моль), 0,05г дибензо-18-краун-6-ефіру, 10мл сухого бензолу перемішують при температурі 60 °C біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 2,43г (0,012моль) фторотану в 20мл діетилового ефіру. Приготування розчину №2. 1,6г (0,006моль) 6-метилурацилу розчиняють в 50мл диметилформаміду при температурі 60 °C в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчину №1, перемішують при температурі 80-90 °C 6 годин, фільтрують у гарячому стані, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок обробляють безводними гексаном, бензолом. Отриманий осад фільтрують, промивають гарячим безводними гексаном, перекристалізовують із суміші гексанетанол (1:1). Сушать у вакуумі водострумного насосу. Практичний вихід 1,05г (43 %). Т. пл. 286289 °C. 1 UA 68892 U 5 10 15 20 Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. Спектр протонний магнітний резонанс (ПМР) синтезованої сполуки записували на приладах "Bruker WP-200" (виробник "Bruker", Switzerland), "Varian T-60" (виробник "Varian", USA) з робочою частотою 200-132МГц у вигляді розчинів ДМСО-D6 та CFBr3 (внутрішні стандарти тетраметилсилан (ТМС) та гексаметилдисилоксан (ГМДС)). ІЧ-спектр записували на спектрофотометрі UR-20 (виробник "Charles Ceise Hena", Germany). ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі (ГРХ) "Perkin Еlmеr" з УФ-детектором (виробник "Perkin", Germany). Хроматограма, ІЧ-, ПМР-спектри кінцевого продукту ідентифікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР-спектрами вихідних сполук. Синтезована сполука - це кристалічний порошок жовтого забарвлення, нестійкий до дії гарячого органічного розчинника; при перекристалізації він розпадаються до вихідного урацилу. Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають розрахованим значенням. ІЧ-спектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних -1 груп С=О гетероциклічних фрагментів молекули при 1710, 1750см . В ІЧ-спектрі синтезованої -1 сполуки ідентифіковано сигнали галогенів (F, Вr, Сl) при 515, 550, 690, 850см . Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР-спектрі синтезованої сполуки підтверджує відсутність протонів у атомів N(i) молекули урацилу при 11,00-11,25м.ч. Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в таблиці 1. Таблиця 1 Фізико-хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки Знайдено, у % С Н N 37,3 2,47 14,34 -1 Брутто-формула C12H10N4O4BrCl Обчислено, у %, ІЧ-спектр (КВr), см Спектр ПМР WMCOС Н N C-Hal, С=О D6), , м.ч. (J, Гц) 37,1 2,58 14,38 515, 550, 690, 850 (С-Сl, С-Вr); 2.004 (6Н, с, 2 СН3), 960-970 (trans- 5.313 (2Н, с, 2С(5)-Н), C=C); 1710, 1750 10.832 (2Н, д.,2 N(3) 4 (С=О); 2800-3000 H, J H, H 9.6 Гц) (СН3) 25 30 35 40 45 Задачею винаходу є розробка способу отримання нової речовини з протипухлинною активністю, яка є ефективною при лікуванні Лімфосаркоми Пліса, Карциноми Герена, Саркоми 45. Вивчення фізіологічної активності біциклічного аддукту - синтезованої сполуки проводилося згідно із літературними вказівками у відділі онкофармакології Інституту фармакології та токсикології АМН України [5, 6]. Протипухлинна активність вивчена на перевивних моделях експериментального пухлинного росту різного гістогенезу: Саркома 45, Лімфосаркома Пліса, Карцинома Герена. ДЖЕРЕЛА ІНФОРМАЦІЇ: 1. Соединения фтора. Синтез и применение / [Под ред. Н.Исикава]. - М.: Мир, 1990. -С.183300. 2. Ягупольский Л.М. Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями / Л.М.Ягупольский.- К.: Наукова думка, 1988.-С.90-105. 3. Вельчинская Е.В., Радченко О.А., Ильченко А.Я. Полифторзамещенные алкины и алкадииновые кислоты. III. Замещенные пропаргиловые эфиры и их реакции / Е.В.Вельчинская, О.А.Радченко, А.Я.Ильченко // ЖОрХ.-1992. - Т.28.- Вып.6. -С.1120-1125. 4. Вельчинська О.В. Поліфторозаміщені кисневмісні моно- та діацетиленові сполуки. // Автореферат дис…. канд. хім.наук.- К., 1992.-16с. 5. Прозоровский В.Б. Экспресс метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки / В.Б.Прозоровский, В.П.Прозоровский, В.М.Демченко // Фармакол. и токсикол.-1978. Т.41, №4. - С.407-509. 6. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США / [под ред. З.П.Софьиной, А.Б.Сыркина, А.Голдина, А.Кляйна]. - М.: Медицина, 1979.-296с. 2 UA 68892 U ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 5 Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6метилурацил) шляхом взаємодії 6-метилурацилу з фторотаном (молярне співвідношення 2:1,5) у системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18краун-6-ефіром в присутності гідроксиду калію. Комп’ютерна верстка Н. Лисенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3
ДивитисяДодаткова інформація
Назва патенту англійськоюProcess for the preparation of a substance with antitumor activity 1,1'-(2"-bromo-2"-chloroethenyl)-bis-(6-methyluracil)
Автори англійськоюVelchynska Olena Vasylivna
Назва патенту російськоюСпособ получения вещества с противоопухолевой активностью 1,1'-(2"-бром-2"-хлорэтенил)-бис-(6-метилурацил)
Автори російськоюВельчинская Елена Васильевна
МПК / Мітки
МПК: C07D 239/553, C07C 21/00, A61K 33/16
Мітки: 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил, активністю, спосіб, речовини, протипухлинною, отримання
Код посилання
<a href="https://ua.patents.su/5-68892-sposib-otrimannya-rechovini-z-protipukhlinnoyu-aktivnistyu-11-2-brom-2-khloretenil-bis-6-metiluracil.html" target="_blank" rel="follow" title="База патентів України">Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1′-(2″-бром-2″-хлоретеніл)-біс-(6-метилурацил)</a>
Попередній патент: Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1,1′-(2″-бром-2″-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил)
Наступний патент: Спосіб лікування гострого бронхіту у дітей
Випадковий патент: Фізіотерапевтичний пристрій