Спосіб отримання речовини з потенційними фізіологічними властивостями 1,1′-(2”-бром-2”-хлоретеніл)-біс-(5-метилурацил)

Корисна модель відноситься до хімії гетероциклічних сполук, а саме, до 1, 1’-(2”-бром-2”-хлоре теніл)-біс-(5метилурацил) (далі, сполука) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будові молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 5метилурацилу. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, сполука - біциклічний адукт 1, 1’-(2”-бром-2”-хлоретеніл)-біс-(5-метилурацил) має молекулу, яка містить у собі два залишки молекул 5-метилурацилу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2хлоретан), які застосовуються у якості лікарських засобів при лікуванні онкологічних захворювань. Після синтезу похідних урацилу, а особливо, 5-фторурацилу та фторафуру, які продемонстрували високу протипухлинну активність, значно зросла кількість досліджень з цього напрямку. За останні роки кількість публікацій на дану тему зросла до 130-150 на рік. Серед них біля половини присвячена 5-фторурацилу та сполукам, які створені на його основі. Експериментально встановлено, що похідні піримідину проявляють анаболічну та антикатабалічну види активності. Ці препарати прискорюють процеси кліткової регенерації, стимулюють кліткові та гуморальні фактори імунітету, приймають активну участь у процесі живлення ран [1, 2, 3]. Стало відомо, що пухлини використовують молекули урацилу активніше, ніж нормальні клітини. Оскільки вандер-ваальсові радіуси водню та фтору близькі, можна очікувати, що 5-фторурацил (або його похідне) буде виконувати роль субстрату та/або інгібітору ферментів і буде переважно поглинатися тканинами пухлини. З іншого боку, молекули 5 (6)-заміщеного урацилу та його похідних, інших галогеновмісних гетероциклів, здатні виконувати роль фтор(галоген)вмісних синтонів в органічному синтезі з метою створення оригінальних біологічно активних молекул. Введення фтор(галоген) вмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [4, 5]. Раніше була синтезована оригінальна сполука – біс - адукт 1, 1’-(2”-бром-2”-хлоретеніл)-біс-(5-фторурацил) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середо ви щі, яка має протип ухлинн у активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45 [6]. Даний метод синтез у перенесено нами на молекулу 5-метилурацилу з метою отримання 1, 1’-(2”-бром-2”-хлоретеніл)-біс-(5-метилурацил)-у з потенційними фізіологічними властивостями. В основу корисної моделі поставлено розробку способу отримання сполуки 1, 1’-(2”-бром-2”-хлоретеніл)-біс(5-метилурацил) з потенційними фізіологічними властивостями, яка отримана шляхом взаємодії відомих реагентів та складових лікарських засобів 5-метилурацилу з фторотаном у молярному співвідношенні 2 : 1 . Реакції проводилися у системі розчинників (бензол - диметилформамід - діетиловий ефір) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з ме тою забезпечення отримання сполуки 1, 1’ -(2”-бром-2”-хлоре теніл)-бі с-(5-метилурацил) з потенційними фізіологічними властивостями (схема): Схема. O 2 CF3CHBrCl OH- ,DBC DMFA, C6H6 O CF 2 CClBr Cl O 3HC N N H -2HF,t Br C O HN O CH3 HN C N NH O CH3 1,1 ' -(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(5-метилурацил) Таким чином, можна зробити висновок, що сполука з потенційними фізіологічними властивостями, аналогічно до раніше синтезованої автором сполуки – біс - адукту 1,1’-(2”-бром-2”-хлоретеніл)-біс-(5-фтор урацил), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу, може бути перспективною для подальшого вивчення як потенційно фізіологічно активна. Ме тодика синтезу 1 ,1'-(2"-бром- 2"- хлооетеніл)-біс-(5-метилурацил). Приготування розчину №1. 0.5г гідроксиду калію (0,0089 моль), 0.05г дибензо-18-краун-6-ефіру (0,0089 моль) в 10мл сухого бензолу перемішують при температурі 60°С біля 15 хвилин до утворення на стінках хімічного реактора білого полімерного нальоту, тобто утворення калієвого комплексу з дибензо-18-краун-6-ефіром. Отриманий розчин охолоджують до кімнатної температури, додають до нього краплями розчин 2.34г (1.25мл, 0,011моль) фторотану в 20мл діетилового е фіру. Приготування розчину №2. 1.5г (0,011 моль) 5-метилурацилу розчиняють в 100мл сухого диметилформаміду при температурі 60°С в окремому хімічному посуді. Гарячий розчин №2 додають краплями через ділильну лійку до розчин у №1, перемішують при температурі 60-80°С 11,5 годин, фільтрують у гарячому стані, охолоджують, відганяють простою перегонкою розчинники. Залишок - осад промивають 30мл ацетонітрилу, 30мл охолодженої води, 30мл ацетонітрилу, 30мл ефіру, потім сушать у вакуумі водострумного насосу. Кристалічний осад кремового забарвлення. Практичний вихід 1,2г (36,8%). Т. пл. з осмоленням 265-268°С. Індивідуальність синтезованої сполуки контролювали методом тонкошарової хроматографії, склад підтверджували даними елементного аналізу. С пек тр П МР си н тез о ван о ї спо лук и за пи сували н а пр илада х "Bru ke r WP-20 0" [виробник "Bruker", Switzerland], "Varian T-60" [виробник "Varian", USA] з робочою частотою 200-132МГц у виді розчину ДМС О - Dt (вн утрі шній стандарт ТМС). IЧ - спектр записува ли на спектро фо тометрі UR -20 [виробник "Charles Ceise Hena", Germany]. ТШХ виконували на пластинах Silufol-254. ГРХ визначали на газорідинному хроматографі "Perkin Еlmеr"з УФ - детектором [виробник "Perkin", Germany]. Хроматограму, ІЧ-, П МР - спектри кінцевого продукту іденти фікували у порівнянні з хроматограмами, ІЧ-, ПМР - спектрами вихідних сполук (див. креслення). Синтезована сполука - це кристалічний порошок кремового забарвлення, яка кристалізується з суміші розчинників етанол - гексан (1 : 1). Дані елементного аналізу на С, Н, N синтезованої сполуки відповідають розрахованим значенням. В IЧ - спектрі синтезо ваної сполуки іден ти фіковано сигнали зв'язків С-Hal при 515, 615см -1IЧ - спектр синтезованої сполуки характеризуються інтенсивними сигналами карбонільних гр уп С=О ге тероциклічних фрагменті в молекули при 1710, 1750см-1, сигналів СН3-груп при 2800, 3000см-1. Співвідношення інтегральних інтенсивностей сигналів в ПМР - спектрі синтезованої сполуки підтвердж ує наявність протонів дво х СН 3-гр уп при 1.712м.д., 2 протонів в положенні С (6)Н гетероциклічних ядер при 7.229м.д. та 2 протонів в положенні N(3)H гетероциклічних ядер при 10.7м.д. Фізико - хімічні характеристики та дані елементного аналізу синтезованої сполуки наведено в Таблиці 1. Таблиця 1 Фізико - хімічні характеристики та дані елементного аналізу сполуки. Знайдено, у% С Н N Вг Брутто формула Обчислено, у% , С Н N Вг 37.6;3,08;16,9;19,96 С12Н 10O 4ВrСlN4 37.1;2,58;16,55;20,5 ІЧ - спектр (КВr), см-1 g С-Наl, =C=O,-СН3. 515, 615(С-НаІ), 1710, 1750(C=O) 2800,3000 (СН 3). Спектр ПМР (ДМСО-Dб ТМС), д, м.д.(J, Гц) 1,712 (6Н, д., J2H,H 5Гц, 2 х С Н 3 ), 7 ,22 9 (2Н , д., J 2H,H 5Гц, 2 хС( 6)Н), 10,7 (2 Н , уш. с, 2 х N(3)Н), Завданням корисної моделі є розробка способу отримання нової оригінальної сполуки 1, 1’-(2”-бром-2”хлоретеніл)-біс-(5-метилурацил) з потенційними фізіологічними властивостями, які можуть проявлятися за рахунок наявності в будо ві молекули спряженої системи, що виникає між фрагментами молекул фторотану та 5метилурацилу. Література 1. Ма шковский М.Д. Лекарственные средства : В 2 т.Т.2 .-М.: ООО «Изда те льство Новая Волна»: Издатель С.Б.Дивов, 2002. - С.160-161. 2. Левин А.И. и др. О лечебном действии пиримидиновых производных (пентоксила и 4-метилурацила) при язвенной болезни// Сов.мед. - 1969. - №1 1 . - С.81-84. 3 . Аса улюк И.К., Ждан П .П . П рименен ие ме ти лураци ла в комплек сном ле чении больных язвенной болезнью// Врач.дело. - 1980. - № 3 . - С.24-28. 4. Соединения фтора. Синтез и применение./ Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир , 1990. - Гл.5 .-С .18 3-265 . 5. Я гупольский Л.М.// Арома ти ческие и ге теро цикли ческие со единен ия с фтор содержащими заместителями. - Киев: Наукова думка, 1988. - С.90-105. 6. Вельчинська О.В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1, 1’-(2”-бром-2”хлоре теніл)-біс-(5 -фтор урацил). Деклараційний патент на корисну модель, 6893, C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61КЗЗ/16. Дата прийняття рішення 16.05.2005. Бюл. №5. С.6893.