Молекулярний комплекс, що має протипухлинні властивості

Реферат: Молекулярний комплекс Bacillus роlуmуха 102 x, що має протипухлинні властивості належить до медицини, а саме до онкофармокології. N N N C N C Cl Br UA 68906 U (54) МОЛЕКУЛЯРНИЙ КОМПЛЕКС, ЩО МАЄ ПРОТИПУХЛИННІ ВЛАСТИВОСТІ UA 68906 U UA 68906 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини, а саме до онкофармакології. Молекулярний комплекс: бактеріальний лектин Bacilluspolymyxa 102 (1+2) KGU -1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)біс-(бензімідазол) (далі молекулярний комплекс) має виражену протипухлинну активність, яка досліджена на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркомі 45. Вказана властивість дозволяє передбачити можливість використання отриманого молекулярного комплексу в практичній медицині, а саме, в онкології. Структурні аналоги (молекулярні комплекси бактеріальних лектинів з біциклічними аддуктами), які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, один із складових молекулярного комплексу - біциклічний аддукт 1,1'-(2"-бром-2"хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) має молекулу, яка містить у собі два залишка молекул бензімідазолу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретан), які застосовуються як лікарські засоби при лікуванні онкологічних захворювань. За останній час значно зросла кількість досліджень щодо синтезу нових похідних бензімідазолу та вивчення їх біологічної активності. Так, для піридо[1,2-а]-бензімідазолів описана їх анксиолітична активність, а нові 2-піперазинілбензімідазоли проявили властивості антагоністів 5-НТ3 рецепторів [1, 2]. Для ефірів 1-оксиметил- та 1-(2-оксіетил)-бензімідазолів був відкритий їх вплив на центральну нервову систему (слабка деприміруюча дія), на артеріальний тиск, вегетативні реакції [3]. Вірменські вчені виявили, що сам бензімідазол є інгібітором пуринів, має протисудомну дію. Бензімідазол гальмує ріст бактерій, дріжджів, мікробів кишково-тифозної групи [4]. Стало відомо, що при введенні в положення 1 молекули бензімідазолу замісників ароматичної, аліфатичної будови, галогеналкілів, можна отримати сполуки з антибактеріальною, противірусною або протизапальною дією [5]. Введення галогенвмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [6, 7]. Для створення молекулярного комплексу було відібрано один з найбільш активних продуцентів позаклітинних лектинів: сапрофітна культура Bacillus polymyxa 102 (1+2) KGU. Раніше з культуральної рідини одержано препарати позаклітинних лектинів з високою питомою активністю (13232-16845 ГАО), виходом по активності до 97% та ступеню очистки від 20,7 до 28,8 раз. Препарати лектинів уявляють собою глікопротеїни з характерним N-глікозидним типом зв'язку в молекулі, в якій білкова частина зв'язується з вуглеводною через аспарагін [8]. Препарати позаклітинних сіалоспецифічних лектинів сапрофітних культур бацил з високою гемаглютинуючою активністю, вузькою вуглеводною специфічністю та здатністю розпізнають не тільки типи і форми сіалових кислот, але й їх ізомери та зв'язки з субтермінальним вуглеводом, що дозволяє використовувати їх як базисні речовини для конструювання медико-біологічних препаратів направленої дії. В основу корисної моделі поставлено задачу дослідження протипухлинної активності молекулярного комплексу: бактеріальний лектин Bacillus polymyxa 102 (1+2) KGU - 1,1'-(2"-бром2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркомі 45. Молекулярний комплекс: бактеріальний лектин Bacillus polymyxa 102 (1+2) KGU-1,1'-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) отримували простим механічним перемішуванням двох компонентів у співвідношенні 1:1. Експерименти проведені на білих нелінійних мишах та щурах з масою тіла 222 та 16020 г відповідно. Зазначений молекулярний комплекс, розчинений у фізіологічному розчині, вводився одноразово, підшкірно. Критерієм оціни вважався відсоток гальмування зросту пухлини. Вивчення параметрів гострої токсичності проводилось у дослідах на білих нелінійних мишах. Результати досліду обраховувались у альтернативній формі на 14 добу після введення. Статистична обробка проведена по В.Б.Прозоровському та ін. [9], (табл.1). Експерименти показали, що молекулярний комплекс належить до середньотоксичних сполук, ЛД50 її становить 235 мг/кг. Оскільки структурних аналогів молекулярного комплексу в літературі не описано, препаратом порівняння став відомий протипухлинний лікарський засіб 5-фторурацил. 5-Фторурацил характеризується наступними значеннями зросту пухлин: гальмування росту Лімфосаркоми Пліса - 55%; гальмування росту Саркоми 45-18,4%; ЛД50 5-фторурацилу складає 375 мг/кг (підшкірно) [9]. 1 UA 68906 U 5 10 15 Прийнятий критерій значення для досліджуваної речовини з протипухлинною активністю гальмування зросту пухлини - понад 50% [10]. Як показали досліди (табл. 2) молекулярний комплекс має виражену здатність гальмувати експериментальний пухлинний ріст, перевищуючи за протипухлинною дією у проведених дослідах препарат порівняння - 5-фторурацил. Виражена протипухлинна активність молекулярного комплексу та високий відсоток первинного вилікування тварин (82,01 %) зареєстровані на Лімфосаркомі Пліса. Таким чином, можна зробити висновок, що молекулярний комплекс має високу протипухлинну активність на деяких штамах пухлинної хвороби, яка значно перевищує протипухлинну активність препарату порівняння 5-фторурацилу на вказаних штамах пухлин, що дозволяє розглядати молекулярний комплекс як фізіологічно активний з перспективою подальшого вивчення за вимогами до потенційних протипухлинних засобів для лікування людини. Ознаки способу Таблиця 1 - Параметри токсичності молекулярного комплексу: бактеріальний лектин Bacilluspolymyxa 102 (1+2) KGU-1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол), загального зображення: N N N C N C Cl 20 Br Bacillus polymyxa 102 x в порівнянні з 5-фторурацилом: Назва сполуки, препарат порівняння Молекулярний комплекс: бактеріальний лектин Bacillus polymyxa 102 (1+2) KGU-1,1'-(2"бром-2"-хлоретеніл)-біс(бензімідазол) 5-фторурацил Спосіб введення ЛД,50 (миші, мг/кг) Підшкірно 235 Підшкірно 375 Таблиця 2 Протипухлинна активність молекулярного комплексу: бактеріальний лектин Bacillus polymyxa 102 (1+2) KGU - 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) (далі молекулярний комплекс) на Лімфосаркомі Пліса Назва речовини 30 Середня вага пухлин, контроль, г Молекулярний комплекс 25 Доза, мг/кг 35 13,91,93 Середня вага Гальмування Індекс Селезінковий пухлин, росту пухлин, % ефективності коефіцієнт дослід, г 2,51,3 82,01 5,56 0,71 Таким чином, відповідність молекулярного комплексу, який заявляється, вимогам до сполук з вираженою протипухлинною активністю, що перевищує активність 5-фторурацилу (препарату порівняння), дозволяє розглядати молекулярний комплекс як фізіологічно активний та перспективний для поглибленого вивчення його специфічної активності з метою розробки лікарського засобу для лікування онкологічних захворювань людини. Задачею винаходу є дослідження протипухлинної активності молекулярного комплексу: бактеріальний лектин Bacillus polymyxa 102 (1+2) KGU-1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс(бензімідазол) на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. 2 UA 68906 U 5 10 15 20 25 Вивчення протипухлинної активності молекулярного комплексу: бактеріальний лектин Bacillus polymyxa 102 (1+2)KGU-1,1’-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) проводилося у відділі онкофармакології Інституту фармакології та токсикології АМН України. ЛІТЕРАТУРА 1. Кузьменко И.Й. Физиологически активные вещества / И.Й. Кузьменко, В.Н. Бобков. - Киев: Наукова думка, 1992. - Вып. 24. - С. 3-10. 2. Агбалян С.Г., Хачикян Р.Д., Лулукян К.К. Реакции нуклеофильного присоединения производных индола к имидам малеиновой кислоты / С.Г. Агбалян, Р.Д. Хачикян, К.К. Лулукян // Арм. хим. журн. - 1976. - Т. 29, № 4. - С. 362-364. 3. Katritzky A. Comprehensive heterocyclic chemistry. The structure, reactions, synthesis and uses of heterocyclic compounds / A. Katritzky, C. W. Reed. - Oxford: Pergamon Press, 1984. - Vol. 7, part 5. - P. 414-550. 4. Мнджоян А.Л., Тер-Захарян Ю.З. Биологические свойства химических соединений / А.Л. Мнджоян, Ю.З. Тер-Захарян. - Ереван: Изд. АН Арм. ССР, 1962. -Вып. 1.-246 с. 5. Барлоу Р. Введение в химическую фармакологию / Р. Барлогу. - Μ.: Изд. ин. лит., 1959.-С. 107. 6. Соединения фтора. Синтез и применение / [Под ред. Н. Исикава]. - М.: Мир, 1990. -С. 183300. 7. Ягупольский Л.М. Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями / Л.М. Ягупольский.- К.: Наукова думка, 1988.-С. 90-105. 8. Вельчинська О.В. Поліфторозаміщені кисневмісні моно- та діацетиленові сполуки. // Автореферат дис.... канд. хім. наук.- К., 1992.- 16 с. 9. Прозоровский В.Б. Экспресс метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки / В.Б. Прозоровский, В.П. Прозоровский, В.М. Демченко // Фармакол. и токсикол. - 1978. - Т. 41, № 4. - С. 407-509. 10. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США / [под ред. З.П. Софьиной, А.Б.Сыркина, А.Голдина, А.Кляйна]. - М.: Медицина, 1979. - 296 с. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 30 Молекулярний комплекс загальної формули: N N N C N C Cl Br Bacillus роlуmуха 102 x, що має протипухлинні властивості. Комп’ютерна верстка Л. Купенко Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3