Сполука 1,1′-(2″-бром-2″-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол), яка має протипухлинні властивості

Реферат: Сполука 1,1′-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол), яка має протипухлинні властивості належить до медицини, а саме до онкофармакології. N N N N C Cl Br UA 68905 U (54) СПОЛУКА 1,1'-(2"-БРОМ-2"-ХЛОРЕТЕНІЛ)-БІС-(БЕНЗІМІДАЗОЛ), ЯКА МАЄ ПРОТИПУХЛИННІ ВЛАСТИВОСТІ UA 68905 U UA 68905 U 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 Корисна модель належить до медицини, а саме до онкофармакології. Сполука 1,1′-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) (далі сполука) має виражені протипухлинні властивості, яка досліджена на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркомі 45. Вказана властивість дозволяє передбачити можливість використання отриманої сполуки в практичній медицині, а саме, в онкології. Структурні аналоги, які мають протипухлинну активність, не відомі (літературний опис відсутній). Однак, сполука - біциклічний аддукт 1,1′-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) має молекулу, яка містить у собі два залишки молекул бензімідазолу та фрагмент молекули фторотану (2-бром-1,1,1-трифтор-2-хлоретан), які застосовуються як лікарські засоби при лікуванні онкологічних захворювань. За останній час значно зросла кількість досліджень щодо синтезу нових похідних бензімідазолу та вивчення їх біологічної активності. Так, для піридо[1,2-а]-бензімідазолів описана їх анксиолітична активність, а нові 2-піперазинілбензімідазоли проявили властивості антагоністів 5-НТ3 рецепторів [1,2]. Для ефірів 1-оксиметил- та 1-(2-оксіетил)-бензімідазолів був відкритий їх вплив на центральну нервову систему (слабка деприміруюча дія), на артеріальний тиск, вегетативні реакції [3]. Вірменські вчені виявили, що сам бензімідазол є інгібітором пуринів, має протисудомну дію. Бензімідазол гальмує ріст бактерій, дріжджів, мікробів кишково-тифозної групи [4]. Стало відомо, що при введенні в положення 1 молекули бензімідазолу замісників ароматичної, аліфатичної будови, галогеналкілів, можна отримати сполуки з антибактеріальною, противірусною або протизапальною дією [5]. Введення галогенвмісних фармакофорів в гетероциклічну молекулу призводить до підвищення розчинності сполук в ліпідах та робить лікарські засоби ефективнішими у зв'язку із легкістю їх транспорту в організмі [6, 7]. В основу корисної моделі поставлено задачу дослідження токсичності біс-аддукту 1,1′-(2"бром- 2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) під час вивчення протипухлинної активності сполуки на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркомі 45. Сполука 1,1′-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол), яка має протипухлинну активність, отримана шляхом взаємодії відомого реагенту та складової лікарських засобів бензімідазолу з фторотаном у молярному співвідношенні 2:1,5 [8]. Реакції проводилися у системі розчинників (бензол-диметилформамід) в умовах міжфазного каталізу дибензо-18-краун-6-ефіром в лужному середовищі з метою забезпечення отримання 1,1′-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідозол)-у, який має протипухлинну активність. Експерименти проведені на білих нелінійних мишах - самцях з масою тіла 222 г. Вивчення параметрів гострої токсичності проводилось у дослідах на білих нелінійних мишах. Результати досліду обраховувались у альтернативній формі на 14 добу після введення. Статистична обробка проведена по В.Б. Прозоровському та ін. [9], (табл.). Експерименти показали, що сполука належить до середньотоксичних сполук, ЛД 50 її становить 282 мг/кг. Оскільки структурних аналогів сполуки в літературі не описано, препаратом порівняння став відомий протипухлинний лікарський засіб 5-фторурацил. 5-Фторурацил належить до токсичних сполук та характеризується наступними значенням токсичності: ЛД50 5-фторурацилу складає 375 мг/кг (підшкірно) [9,10]. Як показали досліди (табл.) сполука відноситься до середньотоксичних сполук, ЛД 50 її становить 282 мг/кг. Тобто, сполука менш токсична за токсичність препарату порівняння - 5фторурацил. Таким чином, можна зробити висновок, що сполука, яка має високу протипухлинну активність на деяких штамах пухлинної хвороби та значно перевищує протипухлинну активність препарату порівняння 5-фторурацилу на вказаних штамах пухлин, належить до менш токсичних, ніж відомий препарат 5-фторурацил, що дозволяє розглядати її як фізіологічно активну середньо токсичну сполуку з перспективою подальшого вивчення за вимогами до потенційних протипухлинних засобів для лікування людини. 1 UA 68905 U Таблиця Параметри токсичності сполуки 1,1′-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол), загальної формули: N N N N C Cl Br в порівнянні з 5-фторурацилом: Назва сполуки, препарат порівняння Спосіб введення 1,1'-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-бісПідшкірно (бензімідазол) 5-фторурацил Підшкірно 5 10 15 20 25 30 35 ЛД50 (миші, мг/кг) 282 375 Таким чином, відповідність сполуки, яка заявляється, вимогам до сполук з вираженою протипухлинною активністю, що перевищує протипухлинну активність 5-фторурацилу (препарату порівняння) та має меншу токсичність, дозволяє розглядати її як фізіологічно активну та перспективну для поглибленого вивчення її специфічної активності з метою розробки лікарського засобу для лікування онкологічних захворювань людини. Задачею винаходу є дослідження токсичності сполуки 1,1′-(2"-бром- 2"- хлоретеніл)-біс(бензімідазол), яка має протипухлинну активність на моделях експериментального пухлинного зросту різного гістогенезу: Лімфосаркомі Пліса, Карциномі Герена, Саркоми 45. Вивчення токсичності сполуки 1,1′-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол) проводилося у відділі онкофармакології Інституту фармакології та токсикології АМН України. Джерела інформації: 1. Adjei A. A review of pharmacology and clinical activity of new chemotherapy agents for the treatment of colorectal cancer/ A. Adjei // Clin. Pharmacol.-1999. - Vol. 48. - P. 265-277. 2. Orjales A. New 2-piperazinylbenzimidazole derivatives as 5-HT3 antagonists. Synthesis and pharmacological evaluation / A. Orjales, R. Mosquera, L. Labeage, R. Rodes // J. Med. Chem.-1997. Vol. 40, N 4. - P. 586-593. 3. Преображенская М. Н. Поиски противоопухолевых препаратов среди компонентов нуклеиновых кислот/ Преображенская М.Н.// ЖВХО им. Д. М.Менделеева.-1973. - № 6. - С. 643656. 4. Мнджоян А. Л. Биологические свойства химических соединений/ А. Л. Мнджоян, Ю. З. Тер-Захарян - Ереван: Изд. АН Арм. ССР, 1962. - Вып.1. - С. 235-246. 5. Барлоу Р. Введение в химическую фармакологию/ Барлоу Р. - М.: Изд. ин. лит., 1959.-С. 107. 6. Соединения фтора. Синтез и применение./ Под ред. Н. Исикава. - М.: Мир, 1990.-Гл.5.С.183-265. 7. Ягупольский Л. М. Ароматические и гетероциклические соединения с фторсодержащими заместителями/ Ягупольский Л.М. - Киев: Наукова думка, 1988.- С. 90-105. 8. Вельчинська О. В. Спосіб отримання речовини з протипухлинною активністю 1, 1′ -(2"бром-2"- хлоретеніл)-біс-(бензімідазол). Деклараційний патент на корисну модель. 6892. C07D239/553, С07С21/18, 21/185, А61КЗЗ/16. Дата прийняття рішення 16. 05. 2005. Бюл. №5, С.1-6 (6892). 9. Прозоровский В. Б. Экспресс метод определения средней эффективности дозы и ее ошибки/ В.Б. Прозоровский, В. П. Прозоровский, В. М. Демченко// Фармакол. та токсикол.-1978.Т. 41, №4.- С. 407-509. 10. Экспериментальная оценка противоопухолевых препаратов в СССР и США / [под ред. З.П. Софьиной, А.Б. Сыркина, А. Голдина, А. Кляйна]. - М.: Медицина, 1979.- 296 с. ФОРМУЛА КОРИСНОЇ МОДЕЛІ 40 Сполука 1,1′-(2"-бром-2"-хлоретеніл)-біс-(бензімідазол), загальної формули: 2 UA 68905 U N N N N C Cl Br , яка має протипухлинні властивості. Комп’ютерна верстка Д. Шеверун Державна служба інтелектуальної власності України, вул. Урицького, 45, м. Київ, МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислової власності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601 3