5-[4-[2-(n-метил-n-(2-піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діонгідрохлорид гідрат, спосіб його одержання та фармацевтична композиція на його основі

1. 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4діонгідрохлорид дигідрат, що дає: (І) інфрачервоний спектр, який містить піки в області 3392, 2739, 1751, 1325 і 713 см -1; і/або (II) порошкову рентгенограму (ПР), яка містить піки 9,1; 12,0; 15,7; 16,3 і 19,8°2q . 2. Гідрат за п. 1, який дає інфрачервоний спектр по суті відповідно до фігури І. 3. Гідрат за п. 1 або п. 2, який дає порошкову рентгенограму (ПР) по суті відповідно до фігури II. 4. Гідрат за будь-яким із пп. 1-3 у виділеній формі. C2 2 (19) 1 3 71615 4 піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон, дить для одержання гідрохлорид гідрату. Придатгідрохлорид дигідрат, який відрізняється тим, на кількість води, як правило, дорівнює, щонаймещо він: нше, двом мольним еквівалентам і, як правило, у (I) дає інфрачервоний спектр, який містить піки надлишку стосовно цього, наприклад, кількість в області 3392, 2739, 1751, 1325 і 713см -1; і/або еквівалентна кількості, використовуваній у ви ще(II) дає порошкову рентгенограму (ПР), яка мівказаному способі. Виділення необхідної сполуки, як правило, стить піки 9,1; 12,0; 15,7; 16,3 і 19,8°2q В одному переважному аспекті гідрохлорид гівключає кристалізацію з відповідного розчинника, такого як вода або водний денатурований етанол. драт дає інфрачервоний спектр власне кажучи Звичайно кристалізацію проводять при темпевідповідно до фігури І. ратурі від низької до кімнатної, як наприклад, у В одному переважному аспекті гідрохлорид гідіапазоні від 0 до 30°С, наприклад при 25°С; альдрат дає порошкову рентгенограму (ПР) власне кажучи відповідно до фігури II. тернативно кристалізацію можна ініціювати при підвищеній температурі, як наприклад, у діапазоні Гідрохлорид гідрат може існувати у певних девід 30°С до 60°С, наприклад при 50°С, і потім загідрованих формах, які зворотньо перетворюються вершити, знижуючи температуру розчинника до в гідрохлорид гідрат при контакті з водою в рідкій, кімнатної або низької температури, такої як темпеабо пароподібній формі. Даний винахід охоплює всі форми гідрохлорид гідрату такі, що піддаються ратура в діапазоні від 0 до 30°С, наприклад до 25°С. Кристалізацію можна ініціювати затравлюзворотній повторній гідратації. Переважно, тут ванням кристалами гідрохлорид гідрату, але це не пропонується гідратована форма, як охарактериє обов'язковим. зовано вище. Сполуку (І) одержують по відомих рецептурах, Даний винахід охоплює гідрохлорид гідрат, виділений у чистій формі або змішаний з іншими таким як процедури, описані в ЕР0306228 і W094/05659. Описи ЕР0306228 і W094/05659 речовинами. включаються тут посиланнями. Таким чином, в одному аспекті розглядається Використовуваний тут термін "профілактика гідрохлорид гідрат у виділеній формі. станів, пов'язаних з цукровим діабетом" включає В подальшому аспекті розглядається гідрохлорид гідрат у чистій формі. лікування станів, таких як резистентність до інсуліну, знижена толерантність до глюкози, гіперінсуліУ ще одному подальшому аспекті розгляданемія та діабет обумовлений вагітністю. ється гідрохлорид гідрат у кристалічній формі. Цукровий діабет переважно означає тип II цукДаний винахід також пропонує спосіб одеррового діабету. жання гідрохлорид гідрату, який відрізняється тим, що 5-[4-[2-(N-метил-N-(2Пов'язані з діабетом стани включають гіперглікемію, резистентність до інсуліну й ожиріння. Далі, піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон пов'язані з діабетом стани включають гіпертензію, (сполуку І) обробляють водною хлористоводневою серцево-судинні захворювання, особливо атерокислотою і потім виділяють необхідну сполуку. склероз, деякі розлади харчування, зокрема регуВідповідно, водну хлористоводневу кислоту одержують, змішуючи концентровану хлористоволяцію апетиту і прийому їжі в пацієнтів, що страждають від розладів, пов'язаних з недоїданням, дневу кислоту і воду або відповідний органічний таких як анорексія нервозу, і розладів, пов'язаних з розчинник, такий як денатурований етанол або переїданням, таких як ожиріння й анорексія буліпропанол-2-ол, або їх суміші. мія. Додаткові стани, пов'язані з діабетом, вклюВідповідно, реакцію проводять при кімнатній температурі, але можна використовувати будь-яку чають синдром полікистоза яєчників і викликану стероїдами резистентність до інсуліну. придатну температуру, що дає необхідний Ускладнення, які тут затронені пов'язані з цукпродукт. ровим діабетом, включають ниркові захворювання, В одному аспекті гідрохлорид гідрат готують: особливо ниркові захворювання, пов'язані з розвиІ) обробляючи 5-[4-[2-(N-метил-N-(2піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон у тком типу II діабету, що включають діабетичну нефропатію, гломерулонефрит, гломерулярний водному пропан-2-олі водною хлористоводневою склероз, нирковий синдром, гіпертензивний нефкислотою при підвищеній температурі, наприклад росклероз і останню стадію ниркової хвороби. при температурі в діапазоні від 60°С до 80°С, відЯк вказувалося вище, сполука згідно винаходу повідно від 65°С до 75°С, наприклад при 75°С; (II) розчин охолоджують до кімнатної темперамає корисні терапевтичні властивості. Даний винахід, відповідно, пропонує гідрохлорид гідрат для тури, наприклад до 25°С; використання як активної терапевтичної речовини. (III) розчин затравлюють кристалами гідрохлоБільш конкретно, даний винахід пропонує вирид гідрату, переважно температуру реакції далі користовувати гідрохлорид гідрат для лікування знижують до температури в діапазоні від 0 до 5°С до повної кристалізації. і/або профілактики цукрового діабету, станів, пов'язаних з цукровим діабетом, і деяких його усклаУ вищевказаному способі загальна кількість днень. води в реакційній суміші переважно знаходиться в Гідрохлорид гідрат можна вводити безпосередіапазоні від 15% до 50% мас/об., відповідно від дньо або, переважно, у вигляді фармацевтичної 25% до 40% мас/об., наприклад 27мас/об. Буде оцінено, що у ви щевказаному способі композиції, яка також включає фармацевтично прийнятний носій. Рецептура гідрохлорид гідрат, хлористоводневу кислоту можна замінити будьяк правило, є такою як описується для сполуки (І) у яким придатним джерелом гідрохлорид-іонів за вищевказаних публікаціях. умови, що кількість води в реакційній суміші підхо 5 71615 6 Відповідно, даний винахід також представляє фракціоноване масло кокосового горіха, маслянифармацевтичну композицію, що включає гідрохлості складні ефіри, такі як складні ефіри гліцерину, рид гідрат і його фармацевтично прийнятний пропіленгліколю або етилового спирту; консерванносій. ти, наприклад, метилабо пропіл-пГідрохлорид гідрат як правило вводять у вигідроксибензоат або сорбінову кислоту, і якщо багляді дозованої лікарської форми. жано традиційні коригенти або барвники. Активну сполуку можна вводити будь-яким Для парентерального введення готують рідкі зручним способом, але як правило оральним і падозовані лікарські форми, що містять сполуку згідрентеральним способом застосування. Для такого но данного винаходу і стерильний розчинник. У використання сполука як правило буде застосовузалежності від розчинника і концентрації сполука ватися у формі фармацевтичної композиції разом може бути або суспендованою, або розчиненою. з фармацевтичним носієм, розріджувачем і/або Парентеральні розчини як правило готують, рознаповнювачем, хоча точна форма композиції як чиняючи активну сполуку в розчиннику і стериліправило буде залежати від способу введення. зуючи фільтруванням, перед заповненням у приКомпозиції готують змішуванням і, відповідно, датну посудин у або ампулу і запаюванням. пристосовують для орального, парентерального Сприятливим є, коли в розчиннику також розчиняабо місцевого введення, і вони можуть бути у фоють ад'юванти, такі як місцеві знеболюючі засоби, рмі таблеток, капсул, рідких оральних препаратів, консерванти і буферні речовини. Для збільшення порошків, гранул, коржів, пастилок, ресуспендовастабільності композицію можна заморозити після них порошків, розчинів і суспензій для ін'єкцій і заповнення в посудину і воду видалити під вливань, супозиторій і пристосувань для введення вакуумом. через шкіру. Композиції, що вводяться орально, є Парентеральні суспензії готують власне кажупереважними, зокрема оральні композиції з надачи таким же способом за винятком того, що активною формою, оскільки вони більш зручні для загану сполук у суспендують у розчиннику замість розльного використання. чинення і стерилізують обробкою етиленоксидом Таблетки і капсули для орального введення перед суспендуванням у стерильному розчиннику. звичайно являють собою уніфіковану дозу і місКорисно, коли в композицію включають поверхнетять традиційні наповнювачі, такі як зв'язуючі рево-активну речовину або змочувальний реагент, човини, наповнювачі, розріджувачі, речовини, що щоб сприяти однорідному розподілу активної спосприяють виготовленню таблетки, речовини, що луки. змазують , речовини, що сприяють розпаду лікарЯк є загальною практикою, композиції звичайської форми, барвники, коригенти і зволожуючі но будуть супроводжуватися письмовими або назасоби. Таблетки можуть бути покриті методами, друкованими вказівками по використанню при які добре відомі з рівня техніки. проведені медичного лікування. Придатні наповнювачі для використання Використовуваний тут термін "фармацевтично включають целюлозу, маніт, лактозу й інші подібні прийнятні" охоплює сполуки, композиції та інгредізасоби. Придатні речовини, що сприяють розпаду єнти для використання при лікуванні людей і у лікарської форми, включають крохмаль, полівінілветеринарії: наприклад термін "фармацевтично піролідон і похідні крохмалю, такі як натрійгліколят прийнятна сіль" охоплює ветеринарно-прийнятну крохмалю. Придатні речовини, що змазують вклюсіль. чають, наприклад, стеарат магнію. Придатні фарДаний винахід далі пропонує спосіб лікування мацевтично прийнятні зволожуючі засоби включаі/або профілактики цукрового діабету, станів пов'яють лаурилсульфат натрію. заних з цукровим діабетом і його деякими ускладТверді оральні композиції можна приготувати неннями в людини або інших ссавців, що включає традиційними методами змішування, наповнення, введення ефективної, нетоксично'! кількості гідраодержання таблеток або аналогічними. Можна ту людині або іншому ссавцю при такій використовува ти повторювані операції змішуваннеобхідності. ня, щоб розподілити активну речовину по всьому Зручно, активний інгредієнт можна вводити у об'єму композицій, в яких використовують великі вигляді фармацевтичної кількості наповнювачів. Такі операції, звичайно, є композиції визначеної вище, і це формує осотрадиційними із рівня техніки. бливий аспект даного винаходу. Рідкі оральні препарати можуть бути у формі, Крім того, гідрохлорид гідрат можна викориснаприклад, водних або масляних суспензій, розчитовувати в комбінації з іншими антидіабетичними нів, емульсій, сиропів або еліксирів, або можуть речовинами, як наприклад із засобами, що підсибути представлені у вигляді сухи х продуктів для люють секрецію інсуліну, наприклад, сульфонілсересуспендування з водою або іншим придатним човиною, бігаунідами, такими як метформін, інгібірозчинником перед використанням. Такі рідкі преторами альфа-глюкозидази, такими як акарбоза, парати можуть містити звичайні добавки, такі як бета-агоністами, і інсуліном, такими як описані в суспендуючі засоби, наприклад сорбіт, сироп, меW098/57649, W098/57634, W098/57635 або тилцелюлозу, желатин, гідроксиетилцелюлозу, W098/57636. Інші антидіабетичні речовини, їх кількарбокси метил целюлозу, гель стеарату алюмінію кості і способи введення є такими, як описується у або гідрогенізовані придатні до вживання в їжу вищевказаних публікаціях. Рецептура гідрохлорид жири, емульгуючі засоби, наприклад, лецитин, гідрату і його дозування в зазначених комбінаціях моноолеат сорбіту або аравійську камедь; неводні звичайно є такими, як описується для сполуки (І) у розчинники (які можуть включати придатні до вживищевказаних публікаціях. вання в їжу масла), наприклад, мигдальне масло, В подальшому аспекті даний винахід пропонує 7 71615 8 використання гідрохлорид гідрату для виготовленСпектр інфрачервоного поглинання дисперсії ня медичного препарату для лікування і/або прогідрохлорид гідрату в мінеральному маслі одерфілактики цукрового діабету, станів пов'язаних з жують, використовуючи Nicolet 710 FT-IR спектроцукровим діабетом і його деякими ускладненнями. метр при роздільній здатності 2см -1. Дані перетвоПри лікуванні і/або для профілактики цукроворюють у цифрову форму з інтервалами 1см -1. го діабету, станів пов'язаних з цукровим діабетом і Отриманий спектр показаний на фігурі і. Положенйого деякими ускладненнями гідрохлорид гідрат ня піків такі: 3392, 3139, 3094, 2739, 1758, 1751, можна вводити в дозах, таких як дози описані у 1706, 1643, 1632, 1610, 1583, 1545, 1513, 1412, вищевказаних публікаціях. 1357, 1325, 1297, 1265, 1251, 1216, 1179,1152, Ніякі шкідливі токсикологічні ефекти при ви1138, 1110, 1080, 1053, 1033, 1010, 985, 953, 931, щевказаному лікуванні для сполук згідно винаходу 909, 827, 822, 812, 769, 739, 724, 713, 660, 620, не виявлені. 604, 593, 562, 539, 529 та 508 cm -1. Наступні приклади ілюструють винахід, але ні Г Порошкова рентгенограма (ПР) яким чином не обмежують його. Рентгенограма ПР гідрохлорид гідрату показаОдержання 5-[4-[2-(Ν-метил-Ν-(2на нижче на фігурі II і короткий виклад кутів ПР і піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діону, характеристики обчислених параметрів кристалічгідрохлорид дигідрату. ної решітки гідрохлорид гідрату даються в Приклад 1: 5-[4-[2-(N-метил-N-(2таблиці І. піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон Для одержання рентгенограми використову(4г) суспендуют у воді (25мл) і додають концентють диффрактометр Bruker AXS D8 Advance (Cu ровану хлористоводневу кислоту (4мл), одержуюджерело рентгенівських променів), використовуючи прозорий розчин а потім густу суспензію. Через чи такі умови одержання даних: 1 годину суспензію розбавляють водою (10мл), трубчастий анод: Си неочищений продукт фільтрують і потім промиванапруга генератора: 40Kb ють денатурованим етанолом (20мл). Неочищений струм генератора: 40мА продукт перемішують у диетиловому ефірі (50мл), початковий кут: 2,0°2θ фільтрують і сушать при 50°С, одержуючи зазнакінцевий кут: 35,0°2θ чену в заголовку сполуку (3,1г, 63%). розмір кроку: 0,02°2θ Приклад 2: 5-[4-[2-(Ν-метил-Ν-(2час на крок: 2,5с піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діон (4г) суспендуют у денатурованому етанолі (40мл) і Таблиця І додають концентровану хлористоводневу кислоту (4мл), одержуючи розчин. Додають воду (40мл), Кути порошкової рентгенограми і характеристика отриману в результаті суспензію прохолоджують обчислених параметрів кристалічної решітки до 0°С і перемішують протягом 3 годин. Продукт гідрохлорид гідрату. відфільтровують, промивають ацетоном (2x10мл) і сушать при 50°С, одержуючи зазначену в заголовПараметр кристалічної Кут дифракції (°2q) ку сполуку (3,91г, 82%). решітки (Ангстрем) Приклад 3: Суміш 5-[4-[2-(М-метил-N-(29.1 9,75 піридил)аміно)етокси]бензил]тіазолідин-2,4-діона 12.0 7.37 (5,0г), пропан-2-ола (75мл) і води (20мл) перемі15.7 5.64 шують і нагрівають до 75°С. Додають водну хло16.3 5.42 ристоводневу кислоту (2,8М, 10мл) і суміш пере18.2 4.88 мішують протягом 15 хвилин, у результаті чого 18.6 4.77 спостерігається прозорий розчин. Після охоло19.8 4.48 дження до 25°С додають затравочні кристали роз20.9 4.24 иглітазон гідрохлорид дигідрату, суміш о холоджу21.6 4.11 ють до 0-5°С і перемішують протягом 2 годин. 22.8 3.89 Продукт збирають фільтруванням, промивають 24.1 3.69 пропан-2-олом (20мл) і сушать у вакуумі протягом 24.7 3.60 16 годин, одержуючи гідрохлорид гідрат у вигляді 25.4 3.50 твердої білої кристалічної речовини (4,8г). 26.0 3.42 Дані, що характеризують: Для гідрохлорид гід27.5 3.24 рату були отримані наступні дані, що характери27.7 3.21 зують: 28.7 3.11 А Вміст води 31.4 2.84 Використовуючи прилад Karl Fischer, було ви31.6 2.83 значено, що дане значення дорівнює 8,4% мас/мас.. (теорія 8,37% мас/мас). 32.1 2.79 Б Іонний хлор 33.1 2.71 Було визначено, що дане значення дорівнює 33.6 2.66 8,5% мас/мас.. (теорія 8,26% мас/мас). 34.6 2.59 В Інфрачервоний спектр 9 Комп’ютерна в ерстка Л. Купенко 71615 Підписне 10 Тираж 37 прим. Міністерство осв іт и і науки України Держав ний департамент інтелектуальної в ласності, вул. Урицького, 45, м. Київ , МСП, 03680, Україна ДП “Український інститут промислов ої в ласності”, вул. Глазунова, 1, м. Київ – 42, 01601